有机化合物的制作方法
【专利摘要】本发明提供了新的游离、盐或前药形式的7,8-二氢-咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4-酮和7,8,9-三氢-[1H或2H]-嘧啶并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-酮化合物，其在1或2位上被C2-9烷基或C3-9环烷基、杂芳基烷基或取代的芳基烷基取代；它们的生产方法，它们作为药物、特别是作为PDE1抑制剂的用途以及包含它们的药物组合物。
【专利说明】有机化合物
[0001]本申请为2006年6月6日提交的申请号为PCT/US2006/022066、发明名称为“有机化合物”的国际申请的分案申请，该国际申请于2008年I月23日进入中国国家阶段，申请号为 200680026973.6。
[0002]本申请要求于2005年6月6日提交的美国临时申请60/687，715的优先权，该文献的内容引入本文作为参考。
【技术领域】
[0003]本发明涉及新的7，8- 二氢-咪唑并[1，2-a]吡唑并[4，3-e]嘧啶_4_酮化合物和7，8，9-三氢-[IH或2H]-嘧啶并[I, 2-a]吡唑并[4，3-e]嘧啶_4 (5H)-酮化合物、它们的生产方法、它们作为药物的用途以及包含它们的药物组合物。最感兴趣的是可用作磷酸二酯酶I (PDEl)抑制剂的新化合物，例如用于治疗涉及多巴胺Dl受体细胞内途径障碍的疾病，例如帕金森病、抑郁和认知功能损害，例如在精神分裂症中。
[0004]发明背景
[0005]已经鉴别了十一个家族的磷酸二酯酶(PDE)，但是仅家族I的TOE，即Ca2+-钙调蛋白-依赖性磷酸二酯酶(CaM-PDE )，已经被证明介导钙和环核苷酸(例如cAMP和cGMP)信号传导途径。三种已知的CaM-PDE基因，即H)ElA、roElB和TOE1C，均在中枢神经系统组织中有表达。PDElA在脑的各处均有表达，在海马区的CAl至CA3层以及小脑中的表达水平较高，在纹状体中的表达水平低。PDElA还在肺和心脏中有表达。PDElB在纹状体、齿状回、嗅束和小脑中的表达占优势，其表达与具有高水平多巴胺能神经分布的脑区域有关。虽然PDElB主要在中枢神经系统中表达，但是其可以在心脏中被检测到。PDElC主要在嗅上皮、小脑颗粒细胞和纹状体中表达。PDElC还在心脏和血管平滑肌中有表达。
[0006]环核苷酸磷酸二酯酶通过使这些环核苷酸水解为它们各自的无活性5’ -单磷酸盐(5’ AMP和5’ GMP)而降低细胞内cAMP和cGMP信号传导。CaM-PDE在介导脑细胞、特别是称为基底核或纹状体的脑区域内的脑细胞的信号转导方面起关键作用。例如，NMDA-型谷氨酸受体激活和/或多巴胺D2受体激活导致细胞内钙浓度增加，从而导致效应子如钙调蛋白依赖性激酶II (CaMKII)和钙调磷酸酶的激活以及CaM-PDE的激活，导致cAMP和cGMP降低。另一方面，多巴胺Dl受体激活导致钙依赖性核苷酸环化酶的激活，从而导致cAMP和cGMP增加。这些环核苷酸又激活蛋白激酶A (PKA ；cAMP-依赖性蛋白激酶)和/或蛋白激酶G (PKG ；cGMP-依赖性蛋白激酶)，所述蛋白激酶使得下游信号转导途径元件如DARPP-32 (多巴胺和cAMP-调节的磷蛋白)和cAMP应答元件结合蛋白(CREB)磷酸化。
