聚乙二醇-氨基酸寡肽-达沙替尼结合物及其药物组合物的制作方法
【专利摘要】一种由通式I表示的聚乙二醇-氨基酸寡肽-达沙替尼结合物以及包含该结合物的药物组合物。在所述结合物中，PEG代表聚乙二醇类残基；A1和A2代表相同或不同的氨基酸残基；m是2-12的整数；D是与A2相连的达沙替尼残基。在所述结合物中，每一个聚乙二醇端基通过氨基酸寡肽可以与多个达沙替尼相连，大大提高药物的负载率，增加药物亲水性，改善药物吸收，延长作用时间，从而增加疗效或降低毒副作用。
【专利说明】聚乙二醇-氨基酸寡肽-达沙替尼结合物及其药物组合物
【技术领域】
[0001 ] 本发明涉及聚乙二醇结合物，尤其是聚乙二醇与氨基酸寡肽以及药物达沙替尼的结合物及其药物组合物。
【背景技术】
[0002]慢性粒细胞白血病(CML)是一种影响血液及骨髓的恶性肿瘤，可发生于全部年龄，但大多数为中年或老年人群，且男性患者稍微多于女性。在西方人群中，CML患者占全部成人白血病的15%-20%。根据临床意义的性状和研究，慢性粒细胞白血病通常被分为三类。在没有介入因素的情况，通常起始于“慢性期”，之后经过数年后进入“加速期”，最终到“急变期”。急变期是慢性粒细胞性白血病的最终阶段，其病理状况近于急性白血病。如果药物治疗及早，其通常会停止这一累进过程。
[0003]在慢性粒细胞性白血病的慢性期阶段中，伊马替尼(Imatinib,商品名为“格列卫”，Gleevec、ST1-571、CGP57148B)是首选的酪氨酸激酶抑制剂。此药于2001年经过美国食品药品监督管理局(FDA)的批准。伊马替尼已经证明可以抑制大多数慢性粒细胞性白血病患者(65-75%)的体内骨质增生疾患(细胞遗传反应)。但由于许多肿瘤细胞BCR-ABL激酶区突变，导致很多患者对伊马替尼产生耐药性。为此，一些新型产品得到推广。其中一种名为达沙替尼(Dasatinib，商品名为“扑瑞赛”)，其可以阻断多种致癌蛋白，并于2007年经过FDA的批准用于既往治疗失败或不耐受的CML的所有病期患者，同时还用于治疗对其他疗法耐药或不耐受的费城染色体阳性的ALL成人患者。
[0004]达沙替尼结构式如下:
[0005]
【权利要求】
1.一种由通式I表示的聚乙二醇一氨基酸寡肽一达沙替尼结合物:
2.如权利要求1所述的结合物，其中，所述PEG为直链、Y型或多分支聚乙二醇类残基。
3.如权利要求2所述的结合物，其中，所述PEG为具有如下结构III的直链聚乙二醇类残基:
4.如权利要求2所述的结合物，其中，所述PEG为具有如下结构IV的直链的甲氧基聚乙二醇类残基: CH3O-(CH2CH2O)P【V 其中，I是10-1,500的整数。
5.如权利要求2所述的结合物，其中所述PEG为具有如下结构V的Y型聚乙二醇类残基:
6.如权利要求2所述的结合物，其中所述PEG为具有如下结构VI的多分支聚乙二醇类残基:
7.如权利要求2所述的结合物，其中，所述PEG的数均分子量为20，000-40，000道尔顿。
8.如权利要求2所述的结合物，其中，所述PEG的数均分子量为20，000道尔顿。
9.如权利要求1所述的结合物，其中，所述氨基酸中，A1为天冬氨酸或谷氨酸，A2为甘氨酸，丙氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，缬氨酸，苯丙氨酸或蛋氨酸。
10.如权利要求9所述的结合物，其中，m为整数2。
11.如权利要求9所述的结合物，其中，m为整数3。
12.如权利要求10所述的结合物，其中，所述结合物中包括2个谷氨酸和3个缬氨酸。
13.如权利要求11所述的结合物，其中，所述结合物中包括3个谷氨酸和4个缬氨酸。
14.如权利要求10到13中任一项所述的结合物，其中，所述结合物选自式VII到式IX所示结构组成的组:
15.包含如权利要求1-14之任一项所述的结合物以及药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
16.如权利要求15所述的药物组合物，其中，所述药物组合物为片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、散剂、栓剂、注射剂、溶液剂、混悬剂、膏剂、贴剂、洗剂、滴剂、擦剂、喷雾剂等剂型。
17.如权利要求16所述的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
18.如权利要求17所述的应用，其特征在于，所述抗肿瘤药物应用于以下病症:白血病、急性粒细胞性白血病、慢性粒细胞性白血病、慢性淋巴性白血病、急性淋巴性白血病、脊髓发育不良、多发性骨髓瘤、何杰金氏病或非何杰金氏病、小细胞或非小细胞性肺癌、胃癌、肠癌或结肠直肠癌、前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌、脑癌、泌尿道癌、肾癌、膀胱癌、恶性黑素瘤、肝癌、子宫癌或胰腺癌。
【文档编号】A61P35/00GK103965458SQ201310241907
【公开日】2014年8月6日 申请日期:2013年6月18日 优先权日:2013年1月28日
【发明者】汪进良, 赵宣, 王振国 申请人:天津键凯科技有限公司