含有曲伏前列腺素的眼部制剂的制作方法
【专利摘要】本发明涉及含有曲伏前列腺素的眼部制剂的组分和制备方法，当采用特定处方，调节PH值在特定范围内，可以使滴眼液中的曲伏前列素尽可能少的沉着在包材上，而采用聚乙烯类包材效果更好。
【专利说明】含有曲伏前列腺素的眼部制剂
【技术领域】：
[0001] 本发明涉及含有曲伏前列腺素的眼部制剂的组分和制备方法。
【背景技术】：
[0002] 青光眼是我国的一个重要眼科疾病，目前前列素衍生物PGF2ci在欧美国家已经 成为处方量最大的治疗青光眼的一线药物。在我国市场上也是目前最新、最有效、市场销售 量最大和增长最快的治疗青光眼的药物。
[0003] 曲伏前列素 （CAS :157283-68-6)能够强力降眼压、迅速使眼压达到稳态，具有稳 定的24h眼压控制作用以及恒定持久的眼压控制作用，主要用于降低开角型青光眼或高眼 压症患者升高的眼压，对使用其他降眼压药不耐受或疗效不佳(多次给药后不能达到目标 眼压）的患者具有较好的作用。
[0004] 曲伏前列素滴眼后0. 5h达血药浓度峰值，2h后发挥降眼内压作用，在12h达最大 作用。本药通过角膜吸收，能很快被角膜酯酶水解为具有生物活性的曲伏前列素游离酸。
[0005] 曲伏前列素游离酸是一种选择性的FP前列腺类受体激动剂，是前列腺素 F2a (PGF2a)类似物，为前列腺素 F(FP)受体的高度选择性的完全激动齐IJ。其分子结构中 包含一个带有a -和ω -碳链的戊烯环，a -链末端的酯类有助于穿透角膜，在角膜基 质层分解成游离酸，作为活性部分与FP受体相结合。据报道前列腺素类受体激动剂可通过 增加葡萄膜巩膜通路房水外流的机制来降低眼压。至今尚未清楚其准确的作用机制。
[0006] 2001年4月爱尔康公司的曲伏前列素滴眼液（Travatan)在美国批准上市，用于治 疗开角型青光眼和高眼压症。
[0007] 曲伏前列素原料药不溶于水，在常温下是一种无色或淡黄色的油状物，一般 在-20°C下保存，在制备滴眼剂过程中，为了保证曲伏前列素形成滴眼液，技术人员研究出 使用表面活性剂等方法使曲伏前列素与水互溶。
[0008] 在专利名称为"前列腺素产品"（CN99800775)中公开了曲伏前列腺素等前列腺素 类药物与表面活性剂形成水性组合物，在聚丙烯容器中可以稳定储存的技术方案；专利名 称为"具有所需生物利用度的药物组合"（CN200980109291. 5)公开了包含治疗剂和用于使 治疗剂具有更高的生物利用度的相对低剂量的表面活性剂，该组合物特别希望作为眼用组 合物，其中治疗剂是前列腺素、例如曲伏前列素，并且表面活性剂是植物油、蓖麻油，优选聚 氧乙烯40氢化蓖麻油。
[0009] 但是即使加入上述技术中的表面活性剂，曲伏前列素水性滴眼剂储存过程中仍然 会发生含量明显下降的情况，该情况我们能通过实验发现是由于部分的部分曲伏前列素沉 着包材上，造成在滴眼液中曲伏前列腺素的含量下降，这种下降与滴眼液所用的包装材质 有关，也与滴眼液的处方有关。
【发明内容】
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[0010] 通过研究，我们惊奇的发现，当采用特定处方，调节PH值在特定范围内，可以使滴 眼液中的曲伏前列素尽可能少的沉着在包材上，而采用聚乙烯类包材效果更好。
[0011] 一种眼部药物组合物，该组合物含有曲伏前列腺素、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、氯 化锌、硼酸盐、一种或多种多元醇和水，并且用无机碱调节PH值在5. 3-5. 5范围内。上述组 合物由曲伏前列腺素、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、氯化锌、硼酸盐、一种或多种多元醇和余 量水组成，并且用无机碱调节PH值在5. 3-5. 5范围内。
[0012] 上述组合物PH值优选为5. 4。
[0013] 上述组合物中的曲伏前列腺素的含量为0. 002-0. 01%，优选曲伏前列腺素的含量 为 0· 004%。
[0014] 上述组合物中的聚氧乙烯40氢化蓖麻油的含量为0. 1~0. 5%。
[0015] 上述组合物中的氯化锌的含量为0· 0005-0. 0025%。
[0016] 上述组合物中的硼酸盐为硼酸，硼酸的含量优选为0. 2-2. 0%。
[0017] 上述组合物中的多元醇为任何在两个彼此不为反式构型的相邻碳原子上各具有 至少一个羟基的化合物，并且溶于水，多元醇优选为糖类、糖醇类、糖酸类化合物，多元醇更 优选为山梨醇、甘露醇、丙二醇、甘油、木糖醇中的一种或几种，多元醇更优选为山梨醇和丙 二醇，多元醇更优选为甘露醇和丙二醇。