[0007]因此，CaM-PDE可影响基底核(纹状体)中的多巴胺调节的和其它的细胞内信号传导途径，包括但不限于氧化氮、去甲肾上腺素能、神经降压素、CCK、VIP、血清素、谷氨酸(例如NMDA受体、AMPA受体)、GABA,乙酰胆碱、腺苷(例如A2A受体)、大麻素受体、利尿钠肽(例如ANP、BNP、CNP)和内啡肽的细胞内信号传导途径。
[0008]磷酸二酯酶(TOE)活性、特别是磷酸二酯酶I (PDEl)活性在脑组织中作为运动活性和学习及记忆调节剂起作用。TOEl是调节细胞内信号传导途径的治疗靶点，优选在神经系统中，包括但不限于多巴胺Dl受体、多巴胺D2受体、氧化氮、去甲肾上腺素能、神经降压素、CCK、VIP、血清素、谷氨酸(例如NMDA受体、AMPA受体)、GABA、乙酰胆碱、腺苷(例如A2A受体)、大麻素受体、利尿钠肽(例如ANP、BNP, CNP)或内啡肽的细胞内信号传导途径。例如，PDElB抑制应当通过保护cGMP和cAMP免受降解来使得多巴胺Dl激动剂的作用成为可能，并且应当通过抑制TOEl活性类似地抑制多巴胺D2受体信号传导途径。细胞内钙的慢性增加与各种疾病中的细胞死亡有关，特别是与神经变性疾病如阿尔茨海默氏病、帕金森病和亨廷顿病以及导致中风和心肌梗塞的循环系统疾病中的细胞死亡有关。因此，PDEl抑制剂可有效地用于特征在于多巴胺Dl受体信号传导活性降低的疾病，例如帕金森病、多动腿综合征、抑郁和认知缺损。
[0009]因此，需要选择性地抑制I3DEl活性、尤其是I3DElB活性的化合物。
[0010]发明概述
[0011]本发明提供了新的游离、盐或前药形式的任选被取代的7，8- 二氢-[IH或2H]-咪唑并[l，2-a]吡唑并[4，3-e]嘧啶_4 (5H)-酮或7，8，9_三氢-[IH或2H]-嘧啶并[1，2_a]吡唑并[4，3-e]嘧啶-4 (5H)-酮，其在I或2位上被C2_9烷基或C3_9环烷基或者任选被取代的杂芳基烷基或取代的芳基烷基取代(下文称为“本发明的化合物”)。1-或2-位取代基优选是被取代的苄基或吡啶基甲基，例如相对于连接点在对位被例如芳基(例如苯基)或杂芳基(例如吡啶基或噻二唑基)取代。出人意料地发现这些化合物选择性地抑制磷酸二酯酶I (PDEl)活性、尤其是I3DElB活性。
[0012]本发明的化合物优选是式I的7，8-二氢-[IH或2H]-咪唑并[1，2_a]吡唑并[4，3-e]嘧啶-4(5H)_酮和7，8，9-三氢-[IH或2H]-嘧啶并[I, 2-a]吡唑并[4，3-e]嘧啶-4(5H)_ 酮，
[0013]
【权利要求】
1.游离、盐或前药形式的式I化合物，
2.游离或盐形式的权利要求1的化合物，其中所述化合物为式II化合物，
3.游离或盐形式的权利要求1的化合物，其中所述化合物为式III化合物，
4.游离或盐形式的权利要求1的化合物，具有式Ia结构，
5.游离或盐形式的权利要求4的化合物，其中所述化合物为式V化合物，
