度拉鲁肽注射剂及其制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种度拉鲁肽注射剂及其制备方法。所述度拉鲁肽注射剂，包含度拉鲁肽、pH调节剂、增溶剂、抑菌剂、渗透压调节剂和注射用水，其中除注射用水外的各组分的含量按重量比计为：度拉鲁肽：pH调节剂：增溶剂：抑菌剂：渗透压调节剂为1.5：（2.0-35）：（2-5）：（7-16）：（180-420），且这五种组分的重量总和与注射用水的体积之比以mg/ml计为0.6-1.6。本发明的度拉鲁肽注射剂质量稳定，不易降解且胃肠道反应较少，降糖效果明显，用药频率低，可增强患者服药的顺应性。
【专利说明】度拉鲁肽注射剂及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种注射剂及其制备方法，具体涉及一种度拉鲁肽注射剂及其制备方法。
【背景技术】
[0002]小肠的内分泌细胞可产生一种激素，这种激素能在进餐或者口服葡萄糖后促进胰岛素的分泌，因此人们将它命名为肠促胰岛素(Incretin)，它可以调节餐后胰岛素分泌总量的60%。肠促胰素主要有以下两种:胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)和葡萄糖依赖的促胰岛素多肽(GIP)。
[0003]经过对人体的进一步研究发现，II型糖尿病患者口服葡萄糖和输注葡萄糖后胰岛素的分泌量相当，这提示II型糖尿病患者肠促胰素分泌量降低，并且II型糖尿病患者餐后GIP水平与常人相似，而GLP-1则显著减少，这提示II型糖尿病患者出现了 GLP-1缺乏，除此之外，GLP-1还有减缓胃排空、抑制进食等，这使得GLP-1有控制体重的作用。由此，GLP-1成为一种新的II型糖尿病的治疗靶点。
[0004]然而，要将GLP-1应用于临床面临的最大问题是人体自身产生的GLP-1极易被体内的二肽基肽酶IV (DPP-1V)降解，这大大限制了 GLP-1的临床应用。为解决这一难题，既保有GLP-1的功效，又能抵抗降解的GLP-1类似物成为了研发热点。
[0005]目前上市的GLP-1类似物产品有艾塞那肽注射剂(百泌达，皮下注射给药，每日两次)和利拉鲁肽注射剂(诺和力，皮下注射给药，每日一次)。但是，由于这两种产品的半衰期短，给药频率高，因此每次给药后患者都有明显的胃肠道反应，如果长期给药会给患者带来了很大的不便和痛苦。因此，需要一种长效且副作用小的GLP-1类似物。
[0006]在2012年美国高血压学会(ASH)会议上，Ferdinand教授发表了一项关于一周一次给药度拉鲁肽(Dulaglutide)来治疗II型糖尿病患者的研究结果，由此度拉鲁肽作为一种长效的GLP-1类似物成为了研究热点，其具有半衰期长，给药次数少，不良反应低等优点；现代临床实验已经证明每周一次皮下给药的度拉鲁肽能显著地降低糖化血红蛋白(HAlc)水平，其降低幅度大于每日2次给药的艾塞那肽注射剂(给药6个月)、口服二甲双胍26周(给药26周)、默沙东口服药物西他列汀(Januvia)(给药I年)的效果。因此，该药具有很大的研究开发价值和广阔的市场前景。目前，对于度拉鲁肽，国内外尚无上市产品。
【发明内容】
[0007]本发明的一个目的是提供一种度拉鲁肽注射剂，包含度拉鲁肽、pH调节剂、增溶齐U、抑菌剂、渗透压调节剂和注射用水，其中除注射用水外的各组分的含量按重量比计为:
[0008]度拉鲁肽:pH调节剂:增溶剂:抑菌剂:渗透压调节剂为1.5:(2.0-35):(2-5):(7-16):(180-420)，且这五种组分的重量总和与注射用水的体积之比以mg/ml计为0.6-1.6o
[0009]本发明的另一个目的是提供一种度拉鲁肽注射剂的制备方法，所述方法包括以下步骤:
[0010](I)按度拉鲁肽:pH调节剂:增溶剂:抑菌剂:渗透压调节剂的重量比为1.5:(2.0-35):(2-5):(7-16):(180-420)的比例称取各组分；
[0011](2)向pH调节剂中加入注射用水、搅拌溶解，使溶液的pH值为6-7.5 ；
[0012](3)加入渗透压调节剂，搅拌溶解至溶液澄清；
[0013](4)加入增溶剂和抑菌剂，然后加入度拉鲁肽，搅拌溶解至溶液澄清，过滤；
[0014]其中步骤(I)中五种组分的重量总和与加入的注射用水的体积之比以mg/ml计为
0.6-1.6o
[0015]本发明提供的度拉鲁肽注射剂具有以下的优势:
[0016](I)质量稳定，不易降解。选用的pH调节剂可有效地调节pH以维护注射剂中度拉鲁肽的稳定。对本发明提供的度拉鲁肽注射剂进行稳定性试验的结果表明，在高温条件下放置10天后，溶液澄清、无细菌生长；常规保存12个月后，溶液依然澄清，含量基本不变，这表明本发明提供的度拉鲁肽注射剂稳定性良好不易降解。
[0017](2)胃肠道反应较少，降糖效果明显，用药频率低，可增强患者服药的顺应性。在用药后的胃肠道反应方面，注射度拉鲁肽后的胃肠道反应要低于现有降糖药物。在对糖尿病大鼠的降糖效果方面，与现有降糖药物相比，一周一次注射度拉鲁肽的降糖效果与一日两次注射的艾塞那肽的降糖效果相当，且作用更持久，胃肠道不良反应少，患者服用方便，具有广阔的应用前景。
[0018](3)配制方法简单，易操作；配制所需辅料易于获得。
【具体实施方式】
[0019]本发明的一个方面，提供了一种度拉鲁肽注射剂，包含度拉鲁肽、pH调节剂、增溶齐U、抑菌剂、渗透压调节剂和注射用水，其中除注射用水外的各组分的含量按重量比计为:
[0020]度拉鲁肽:pH调节剂:增溶剂:抑菌剂:渗透压调节剂为1.5:(2.0-35):(2-5):(7-16):(180-420)，且这五种组分的重量总和与注射用水的体积之比以mg/ml计为
0.6-1.6o
[0021]本发明提供的度拉鲁肽注射剂的pH值为6-7.5。
[0022]由于度拉鲁肽是一种多肽类物质，在强碱性条件下容易被破坏，因此，本发明上下文所述的“pH调节剂”是指能将溶液的pH调节为6-7.5以维持度拉鲁肽的稳定的试剂。所述PH调节剂选自磷酸氢二钠-磷酸二氢钠的混合物、柠檬酸-柠檬酸钠的混合物、醋酸-醋酸钠的混合物中的任意一种或两种。
[0023]优选地，本发明提供的度拉鲁肽注射剂中的pH调节剂为磷酸二氢钠和磷酸氢二钠的混合物。进一步地，磷酸氢二钠和磷酸二氢钠的重量比为2-2.1:1。
[0024]注射剂应具有与血浆相同的或略偏高的渗透压，否则由于渗透压紊乱或其他作用，很快会引起患者头痛和呕吐等不良反应。本发明上下文所述的“渗透压调节剂”指的是可将注射剂的渗透压调节至与血浆相同或略高进而降低患者用药后的肠胃道反应的试剂。所述渗透压调节剂为甘露醇或氯化钠。
[0025]优选地，本发明提供的度拉鲁肽注射剂中渗透压调节剂为甘露醇。
[0026]多肽易受细菌降解，因此应加入抑菌剂防止其降解。本发明提供的度拉鲁肽注射剂中抑菌剂为间甲酚和苯酚中的一种或两者的混合物。优选地，本发明提供的度拉鲁肽注射剂中的抑菌剂为间甲酚。
