专利名称：一种稳定的依达拉奉注射液及其制备方法
技术领域：
本发明涉及药物制剂技术领域，尤其是涉及一种稳定性好的依达拉奉注射液及其制备方法。背景技术：
脑卒中是中老年人的常见病、多发病，是现今人类死亡率最高的三大疾病之一，也是三大疾病中发展最快、恢复最慢、死亡最多的病种。脑卒中根据发病机制可分为缺血性卒中和出血性卒中，而在缺血性卒中中包括脑血检和脑检塞，后两者在临床上统称为脑梗死。目iu中国每年脑卒中新发病250万例，而每年死于脑卒中约有150万人，存活者中有3/4留有不同程度的残疾。因此降低脑梗塞的后遗症，降低改善脑梗死所致的神经症状，恢复生活自理能力，减少致残率，是脑梗塞治疗的关键。由日本三菱东京制药公司(Mitsubish1-TokyoPharmaceuticals Inc.)开发的依达拉奉(edaravone)是一种脑神经保护剂,其化学名称为3_甲基-1-苯基-2-卩比唑啉-5-酮，其化学结构式见
图1。依达拉奉是世界上第一个脑保护剂，即自由基清除剂，能有效清除氧自由基，抑制脂质过氧化，改善脑细胞(血管内皮细胞、神经细胞)的功能。依达拉奉作用于脑梗塞前期，抑制脑水肿、缩小脑梗塞区、减轻神经症候群的发作、抑制迟发性神经细胞的死亡以及缺血性脑血管障碍的出现和进展(即恶化)，保护脑组织的结构和功能。依达拉奉可有效减轻脑梗塞后脑组织损伤造成的神经症状和功能障碍。2001年日本的三菱株式会社研制的依达拉奉注射液(商品名:Radicutt )上市，规格为20ml: 30mg，为无色澄明注射液。2003年在国内上市，剂型为注射剂，规格为5ml:10mg、20ml:30mg，适应症均为为改善急性脑梗塞所致的神经症状、日常生活活动能力和功能障碍。由于依达·拉奉水溶液中溶解度很小，在水性注射液的配制过程中很难达到有效的药物浓度，同时在注射剂的配制及灭菌过程需要在加热状态下进行，容易使依达拉奉降解而产生较多的有害杂质。因此常规的依达拉奉药物组合物和制备工艺很难制备出质量稳定、有效期长、临床用药安全的依达拉奉注射液。另外，依达拉奉极易氧化，易形成不溶物依达拉奉二聚体，给临床用药带来一定的安全隐患。在制备注射液过程中需要对配液温度、pH、灭菌温度及是否充氮气进行大量的实验研究工作才能制备出质量稳定、安全性较高的注射液。我们为了提高药品的稳定性，研究发明了一种稳定的依达拉奉注射液及其制备方法。其特征在于在药物溶解的时候，为了加快其溶解素的以及保证药物稳定，向其中加入适量的辅助溶解剂后，再加入处方量的依达拉奉，待主药溶解完全后，依次加入渗透压调节剂和抗氧剂，其中抗氧剂采用的是一水合柠檬酸和亚硫酸氢钠，搅拌至溶解完全后，向加入药用活性炭，吸附搅拌；抽滤；用磷酸调节PH值3.0-4.5 ;精滤；灌装；灭菌，且全程充氮保护。
发明内容
本发明的目的在于提供一种稳定的依达拉奉注射液及其制备方法，该注射液稳定性好，可以更好的应用于临床，具有更明显的优势。通过比较一水合柠檬酸和亚硫酸氢钠作为抗氧剂以及L-盐酸半胱氨酸和亚硫酸氢钠作为抗氧剂，发现前者得到的依达拉奉注射液更加稳定，加速和长期试验中有关物质的生成较少。本发明的目的可以通过以下技术方案实现。本发明中的依达拉奉注射液，其特征在于包含溶解辅助剂、渗透压调节剂、pH调节剂以及抗氧剂。制备方法为:向适量注射用水中加入溶解辅助剂溶解完全后，加入处方量的依达拉奉、渗透压调节剂、抗氧剂，搅拌至溶解完全后，加入药用活性炭，搅拌；抽滤；调节PH值，搅拌均匀；精滤；灌装；灭菌；灯检；包装；入库。本发明中的依达拉奉注射液的抗氧剂选自一水合柠檬酸、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠和L-盐酸半胱氨酸的一种或几种，优选联合使用一水合柠檬酸和亚硫酸氢钠。