6.选自如下的化合物: 2-(联苯-4-基甲基)_7，8-二氢-5，7，7-三甲基-[2H]-咪唑并-[I, 2_a]吡唑并[4，3-e]嘧啶-4(5H)_ 酮； 顺式 _(6aR*，IOaS*)-1-(4-苯甲酰基苄基)_5，6a, 7，8，9，10，IOa-七氢-5-甲基-3-(苯基氨基)环己三烯并[4，5]咪唑并[1，2-a]吡唑并[4，3-e]嘧啶-4(1H)-酮； 3-苄基-2-(联苯-4-基甲基)-7，8-二氢-5，7，7-三甲基-[2H]-咪唑并-[1，2-a]吡唑并[4，3-e]嘧啶-4(5H)_酮； 1-(联苯-4-基甲基)-7,8-二氢-5，7，7-三甲基-3-(苯基氨基)-[IH]-咪唑并-[1，2-a]吡唑并[4，3-e]嘧啶 _4(5Η)_ 酮； 1-(4-(1，2，3_噻二唑-4-基)苄基)-7,8-二氢-5，7，7-三甲基_3_(苯基氨基)-[IH]-咪唑并-[1，2-a]吡唑并[4，3-e]嘧啶_4(5H)_酮； 1-(联苯-4-基甲基)-3-((联苯-4-基甲基)(苯基)氨基)-7，8- 二氢-5，7，7-三甲基-[IH]-咪唑并-[1，2-a]吡唑并[4，3-e]嘧啶_4(5H)_酮； 顺式 _(6aR*，IOaS*)-5，6a, 7, 8, 9, 10, IOa—匕氢-5-甲基 _3-(苯基氨基)-1-(4-(批啶-2-基)苄基)苄基)-环己三烯并[4，5]咪唑并[1，2-a]吡唑并[4，3-e]嘧啶-4-(IH)-酮；顺式 _(6aR*，IOaS*)-2-(4-(吡啶-2-基)苄基)-5，6a, 7，8，9，10，IOa-七氢-5-甲基-3-(苯基氨基)环己三烯并[4，5]咪唑并[1，2-a]吡唑并[4，3-e]嘧啶_4(2H)_酮；顺式 _(6aR*，IOaS*)-3-(苄基)-5，6a, 7，8，9，10，IOa-七氢-5-甲基-2-(4-(1, 2，3-噻二唑-4-基)苄基)_环己三烯并[4，5]咪唑并[l，2-a]吡唑并[4，3-e]嘧啶_4(2H)_酮；顺式-(6aR*，IOaS*) -3-(苄基)_2_ (4-联苯-4-基甲基)-5，6a, 7，8，9，10，IOa-七氢-5-甲基-环己三烯并[4，5]咪唑并[1，2-a]吡唑并[4，3-e]嘧啶_4(2H)_酮； (R) -3-(苄基)-2-(联苯-4-基甲基)-7，8- 二氢-7-异丙基-5-甲基-[2H]-咪唑并-[1，2-a]吡唑并[4，3-e]嘧啶 _4(5Η)_ 酮；(6aR, 9aS) -5, 6a, 7, 8, 9, 9a- TK氧 _5~ 甲基-3-(苯基氣基)-1- (4-批P定 ~2~ 基)-节基)_环戊二烯并[4，5]咪唑并[I, 2-a]吡唑并[4，3-e]嘧啶-4(1H)_酮；
(6aR, 9aS) -3-(苄基氣基)~5, 6a, 7, 8, 9, 9a- TK氧 _5~ 甲基-2- (4-批 P定 ~2~ 基)-节基)_环戊二烯并[4，5]咪唑并[1，2-a]吡唑并[4，3-e]嘧啶_4(2H)_酮； (6aR, 9aS) _3_ (苯基氨基)-5, 6a, 7,8,9,9a-六氢-5-甲基_2_ (联苯-4-基甲基)-环戊二烯并[4，5]咪唑并[1，2-a]吡唑并[4，3-e]嘧啶_4(2H)_酮； 2_(联苯-4-基甲基)-7，8，9_三氢-5，8，8-三甲基-3-(苯基氨基)-[2扣-嘧啶并-[1，2-a]吡唑并[4，3-e]嘧啶 _4(5Η)_ 酮； (7R)-2-(联苯-4-基甲基)_7，8- 二氢-5，7- 二甲基_3_(苯基氨基)_[2H]-咪唑并-[1，2-a]吡唑并[4，3-e]嘧啶 _4(5Η)_ 酮； (8R)-2-(联苯-4-基甲基)_7，8- 二氢-5，8- 二甲基_3_(苯基氨基)_[2H]-咪唑并-[1，2-a]吡唑并[4，3-e]嘧啶 _4(5Η)_ 酮； (7R)-2-(联苯-4-基甲基)-7,8-二氢-3-(苯基氨基)-5-甲基_7_(1_甲基乙基)-[2H]_咪唑并-[l，2-a]吡唑并[4，3-e]嘧啶_4(5H)_酮；
