阿那格雷及其衍生物的抗肿瘤用途
【专利摘要】本发明提供了阿那格雷及其衍生物的抗肿瘤用途，具体地，本发明提供了阿那格雷及其衍生物在制备治疗或抑制肿瘤的药物或药物组合物的用途。本发明的化合物用于制备抗肿瘤药物，具有用量少，安全性好等特点，十分适合用于抗肿瘤药物的开发和生产。
【专利说明】阿那格雷及其衍生物的抗肿瘤用途
【技术领域】
[0001]本发明涉及药物领域，具体地，本发明提供了药物阿那格雷及其衍生物在的抗肿瘤的用途
【背景技术】
[0002]癌症已经成为威胁人类健康的第二大疾病，而目前人类依旧没有很好的办法治疗癌症。已知人类基因组共有30，000个基因，已知的药物作用靶点约有200个，从基因组推测的理论靶点约2000个，而临床上已有药物约为10，000种，包括1200种不同的结构类型。因此，目前已经拥有大量的化合物来针对人体内各种功能和结构各异的靶点蛋白，且这些已经上市的药物具有已被证明的安全性和良好的生物利用度。
[0003]阿那格雷(Anagrelide)又称安归宁，其结构式为6，7_ 二氯_1，5_ 二氢咪唑并[2，Ι-b]喹唑啉-2(3H)酮，1997年3月在美国上市，作为磷酸二酯酶抑制剂，用于治疗抗血小板增多症。早在1979年，美国科学家J.S.Fleming和J.P.Buyniski发现，新型小分子化合物BL-4162A (Anagrelide)在动物试验中表现出显著的抗血栓功能。随后的研究发现，Anagrelide能抑制磷酸二酯酶(PDE)的活性，提高细胞内cAMP的含量，从而影响血细胞的增殖、成熟、分化等功能。然而，阿那格雷(Anagrelide)在治疗肿瘤中的作用和应用尚未见报道。因此，本领域尚没有阿那格雷或其衍生物在肿瘤治疗方面的应用。
[0004]鉴于目前尚缺乏令人满意的有效治疗肿瘤的方法，因此本领域迫切需要开发新的治疗肿瘤的药物。
【发明内容】
[0005]本发明提供了一种药物阿那格雷(Anagrelide)及其衍生物在用于肿瘤治疗中的新用途。
[0006]本发明的第一方面，一种式I化合物，其光学异构体，或其药学上可接受的盐或前药的用途，用于制备治疗或抑制肿瘤和/或抑制肿瘤细胞生长的药物或药物组合物；
【权利要求】
1.一种式I化合物，其光学异构体，或其药学上可接受的盐或前药的用途，其特征在于，用于制备治疗或抑制肿瘤和/或抑制肿瘤细胞生长的药物或药物组合物；
其中， RpHmR7和R8各自独立地选自下组:氢原子、卤素原子、氨基、羟基、氰基、醛基、硝基、羧基、取代或未取代的Cl~ClO烷基、取代或未取代的C3~ClO环烷基、取代或未取代的C2~ClO烯基、取代或未取代的C2~ClO炔基、取代或未取代的C6~ClO芳基、取代或未取代的Cl~ClO杂芳基、取代或未取代的Cl~ClO烷氧基、取代或未取代的C6~ClO芳基-氧基、取代或未取代的Cl~ClO杂芳基-氧基、取代或未取代的Cl~ClO酰基、取代或未取代的Cl~ClO酯基、取代或未取代的Cl~ClO磺酰基； 或R1和R2共同构成，和/或R3和R4共同构成选自下组的基团:取代或未取代的C3~C20环烷基、取代或未取代的Cl~C20杂环烷基、=O ； R9选自下组:氢原子、氧原子、取代或未取代的Cl~ClO烷基、取代或未取代的C3~ClO环烷基、取代或未取代的C6~ClO芳基、取代或未取代的Cl~ClO杂芳基、取代或未取代的Cl~ClO烷氧基、取代或未取代的C6~ClO芳基-氧基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的Cl~ClO磺酰基； 其中，所述取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代:C1~ClO烷基、C3~ClO环烷基、Cl~ClO烷氧基、卤素、羟基、羧基、Cl~ClO醛基、C2~ClO酰基、C2~ClO酯基、氨基、苯基； 所述的苯基包括未取代的苯基或具有1-3个取代基的取代苯基，所述取代基选自:卤素、Cl-ClO烷基、氰基、0H、硝基、C3~ClO环烷基、Cl~ClO烷氧基、氨基。
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述药物或药物组合物还用于诱导肿瘤细胞凋亡。
3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述药物或药物组合物还用于干扰肿瘤细胞增殖。
4.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述药物或药物组合物还用于调控肿瘤细胞的细胞周期；和/或 所述药物或药物组合物还用于阻滞细胞周期；和/或 所述药物或药物组合物还用于抑制肿瘤细胞的转移。
5.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的肿瘤或肿瘤细胞选自:肝癌、宫颈癌、神经胶质瘤、结肠癌、肾癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、皮肤癌、鼻咽癌、食道癌、胃癌、卵巢癌、黑色素瘤。
6.一种细胞周期阻滞剂，其特征在于，包含有效量的所述的式I化合物，或其药学上可接受的盐或前药，或其药物组合物。
7.—种体外非治疗性调节细胞周期的方法，其特征在于，包括步骤:在含有有效量的所述式I化合物，或其药学上可接受的盐或前药，或其药物组合物的培养体系中培养所述细胞。
8.—种体外非治疗性抑制细胞生长或诱导细胞凋亡的方法，其特征在于，所述方法包括步骤:在含有有效量的所述式I化合物，或其药学上可接受的盐或前药，或其药物组合物的培养体系中配所述细胞。
9.一种制备抗肿瘤药物的方法，其特征在于，所述方法包括:将治疗有效量的所述式I化合物或其药学上可接受的盐或前药与药学上可接受的载体混合，从而形成药物组合物。
10.一种式I化合物，其光学异构体，或其药学上可接受的盐或前药的用途，其特征在于，用于制备组合物，所述组合物用于α)抑制肿瘤细胞生长；(ii)诱导肿瘤细胞凋亡；(iii)干扰肿瘤细胞增殖；(iv)调控肿瘤细胞的细胞周期；(V)诱导肿瘤细胞产生G1、G2周期阻滞；和/或(vi)抑制肿瘤细胞的转移。
【文档编号】A61P35/00GK104161759SQ201310180849
【公开日】2014年11月26日 申请日期:2013年5月16日 优先权日:2013年5月16日
【发明者】俞强, 何静, 张卿 申请人:中国科学院上海药物研究所