贺普拉肽的制剂的制作方法
【专利摘要】本发明涉及贺普拉肽的药物制剂。贺普拉肽的溶解性被证明可以通过一种制剂提高，其冻干形式的制剂同时具有良好的重新溶解属性。药物制剂可有效阻断乙肝病毒体内外感染。制剂稳定性可满足生产、运输、保存和临床应用。
【专利说明】贺普拉肽的制剂
【技术领域】
[0001] 本发明涉及贺普拉肽的药物制剂、以及制备该制剂的方法。
【背景技术】
[0002] 1.贺普拉肽
[0003] 贺普拉肽为中国发明专利申请（201010174788. X)公开的多肽，其序列如该申请的 SEQ ID N0:1所示(本申请SEQ ID NO :1也公开了该序列），且N端和C端分别豆蘧酸修饰 和酰胺化修饰，可有效阻断乙肝病毒对肝细胞的感染。
[0004] 贺普拉肽的氨基酸序列来源于乙肝病毒表面大蛋白，该蛋白已知在体外多聚 成 23 - 120 纳米颗粒（公开文献 Kuroda S, Otaka S, Miyazaki T, Nakao M, Fujisawa Y. Hepatitis B virus envelope L protein particles. Synthesis and assembly in Saccharomyces cerevisiae, purification and characterization. J Biol Chem. 1992Jan25;267(3):1953-61.)
[0005] 2.多肽药物制剂的研发现状
[0006] 多肽药物由氨基酸串接而成，不同的氨基酸组合产生难以预测的多肽空间结构和 物理化学属性。与小分子药物相比，其溶解度、稳定性、离子化和PH值等重要药学属性更容 易受到周围溶液环境的影响。同时考虑到不同多肽药物的临床用药具体条件和需求差异巨 大、人体内环境对药物制剂的严苛要求，使得多肽药物的制剂研究结果难以预测，只能通过 处方筛选摸索具体多肽药物的制剂剂型和处方。由于贺普拉肽为发明人创新研发的多肽药 物，目前尚没有贺普拉肽制剂研究的公开报道。
【发明内容】
[0007] 本发明涉及一种贺普拉肽的制剂，该制剂含有贺普拉肽和缓冲盐，含有或不含有 渗透压调节剂和/或赋型剂，由水调配而成。贺普拉肽浓度可为从0. lmg/ml到50mg/ml。 缓冲盐可为磷酸盐或碳酸盐，浓度为〇. OOlM到0. 5M。优选的缓冲盐是磷酸缓冲盐，浓度可 从0. 001M到0. 5M，且Na2HPO4 = NaH2PO4摩尔比从0:100到100:0。渗透压调节剂可为葡萄 糖、或NaCl、或MgCl 2、或CaCl2、或任意组合，浓度可从OmM到500mM。在一具体实施例中，渗 透压调节剂是浓度为OmM到500mM的氯化钠。赋型剂可为甘露醇、右旋糖酐、山梨醇、乳糖、 聚乙二醇、或其任意组合，浓度可从0 %到20%。在一具体实施例中，赋型剂是浓度为0 %到 20%的甘露醇。
[0008] 本发明还涉及经除菌或灭菌由上述药物制剂制备的无菌药物制剂，以及通过冻干 由上述药物制剂或无菌药物制剂制备称冻干形式的药物制剂，以及通过注射用水溶解重建 的液体药物制剂，以及这些药物制剂在制备乙型肝炎病毒感染性疾病治疗药物中的用途。
[0009] 具体而言，本申请提供一种贺普拉肽的药物制剂，其中包含（i)贺普拉肽和（ii) 缓冲盐，含有或不含有（iii)渗透压调节剂和/或（iv)赋型剂，由水调配而成。其中贺普 拉肽为具有SEQ ID N0:1所示氨基酸序列且N端和C端分别豆蘧酸修饰和酰胺化修饰的多 肽。
[0010] 在一具体实施例中，所述的缓冲盐为乙酸缓冲盐、柠檬酸缓冲盐、磷酸盐缓冲盐或 碳酸缓冲盐，优选为磷酸盐缓冲盐或碳酸缓冲盐。
[0011] 在一具体实施例中，所述的缓冲盐为磷酸盐缓冲盐或碳酸缓冲盐，优选为磷酸盐 缓冲盐。
[0012] 在一具体实施例中，缓冲盐的浓度为0. OOlM到0. 5M，优选为从0. OlM到0. 1M，进 一步优选为从〇. 02M到0. 05M，再进一步优选为0. 02M。