本发明中的依达拉奉注射液的溶解辅助剂选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钾、磷酸钠、磷酸氢二钠中一种或几种，优选氢氧化钠。本发明中的依达拉奉注射液的的渗透压调节剂选自甘露醇、氯化钠、山梨醇、葡萄糖中的一种或几种，优选氯化钠。本发明中的依达拉奉注射液的pH调节剂中酸度调节剂选自稀盐酸、L-精氨酸、枸橼酸、硼酸、稀醋酸和磷酸中的一种或几种，优选磷酸；碱度调节剂选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钾、磷酸钠、磷酸氢二钠中一种或几种，优选氢氧化钠。本发明中的依达拉奉注射液的pH调节范围为3.0-4.5 ;优选3.5.-4.0。本发明中的依达拉奉注射液的药用活性炭的用量为0.05-0.5%，优选0.05-0.20%，更优选0.10% ;药用活性炭吸附搅拌时间为5-20分钟，优选10分钟。本发明中的依达拉奉注射液的灭菌采用的是过度杀灭，121°C热压灭菌15-30分钟，优选15分钟。本发明中的依达拉奉注射液的灌封过程需充入的惰性气体进行保护，充入的惰性气体选自氮气、二氧化碳和氦气中的一种；优选为氮气或二氧化碳；更优选为氮气。四、说明书附图
图1依达拉奉的结构式；
图2温度对主药依达拉奉溶解时间以及稳定性的影响；
图3溶解辅助剂对依达拉奉溶解时间以及稳定性的影响；
图4实施例1和实施例2的影响因素试验；
图5实施例1和实施例2的加速试验；
图6实施例1和实施例2的长期试验(12个月)；
五具体实施方式
:
实施例1:
依达拉奉30g
亚硫酸氢钠20g
L-半胱氨酸盐酸盐一水合物IOg
氯化钠135g
氢氧化钠适量磷酸适量
制成2L 制备方法:
向约70°C的注射用水中加入处方量的依达拉奉、氯化钠、抗氧剂，搅拌至溶解完全后，加入药用活性炭，搅拌；抽滤；调节PH值至3.0-4.5，搅拌均匀；精滤；灌装；121°C灭菌15min ;灯检；包装；入库。实施例2:
依达拉奉30g
亚硫酸氢钠20g
一水合朽1檬酸50g
氯化钠150g
氢氧化钠16g
磷酸适量
制成2L 制备方法:
配制500mL 的0.2mol/mL的注射用水，向其中加入处方量的依达拉奉、氯化钠、亚硫酸氢钠和一水合柠檬酸，搅拌至溶解完全后，加入药用活性炭，搅拌；抽滤；磷酸适量调节pH值至3.0-4.5，搅拌均匀；精滤；灌装；121°C灭菌15min ;灯检；包装；入库。实施例3:
将主药依达拉奉溶解到不同温度的注射水中，考察温度对主药依达拉奉溶解时间以及稳定性的影响，分析结果见图2。结果表明，温度过高则依达拉奉易降解，故选择温度不宜过高，而温度过低则主药依达拉奉溶解的时间较长，故温度选择为60-70°C。实施例4:
添加不同浓度的溶解辅助剂(氢氧化钠)至常温的注射水中，考察溶解辅助剂对依达拉奉溶解时间以及稳定性的影响，分结果见图3。结果表明，即使是在常温(20_30°C)条件下，添加溶解辅助剂，主药依达拉奉的溶解时间较短，且稳定性较好，适宜的溶解辅助剂(氢氧化钠)浓度为0.2mol/mL。
实施例5:
取实施例1(批号:120301)-实施例2(批号:120401)进行影响因素试验(高温600C ±2°C，强光45001x±5001x)条件下放置10天，分别于0、5及10天取样检测，考察外观色泽、有关物质、含量，分析结果见附图4。高温和强光的影响因素试验发现，实施例2在有关物质方面要优于实施例1，实施例I和实施例2在性状和含量方面均无显著变化，说明采用一水合柠檬酸和亚硫酸氢钠为抗氧剂的实施例2比采用L-盐酸半胱氨酸和亚硫酸氢钠为抗氧剂的实施例1在本试验条件下(上市包装)产品质量更加稳定。实施例6:取实施例1(批号:120301)-实施例2(批号:120401)的上市包装，温度40°C ±2°C，相对湿度75%±5%的条件下放置6个月，分别于0、1、2、3及6个月取样检测，考察外观色泽、有关物质、含量，分析结果见附图5。稳定性试验发现经25°C ±2°C，60%土 10%加速试验6个月，实施例2在有关物质方面要优于实施例1，实施例1和实施例2在外观色泽和含量方面均无显著变化，说明采用一水合柠檬酸和亚硫酸氢钠为抗氧剂的实施例2比采用L-盐酸半胱氨酸和亚硫酸氢钠为抗氧剂的实施例1在本试验条件下(上市包装)产品质量更加稳定。实施例7:
取实施例1 (批号:120301)-实施例2 (批号:120401)的上市包装，温度25°C ±2°C，相对湿度60%土 10%的条件下放置12个月，分别于0、3、6、9及12个月取样检测，考察外观色泽、有关物质、含量，分析结果见附图6。 稳定性试验发现经25°C ±2°C，60%土 10%长期试验12个月，实施例2在有关物质方面要优于实施例1，实施例1和实施例2在外观色泽和含量方面均无显著变化，说明采用一水合柠檬酸和亚硫酸氢钠为抗氧剂的实施例2比采用L-盐酸半胱氨酸和亚硫酸氢钠为抗氧剂的实施例1在 本试验条件下(上市包装)产品质量更加稳定。
权利要求
1.一种稳定的依达拉奉注射液及其制备方法，其特征在于包含溶解辅助剂、渗透压调节剂、PH调节剂以及抗氧剂；制备工艺为向适量注射用水中加入溶解辅助剂溶解完全后，加入处方量的依达拉奉、渗透压调节剂、抗氧剂，搅拌至溶解完全后，加入药用活性炭，搅拌；抽滤；调节PH值，搅拌均匀；精滤；灌装；灭菌；灯检；包装;入库。
2.根据权利要求1所述的依达拉奉注射液及其制备方法，其特征在于，所述的抗氧剂选自一水合柠檬酸、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠和L-盐酸半胱氨酸的一种或几种，优选联合使用一水合柠檬酸和亚硫酸氢钠。
3.根据权利要求1所述的依达拉奉注射液及其制备方法，其特征在于，所述的溶解辅助剂选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钾、磷酸钠、磷酸氢二钠中一种或几种，优选氢氧化钠。
4.根据权利要求1所述的依达拉奉注射液及其制备方法，其特征在于，所述的渗透压调节剂选自甘露醇、氯化钠、山梨醇、葡萄糖中的一种或几种，优选氯化钠。
5.根据权利要求1所述的依达拉奉注射液及其制备方法，其特征在于，所述的pH调节剂中酸度调节剂选自稀盐酸、L-精氨酸、枸橼酸、硼酸、稀醋酸和磷酸中的一种或几种，优选磷酸；碱度调节剂选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钾、磷酸钠、磷酸氢二钠中一种或几种，优选氢氧化钠。
6.根据权利要求1所述的依达拉奉注射液及其制备方法，其特征在于，所述的pH调节范围为 3. 0-4. 5 ;优选 3. 5. -4. O。
全文摘要
本发明主要涉及一种稳定的依达拉奉注射液及其制备方法。该依达拉奉注射液包含由氯化钠、磷酸、氢氧化钠、一水合柠檬酸、亚硫酸氢钠组成的渗透压调节剂、pH调节剂、溶解辅助剂以及抗氧剂，其中氢氧化钠不仅作为pH调节剂，还起到溶解辅助剂的作用，大大缩短了主药的溶解时间，且不需要采用较高的温度溶解，有利于产品的稳定性。相比L-盐酸半胱氨酸和亚硫酸氢钠作为抗氧剂，采用一水合柠檬酸和亚硫酸氢钠作为依达拉奉注射液的抗氧剂，可以大大提高其产品的稳定性，通过对比加速和长期试验发现，有关物质生成相对较少，产品质量较稳定和安全。
文档编号A61P25/00GK103251554SQ201310222459
公开日2013年8月21日 申请日期2013年6月6日 优先权日2013年6月6日
发明者靳静, 王兵成, 杨鹏辉 申请人:南京亿华药业有限公司