[0018] 上述组合物中的一种或几种多元醇的含量为0. 15-6%。
[0019] 上述组合物中的一种或几种多元醇的含量优选为山梨醇的含量为0. 05-0. 25%，丙 二醇的含量为〇. 1-1. 0%。
[0020] 上述组合物中的一种或几种多元醇的含量甘露醇的含量为0. 5-5. 0%，丙二醇的含 量为 0· 1-L 0%。
[0021] 上述组合物中的无机碱为钠和/或钾的盐，优选无机碱为氢氧化钠、碳酸氢钠、碳 酸钠、醋酸钠、氢氧化钾、碳酸氢钾、碳酸钾、醋酸钾中的一种或几种，更优选为氢氧化钠、氢 氧化钾中的一种或几种。
[0022] 上述组合物，其特征在于包装材料为聚乙烯、聚丙烯、聚酯中的一种，聚乙烯的纯 度不低于90%，聚丙烯的纯度不低于90%，聚酯为纯度不低于90%的聚对苯二甲酸乙二醇酯。
[0023] 上述组合物，其特征在于包装材料为聚乙烯。
[0024] 上组合物，其特征在于曲伏前列腺素的含量为0. 004%，聚氧乙烯40氢化蓖麻油的 含量为〇. 1-0. 5%，山梨醇的含量为0. 05-0. 25%，氯化锌的含量为0. 0005-0. 0025%，丙二醇 的含量为〇. 1-1. 〇%，硼酸的含量为〇. 2~2. 0%，余量为水。
[0025] 上述组合物，其特征在于曲伏前列腺素的含量为0. 004%，聚氧乙烯40氢化蓖麻油 的含量为〇. 1-0. 5%，甘露醇的含量为0. 5-5. 0%，氯化锌的含量为0. 0005-0. 0025%，丙二醇 的含量为〇. 1-1. 〇%，硼酸的含量为〇. 2~2. 0%，余量为水。
[0026] 本组合物的配制方法为：
[0027] (1)称取聚氧乙烯氢化蓖麻油、一种或几种多元醇，加部分的水溶解。
[0028] (2)称取处方量的曲伏前列素，加入到溶液（1)中，搅拌均匀。
[0029] (3)以部分的水溶解硼酸盐和氯化锌。
[0030] (4)合并溶液（2)和（3)，以氢氧化钠溶液调节pH值，用水定容，过滤膜，分装。
[0031] 本发明中滴眼液中各种成分的百分比均是重量体积比。
[0032] 本发明中的"硼酸盐"包括硼酸、硼酸的一价金属盐及它们的组合。
【具体实施方式】
[0033] 实施例中无机酸或无机碱的浓度单位为M，是指摩尔/升。
[0034] 实施例1
[0035] 按照下表中的配比通过以下步骤配制：
[0036] (1)称取聚氧乙烯氢化蓖麻油、丙二醇、山梨醇，加600ml的水溶解。
[0037] (2)称取处方量的0.04g曲伏前列素，加入到溶液（1)中，搅拌均匀。
[0038] (3)以300ml的水溶解硼酸和氯化锌。
[0039] (4)合并溶液（2)和（3)，以1M氢氧化钠溶液调节pH值达到下表要求，用水定容至 1000ml，过(λ 22 μ m的滤膜，分装。
[0040]
【权利要求】
1. 一种眼部药物组合物，该组合物含有曲伏前列腺素、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、氯化 锌、硼酸盐、一种或多种多元醇和水，并且用无机碱调节PH值在5. 3-5. 5范围内。
2. 如权利要求1所述的组合物，其特征在于该组合物由曲伏前列腺素、聚氧乙烯40氢 化蓖麻油、氯化锌、硼酸盐、一种或多种多元醇和余量水组成，并且用无机碱调节PH值在 5. 3-5. 5范围内。
3. 如权利要求1、2所述的组合物，其特征在于曲伏前列腺素的含量为0. 004%。
4. 如权利要求1、2所述的组合物，其特征在于聚氧乙烯40氢化蓖麻油的含量为 0· 1 ?0· 5%。
5. 如权利要求1、2所述的组合物，其特征在于氯化锌的含量为0. 0005-0. 0025%。
6. 如权利要求1、2所述的组合物，其特征在于硼酸盐为硼酸。
7. 如权利要求6所述的组合物，其特征在于硼酸的含量为0. 2-2. 0%。
8. 如权利要求1、2所述的组合物，其特征在于多元醇为任何在两个彼此不为反式构型 的相邻碳原子上各具有至少一个羟基的化合物，并且溶于水。
9. 如权利要求1、2所述的组合物，其特征在于一种或几种多元醇的含量为0. 15-6%。
10. 如权利要求1、2所述的组合物，其特征在于包装材料为聚乙烯、聚丙烯、聚酯中的 一种。
【文档编号】A61K31/5575GK104208016SQ201310205737
【公开日】2014年12月17日 申请日期:2013年5月29日 优先权日:2013年5月29日
【发明者】周波 申请人:天津金耀集团有限公司