(6aR, 9aS) -3-(苯基氣基)-5，6a, 7, 8, 9, 9a- /λ 氢 _5~ 甲基 ~2~ (4- (二氣甲基)_ 节基)_环戊二烯并[4，5]咪唑并[1，2-a]吡唑并[4，3-e]嘧啶_4(2H)_酮； (6aR, 9aS) _3_ (苯基氛基)-5，6a, 7,8,9，9a-六氧-5-甲基-2- ((6- 二氣甲基)-批啶-3-基)甲基)-环戊二烯并[4，5]咪唑并[I, 2-a]吡唑并[4，3-e]嘧啶-4 (2H)-酮；(6aR, 9aS) _3_ (苯基氛基)-5, 6a, 7, 8, 9, 9a-六氧-5-甲基-2- (3-氣-4- ( 二氣甲基)-苄基)-环戊二烯并[4，5]咪唑并[I, 2-a]吡唑并[4，3-e]嘧啶-4 (2H)-酮；和 (6aR, 9aS) _3_ (苯基氨基)_5，6a, 7，8，9，9a-六氢-5-甲基-2- (4-甲基磺酰基-苄基)_环戊二烯并[4，5]咪唑并[I, 2-a]吡唑并[4，3-e]嘧啶_4(2H)_酮； 游离或盐形式或者纯的对映异构形式。
7.药物组合物，包含与可药用稀释剂或载体混合的前述权利要求任一项的化合物。
8.权利要求1至6中任意一项所述的化合物在制备用于治疗任意下述病症的药物中的用途:帕金森病、多动腿、震颤、运动障碍、亨廷顿病、阿尔茨海默病和药物引起的运动紊乱；抑郁、注意力缺陷障碍、注意缺陷多动症、双相性精神障碍、焦虑、睡眠障碍、认知缺损、痴呆、精神兴奋剂戒断和/或药物成瘾；脑血管疾病、中风、充血性心脏病、高血压、肺动脉高压和/或性功能障碍；哮喘、慢性阻塞性肺疾病和/或变应性鼻炎，以及自身免疫性和炎性疾病；和/或特征在于在表达I3DEl的细胞中的低水平cAMP和/或cGMP (或者cAMP和/或cGMP信号传导途径的抑制)的任意疾病或病症。
9.根据权利要求8的用途，其中所述病症是帕金森病。
10.根据权利要求8的用途，其中所述病症是认知缺损。
11.制备根据权利要求1、2、3、4、5或6任一项的化合物的方法，该方法包括使7，8-二氢-咪唑并[l，2-a]吡唑并[4，3-e]嘧啶_4(5H)_酮或7，8，9_三氢-[IH或2H]-嘧啶并[I, 2-a]吡唑并[4，3-e]嘧啶_4 (5H)-酮与式X-R5化合物反应，其中X是离去基且R5是C2_9烷基、C3_9环烷基、杂芳基烷基或被取代的芳基烷基，并分离由此获得的权利要求1、2、3、4、5或6的化合物。
12.根据权利要求11的方法，其中所述的7，8-二氢-咪唑并[1，2-a]吡唑并[4，3-e]嘧啶-4 (5H)-酮是式IIIJ化合物:
13.制备权利要求1、2、3、4、5或6任一项的化合物的方法，该方法包括使式V化合物脱水，
14.制备权利要求4或5的化合物的方法，该方法包括使权利要求13的式V化合物脱水，其中η是O，且其中I^6如权利要求4或5的式Ia中所定义，并且回收权利要求4或5的化合物。
【文档编号】A61P15/00GK103467471SQ201310250723
【公开日】2013年12月25日 申请日期:2006年6月6日 优先权日:2005年6月6日
【发明者】P·李, H·吴 申请人:武田药品工业株式会社