4-芳香胺基嘧啶类化合物及其抗肿瘤用途
【专利摘要】本发明提供了一种4-芳香胺基嘧啶类化合物的制备方法和抗肿瘤用途，为具有通式I的化合物。本发明具有通式I的4-芳香胺基嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐或溶剂合物对人肺癌细胞、人胃癌细胞、人前列腺癌细胞和人骨髓瘤细胞等有抑制作用，可用于制备治疗包含但不限于人肺癌、人胃癌、人前列腺癌和人骨髓瘤的药物。
【专利说明】4-芳香胺基嘧啶类化合物及其抗肿瘤用途
【技术领域】
[0001] 本发明涉及4-芳香胺基嘧啶类化合物及其用途，属于医药制备【技术领域】。
【背景技术】
[0002] 嘧啶类化合物广泛应用于生物医药领域，如能预防和治疗过敏性疾病、关节炎和 癌症（CN101611035)，也能预防和治疗自身免疫性疾病和破坏性骨障碍（CN101039945)， 也能治疗人类呼吸道合胞体病毒感染（CN102958933)，还可用于治疗心血管疾病 (CN102939289)和皮肤病症（CN103002875)。
[0003] 随着肿瘤生物学及相关学科的飞速发展，人们逐渐认识到细胞癌变的本质是细胞 信号转导通路的失调导致的细胞无限增殖，随之而来的是抗肿瘤药物研发理念的重大转 变。研发的焦点正在从传统细胞毒药物转移到针对肿瘤细胞内异常信号系统靶点的特异性 新一代抗肿瘤药物。不同于传统细胞毒药物选择性差、毒副作用强、易产生耐药性等特点， 靶点特异性抗肿瘤药达到了高选择性、低毒性的治疗效果。
[0004] 通过在嘧啶环的4位上引入芳香胺类基团，合成了新型的4-芳香胺基嘧啶类化合 物，该类化合物具有良好的生物利用途和抗肿瘤活性，有望成为高效和低毒的抗肿瘤药物。
【发明内容】
[0005] 本发明目的是寻找一类新型、高效、低毒具有靶向抗肿瘤活性的4-芳香胺基嘧啶 类化合物。
[0006] 本发明的4-芳香胺基嘧啶类化合物，为具有通式I的化合物：
[0007]
【权利要求】
1. 4-芳香胺基嘧啶类化合物，其特征在于，为具有通式I的化合物：
其中，R1包含但不限于以下基团： 氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、丁基、环戊基、
R2是一种芳香基团，包含但不限于以下芳香基团：
2. 如权利要求1所述具有通式I的4-芳香胺基嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐 或溶剂合物可用于制备治疗包含但不限于人肺癌、人胃癌、人前列腺癌和人骨髓瘤的药物。
3. 具有通式I的4-芳香胺基嘧啶类化合物的合成路线：
(a) 化合物2合成用的试剂是3-溴-4-氯吡唑并嘧啶和芳香胺（R2-NH2)，用的溶剂包 含但不限于二氧六环、乙醇、丙醇、异丙醇、乙腈、正丁醇和DMF等，用的碱包含但不限于三 乙胺、二异丙基乙胺、二乙胺、吡啶、碳酸钾和碳酸钠等。 (b) 化合物3合成用的试剂是溴代物（RrBr)或碘代物（RrI)或&的甲磺酸酯 汛-OMs)或札的对甲苯磺酸酯汛-OTs)，用的溶剂包含但不限于DMF、二氧六环、异丙醇、正 丁醇、四氢呋喃和乙腈等，用的碱包含但不限于碳酸钾、碳酸钠、氢化钠、碳酸铯、叔丁醇钾 和叔丁醇钠等。 (c) 化合物4合成用的偶联试剂包含但不限于2-胺基-苯并噁唑-5-硼酸、2-胺基-苯 并噁唑-5-硼酸盐酸盐和2-胺基-苯并噁唑-5-硼酸酯，用的催化剂包含但不限于四三苯 基磷钯、叔丁基磷钯、PdCl 2(dppf)、醋酸钯等，用的碱包含但不限于碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢 钠等，反应溶剂包含但不限于二氧六环-水、DMF-水、乙醇-水和甲苯-水等，反应温度在 80-120°C。
4. 具有通式I的4-芳香胺基嘧啶类化合物可以成为药学上可接受的盐，成的盐包含但 不限于盐酸盐、硫酸盐、草酸盐、乙酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸 盐、苯磺酸盐、乳酸盐、扁桃酸盐、琥珀酸盐、延胡索酸盐和苹果酸盐等。
5. 具有通式I的4-芳香胺基嘧啶类化合物可以成为药学上可接受的溶剂合物，所述溶 剂合物为有机溶剂或水合物，优选醇合物或水合物。
6. 本发明具有通式I的4-芳香胺基嘧啶类化合物可给药于人和动物，可以口服、直肠、 肠胃外、局部给药（粉剂、软膏剂或滴剂）。所述化合物可以单独给药，或者与其它药学上可 接受的化合物联合给药。用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。 固体剂型如片剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知 的材料。 用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。 用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌水或无水溶液、分散剂、悬浮液 或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。 用于局部给药的剂型包括软膏剂、散剂、喷射剂和吸入剂。
【文档编号】A61P35/00GK104250250SQ201310254268
【公开日】2014年12月31日 申请日期:2013年6月25日 优先权日:2013年6月25日
【发明者】黄传满, 解美娜 申请人:苏州科捷生物医药有限公司