[0027]由于度拉鲁肽分子量大，溶解性较差，因此优选吐温-20，吐温-80中的一种或两种作为增溶剂，进而提高度拉鲁肽的溶解性，保持注射剂的稳定性。优选地，本发明提供的度拉鲁肽注射剂中的增溶剂为吐温-20。
[0028]在一个优选的实施方案中，本发明的度拉鲁肽注射剂中除注射用水外的各组分的含量按重量比计为:
[0029]度拉鲁肽:pH调节剂:增溶剂:抑菌剂:渗透压调节剂为1.5: (2.4-4.9): (3_4):(8-15): (200-240)，且这五种组分的重量总和与注射用水的体积之比以mg/ml计为0.8_1.3 ο
[0030]在一个更优选的实施方案中，本发明的度拉鲁肽注射剂中除注射用水外的各组分的含量按重量比计为:
[0031]度拉鲁肽:pH调节剂:增溶剂:抑菌剂:渗透压调节剂为1.5:(4.8-4.9):3.5:8.1:240，且这五种组分的重量总和与注射用水的体积之比以mg/ml计为0.8-0.85。
[0032]本发明另一方面，提供了一种度拉鲁肽注射剂的制备方法，所述方法包括:
[0033](I)按度拉鲁肽:pH调节剂:增溶剂:抑菌剂:渗透压调节剂的重量比为1.5:(2.0-35):(2-5):(7-16):(180-420)的比例称取各组分；
[0034](2)向pH调节剂中加入注射用水、搅拌溶解，使溶液的pH值为6-7.5 ；
[0035](3)加入渗透压调节剂，搅拌溶解至溶液澄清；
[0036](4)加入增溶剂和抑菌剂，然后加入度拉鲁肽，搅拌溶解至溶液澄清，过滤除菌；
[0037]其中步骤(I)中五种组分的重量总和与加入的注射用水的体积之比以mg/ml计为
0.6-1.6o
[0038]其中，pH调节剂、增溶剂、抑菌剂和渗透压调节剂的定义和选取范围如上所述。
[0039]优选地，本发明的度拉鲁肽注射剂的制备在无菌条件下进行。
[0040]优选地，本发明的度拉鲁肽注射剂的包装形式为注射笔。
[0041]依照本发明的方法制成的度拉鲁肽注射剂中除注射用水外的各组分的含量按重量比计为:
[0042]度拉鲁肽:pH调节剂:增溶剂:抑菌剂:渗透压调节剂为1.5:(2.0-35):(2-5):(7-16):(180-420)，且这五种组分的重量总和与注射用水的体积之比以mg/ml计为0.6-1.6o
[0043]优选地，依照本发明的方法制成的度拉鲁肽注射剂中除注射用水外的各组分的含量按重量比计为:
[0044]度拉鲁肽:pH调节剂:增溶剂:抑菌剂:渗透压调节剂为1.5: (2.4-4.9): (3_4):(8-15): (200-240)，且这五种组分的重量总和与注射用水的体积之比以mg/ml计为0.8_1.3 ο
[0045]更优选地，依照本发明的方法制成的度拉鲁肽注射剂中除注射用水外的各组分的含量按重量比计为:
[0046]度拉鲁肽:pH调节剂:增溶剂:抑菌剂:渗透压调节剂为1.5:(4.8-4.9):3.5:8.1:240，且这五种组分的重量总和与注射用水的体积之比以mg/ml计为0.8-0.85。
[0047]本发明上下文的宽泛、优选、更优选的定义可按需彼此结合。
[0048]实施例
[0049]为了进一步理解本发明，下面结合具体实施例对本发明进行详细说明，应理解，下述实施例意在说明，不对本发明构成限制。
[0050]原材料
[0051]度拉鲁肽(来自深圳翰宇药业股份有限公司，20121015批)
[0052]艾塞那肽注射剂(购自美国礼来公司(Lilly)，A872736)
[0053]利拉鲁肽注射剂(购自诺和诺德公司(Novo NoRDisk), AS64216)
[0054]磷酸氢二钠/磷酸二氢钠(购自湖南九典制药有限公司，201206G02批)