[0013] 在一个具体实施例中，缓冲盐为磷酸缓冲盐，其浓度从0. OlM到0. 5M，优选为从 0. OlM到0. 1M，进一步优选为从0. 02M到0. 05M，再进一步优选为0. 02M。
[0014] 在一个具体实施例中Na2HPO4:NaH2PO 4摩尔比从0:100到100:0,优选为从70:30到 95:5,进一步优选为从81:19到95:5,再进一步优选为90:10。
[0015] 在一具体实施例中，渗透压调节剂为葡萄糖、或NaCl、或MgCl2、或CaCl 2、或其任意 组合。或者，本发明药物制剂不含有渗透压调节剂。或者，本发明药物制剂不含有葡萄糖和 /或氯化钠。在其它实施例中，本发明药物制剂含有氯化钠作为渗透压调节剂。
[0016] 在一具体实施例中，渗透压调节剂浓度从OmM到500mM，优选地从50mM到200mM， 进一步优选地IOOmM到160mM,进一步优选地从116mM到154mM,再进一步优选为116mM。
[0017] 在一具体实施例中，渗透压调节剂为氯化钠，其浓度从OmM到500mM，优选地从 50mM到200mM，进一步优选地IOOmM到160mM，进一步优选地从116mM到154mM，再进一步优 选为116mM。
[0018] 在一具体实施例中，所述赋型剂为甘露醇、右旋糖酐、山梨醇、乳糖、聚乙二醇、或 其任意组合。或者，本发明药物制剂不含赋型剂。在某些实施例中，本发明药物制剂含有甘 露醇或右旋糖酐作为赋型剂。
[0019] 在一具体实施例中，所述赋型剂的浓度（w/v)从0%到20%，优选地从0. 5%到 15%，进一步优选为从1 %到5%，进一步优选为2%到5%，进一步优选为2%到4%，再进 一步优选为4%。
[0020] 在一具体实施例中，所述赋型剂为甘露醇，其浓度（w/v)从0%到20%，优选地从 0. 5%到15 %，进一步优选为从1 %到5%，进一步优选为2%到5%，进一步优选为2 %到 4%，再进一步优选为4%。
[0021] 在一具体实施例中，所述贺普拉肽浓度从0. lmg/ml到50mg/ml。
[0022] 在一具体实施例中，所述贺普拉肽浓度范围优选从0. 1到8. Omg/ml，进一步优选 为从0· 5到5. Omg/ml，再进一步优选从I. 0到2. lmg/ml,进一步优选为从2. 0到2. Img/ ml。优选地，贺普拉肽浓度优选为0. 25mg/ml、或0. 5mg/ml、或I. Omg/ml、或2. Omg/ml、或 2. lmg/ml、或 4. Omg/ml、或 4. 2mg/ml、或 5. Omg/ml、或 10. Omg/ml，进一步优选为 2. 0mg/ml、 或2. lmg/ml，再进一步优选为2. lmg/ml。
[0023] 在一具体实施例中，制剂溶液的配方如下表（a)、或（b)、或（c)、或（d)、或（e)、或 (f)、或（g)、或（h)、或（i)所示、进一步优选如表（e)或（f)所示，再进一步优选如表（e)所 /Jn 〇
[0024] (a)
【权利要求】
1. 一种药物制剂，其特征在于，所述药物制剂包含：（i)具有SEQ ID NO: 1所示氨基酸 序列的多肽；（ii)缓冲盐；任选的（iii)渗透压调节剂；和任选的（iv)赋型剂；其中，所述 药物制剂由水调配而成，且其中所述多肽N端被豆蘧酸修饰、C端被酰胺化修饰。
2. 如权利要求1所述的药物制剂，其中所述缓冲盐为磷酸缓冲盐或碳酸缓冲盐。
3. 如权利要求1所述的药物制剂，其中所述缓冲盐为磷酸缓冲盐。
4. 如权利要求3所述的药物制剂，其中所述磷酸缓冲盐磷酸根摩尔浓度为： (a) 0. 001 ?0. 50M， (b) 0· 01 ?0· 10M， (c) 0· 02 ?0· 05M，或 (d) 0· 02M。
5. 如权利要求3所述的药物制剂，其中所述磷酸缓冲盐中似，04:似&?04摩尔比为 ： (a) 0:100 ?100:0， (b) 70:30 ?95:5， (c) 81:19 ?95:5,或 (d) 90:10。
