e-咔啉衍生物，其制备，纳米结构，抗肿瘤活性和应用的制作方法
【专利摘要】e-咔啉衍生物，其制备，纳米结构，抗肿瘤活性和应用。本发明公开了式4a-j代表的e-咔啉-3-酰基-NG-N02-Arg-OBzl与10种醛的缀合物。公开了它们的制备方法，公开了它们的纳米结构，公开了它们对HeLa，HCT-8，HL60,A549和SH-sy5y五株肿瘤细胞增殖的抑制作用，进一步公开了它们对荷S180小鼠肿瘤增长的抑制作用，结果表明本发明化合物具有优秀的抗肿瘤体内外活性。因而本发明公开了10种新型P-咔啉-3-酰基-Ng-N02-Arg-OBzl与醛的缀合物作为抗肿瘤药物的临床应用前景。
【专利说明】β -咔啉衍生物，其制备，纳米结构，抗肿瘤活性和应用 发明领域
[0001] 本发明涉及10种新型β -咔啉衍生化合物，涉及它们的制备合成、进一步涉及它 们对HeLa，HCT-8, HL60, Α549和SH-sy5y五株肿瘤细胞细胞毒性以及对荷S180小鼠肿瘤 增长的抑制作用。因而本发明涉及10种新型β -咔啉衍生化合物作为抗肿瘤药物的临床 应用前景。本发明属于生物医药领域。
【背景技术】
[0002] 恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见病和多发病，据统计，2010年中国城市 地区主要死亡原因中，恶性肿瘤排位第一，占28. 2%，自1987年恶性肿瘤导致的死亡率排 首位以来，中国城市地区的恶性肿瘤患病率一直居高不下。肿瘤的治疗方法有手术治疗，放 射治疗和药物治疗。目前，化学治疗仍然是临床治疗肿瘤的主要手段。寻找新型抗肿瘤药 物，一直是新药研究的热点。
[0003] 四氢-β -咔啉类化合物，具有广泛的生物学活性。例如，它们能共价嵌入DNA双 链而抑制拓扑异构酶和细胞周期蛋白依赖性激酶的活性，发挥抗肿瘤作用。从本质上看，这 样产生的抗肿瘤作用属于细胞毒作用。四氢-β -咔啉类化合物的毒性可来源于它们的细 胞毒作用。
[0004] 发明人认为，四氢-β -咔啉的1位由苯基取代，或3位由苄酯基取代，然后整个分 子平面化。这样一来，一方面可使它们不以共价键的方式嵌入DNA双链而消去细胞毒作用， 另一方面可使它们通过分子间的相互作用形成纳米结构而保留抗肿瘤作用。按照这 些认识，发明人提出式4a-j代表1-取代-β -咔啉-3-甲酰硝基精氨酸苄酯的发明。与其 它咔啉类抗肿瘤剂相比，本发明的突出创造性在于：1)四氢-β_咔啉芳构化为β_咔啉 而实现了分子平面化；2) 1位由各种苯基取代增强了分子平面化；3)或3位由羰基硝基精 氨酸苄酯取代增强了分子平面化；4)平面化的咔啉通过分子之间的π-π相互作用形成纳 米结构。这些创造性使得4a-j代表1-取代-β -咔啉-3-甲酰硝基精氨酸苄酯在MTT法 测定的细胞毒作用弱，在小鼠上的抗肿瘤作用强，在透射电镜上测得纳米结构。
【发明内容】
[0005] 本发明的第一个内容是提供I-R取代-β -咔啉-3-酰 基-Ng-NO2-Arg-OBzl (4a_j)。4a_j 的 4a 中 R =氢；4b 中 R =甲基；4c 中 R = 2, 2-二甲氧基 乙基；4d中R = 4-异丙基苯基；4e中R = 4-硝基苯基；4f中R = 4-羟基苯基；4g中R = 4-羟基-3-甲氧基苯基；4h中R = 4-羟基-3, 5-二甲氧基苯基；4i中R = 4-羟基-3-甲 氧羰基苯基；4j中R =苯基并[d] [1，3]间二氧杂环戊烯。
[0006]
【权利要求】
1. 式4a-j代表的化合物，4a中R =氢，4b中R =甲基，4c中R = 2, 2-二甲氧基乙基， 4d中R = 4-异丙基苯基，4e中R = 4-硝基苯基，4f中R = 4-羟基苯基，4g中R = 4-羟 基-3-甲氧基苯基，4h中R = 4-羟基-3, 5-二甲氧基苯基，4i中R = 4-羟基-3-甲氧羰 基苯基，4j中R =苯基并[d] [1，3]间二氧杂环戊烯。
2. 制备权利要求1的4a-j代表的化合物方法，该化合物包括以下步骤： DL-色氨酸甲酯在稀盐酸或冰醋酸催化下与醛类进行Pictet-Spengler缩合生成 3S-l-R-2,3,4,9-四氢-IH-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯或3S-1-R基取代_2,3,4， 9-四氢-IH-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸与二氯亚砜甲酯化反应生成3S-1-R基取代-2， 3,4,9_四氢-IH-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯（la-j); 2) 将3S-1-R基取代-2, 3, 4,9-四氢-IH-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯氧化得到 I-R基取代-9H-吡啶并[3,4_b]吲哚-3-羧酸甲酯（2a_j); 3) 将I-R基取代-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯水解得到I-R基取代-9H-吡 啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸（3a-j); 4) 在1-(3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺（ECC)和N-羟基苯并三氮唑（HOBt)存 在下I-R基取代-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸与硝基精氨酸苄酯反应得到I-R基取 代-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-甲酰基硝基精氨酸苄酯（4a-j); 5. L-色氨酸在稀硫酸催化下与醒类进行Pictet-Spengler缩合生成3S-1-R R基取 代-2, 3,4,9-四氢-IH-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸（5a，b，g)。
3. 按照权利要求2所述方法，其特征在于步骤1)中所述醛类选甲醛，乙醛，1，1，3， 3_四甲氧基丙烷，对异丙基苯甲醛，对硝基苯甲醛，对羟基苯甲醛，对羟基-3-甲氧基苯甲 醛，对羟基-3, 5-二甲氧基苯甲醛，对羟基-3-甲氧羰基苯甲醛和苯并[d][l，3]间二氧杂 环戊烯-5-甲醛。
4. 按照权利要求2所述方法，其特征在于R基取代是指甲基，2, 2-二甲氧基乙基，4-异 丙基苯基，4-硝基苯基，4-轻基苯基，4-轻基甲氧基苯基，4 -轻基-3, 5- _甲氧基苯基， 4-羟基-3-甲氧羰基苯基，苯基并[d] [1，3]间二氧杂环戊烯基取代。
5. 权利要求1的4a-j代表的化合物的纳米结构。
6. 权利要求1的4a-j代表的化合物的抗肿瘤细胞增殖的活性。
7. 权利要求1的4a-j代表的化合物抑制肿瘤生长的活性。
8. 权利要求1的4a-j代表的化合物作为抗肿瘤剂的应用。
【文档编号】A61P35/00GK104211699SQ201310225328
【公开日】2014年12月17日 申请日期:2013年6月5日 优先权日:2013年6月5日
【发明者】赵明, 彭师奇, 王玉记, 吴建辉, 徐文筠 申请人:首都医科大学