[0055]柠檬酸/柠檬酸钠(购自台山市新宁制药有限公司，20100602批)
[0056]醋酸/醋酸钠(购自台山市新宁制药有限公司，20100602批)
[0057]苯酚(购自SIGMA公司)
[0058]间甲酚(购自ACROS)
[0059]吐温-20 (购自青岛天力源生物科技有限公司)
[0060]吐温-80 (购自南京威尔化工)
[0061]甘露醇(购自青岛明月海藻集团有限公司)
[0062]注射用水(公司自制)
[0063]实施例1度拉鲁肽注射剂的制备
[0064]在万级洁净室内及洁净室内的百级超净工作台进行，取各组分:
[0065]
【权利要求】
1.一种度拉鲁肽注射剂，包含度拉鲁肽、PH调节剂、增溶剂、抑菌剂、渗透压调节剂和注射用水，其中除注射用水外的各组分的含量按重量比计为: 度拉鲁肽:pH调节剂:增溶剂:抑菌剂:渗透压调节剂为1.5:(2.0-35):(2-5):(7-16):(180-420)，且这五种组分的重量总和与注射用水的体积之比以mg/ml计为0.6-1.6 ； 更优选地，所述度拉鲁肽注射剂中除注射用水外的各组分的含量按重量比计为: 度拉鲁肽:pH调节剂:增溶剂:抑菌剂:渗透压调节剂为1.5:(2.4-4.9):(3-4):(8-15): (200-240)，且这五种组分的重量总和与注射用水的体积之比以mg/ml计为0.8-1.3 ； 最优选地，所述度拉鲁肽注射剂中除注射用水外的各组分的含量按重量比计为: 度拉鲁肽:pH调节剂:增溶剂:抑菌剂:渗透压调节剂为1.5: (4.8-4.9):3.5:8.1:240，且这五种组分的重量总和与注射用水的体积之比以mg/ml计为0.8-0.85。
2.根据权利要求1的度拉鲁肽注射剂，其pH值为6-7.5。
3.根据权利要求1或2的度拉鲁肽注射剂，其中pH调节剂为磷酸氢二钠-磷酸二氢钠的混合物、柠檬酸-柠檬酸钠的混合物、醋酸-醋酸钠的混合物中的任意一种或两种，优选为磷酸二氢钠和磷酸氢二钠的混合物，其中，磷酸氢二钠和磷酸二氢钠的重量比为2-2.1:1。
4.根据权利要求1或2的度拉鲁肽注射剂，其中所述渗透压调节剂为甘露醇或氯化钠。
5.根据权利要求1或2的度拉鲁肽注射剂，其中所述渗透压调节剂为甘露醇。
6.根据权利要求1或2的度拉鲁肽注射剂，其中所述抑菌剂为间甲酚和苯酚中的一种或两者的混合物，优选为间甲酚。
7.根据权利要求1或2的度拉鲁肽注射剂，其中所述增溶剂为吐温-20、吐温-80中的一种或两种，优选为吐温-20。
8.一种度拉鲁肽注射剂的制备方法，所述方法包括: (O按度拉鲁肽:PH调节剂:增溶剂:抑菌剂:渗透压调节剂的重量比为1.5:(2.0-35):(2-5):(7-16):(180-420)的比例称取各组分； (2)向pH调节剂中加入注射用水、搅拌溶解，使溶液的pH值为6-7.5 ； (3)加入渗透压调节剂，搅拌溶解至溶液澄清； (4)加入增溶剂和抑菌剂，然后加入度拉鲁肽，搅拌溶解至溶液澄清，过滤除菌； 其中步骤(I)中五种组分的重量总和与加入的注射用水的体积之比以mg/ml计为0.6-1.6o
9.根据权利要求8的制备方法，其在无菌条件下进行。
10.根据权利要求1或2的度拉鲁肽注射剂，其包装形式为注射笔。
【文档编号】A61P3/10GK104173275SQ201310189900
【公开日】2014年12月3日 申请日期:2013年5月21日 优先权日:2013年5月21日
【发明者】王博, 郑春连, 刘建, 马亚平, 袁建成 申请人:深圳翰宇药业股份有限公司