6. 如权利要求1所述的药物制剂，其中药物制剂不含有渗透压调节剂，或含有选自葡 萄糖、NaCl、MgCl2、CaCl 2、或其组合的渗透压调节剂。
7. 如权利要求6所述的药物制剂，其中所述渗透压调节剂为NaCl。
8. 如权利要求7所述的药物制剂，其中所述NaCl摩尔浓度为： (a) 1 ?500mM, (b) 50 ?200mM， (c) 116 ?154mM,或 (d) 116mM。
9. 如权利要求1所述的药物制剂，其中药物制剂不含有赋型剂，或含有选自甘露醇、右 旋糖酐、山梨醇、乳糖、聚乙二醇、或其组合的赋型剂。
10. 如权利要求1所述的药物制剂，其中所述赋型剂为甘露醇或右旋糖酐。
11. 如权利要求10所述的药物制剂，其中所述赋型剂为甘露醇。
12. 如权利要求11所述的药物制剂，其中所述甘露醇浓度（W/V)为： (a) 0· 1 ?20%， (b) 0· 5 ?15%， (c) 1 ?5%,或 (d) 4%。
13. 如权利要求1 一 12中任一项所述的药物制剂，其中所述磷酸缓冲盐中磷酸根摩尔 浓度为〇. 02M。
14. 如权利要求1 一 12中任一项所述的药物制剂，其中所述磷酸缓冲盐中 Na2HP04:NaH2P04 摩尔比为 90:10。
15. 如权利要求1 一 12中任一项所述的药物制剂，其中所述磷酸缓冲盐中磷酸根摩尔 浓度为〇. 02M，所述磷酸缓冲盐中Na2HP04:NaH2P04摩尔比为90:10。
16. 如权利要求1 一 12中任一项所述的药物制剂，其中所述NaCl摩尔浓度为116mM。
17. 如权利要求1 一 12中任一项所述的药物制剂，其中所述甘露醇浓度（W/V)为4%。
18. 如权利要求1 一 17中任一项所述的药物制剂，其中所述磷酸缓冲盐中磷酸根摩尔 浓度为〇. 02M，所述磷酸缓冲盐中Na2HP04:NaH2P04摩尔比为90:10,所述NaCl摩尔浓度为 116mM，所述甘露醇浓度（W/V)为4%。
19. 如权利要求1 一 18中任一项所述的药物制剂，其中所述多肽的量为： (a) 0· 1 ?50. Omg/ml， (b) 0· 1 ?8. Omg/ml， (c) 0· 25 ?5. Omg/ml，或 (d) 1· 0 ?2. lmg/ml。
20. 如权利要求1 一 19中任一项所述的药物制剂，其中所述多肽的量为0. 25mg/ml、或 0· 5mg/ml、或 L Omg/ml、或 2. Omg/ml、或 2. lmg/ml、或 4. Omg/ml、或 4. 2mg/ml、或 5. Omg/ml、 或 8. 0mg/ml〇
21. 如权利要求1 一 19中任一项所述的药物制剂，其中所述多肽的量为2. Omg/ml。
22. 如权利要求1 一 19中任一项所述的药物制剂，其中所述多肽的量为2. lmg/ml。
23. 如权利要求1所述的药物制剂，其中，所述药物制剂选自具有如下配方的药物制 剂： (a) 多肽 8. 0mg/ml，甘露醇 4% (w/v)，Na2HP0418mM，NaH2P042mM，和 NaC1116mM，换 算为每1000ml制剂溶液含有：多肽8. 0克、甘露醇40克、Na2HP04 · 12H206. 4465克、 NaH2P04 · 2Η200· 3120 克、NaC16. 7744 克； (b) 多肽 5. 0mg/ml，甘露醇 4% (w/v)，Na2HP0418mM，NaH2P042mM，和 NaC1116mM，换 算为每1000ml制剂溶液含有：多肽5. 0克、甘露醇40克、Na2HP04 · 12H206. 4465克、 NaH2P04 · 2Η200· 3120 克、NaC16. 7744 克； (c) 多肽 4. 2mg/ml，甘露醇 4% (w/v)，Na2HP0418mM，NaH2P042mM，和 NaC1116mM，换 算为每1000ml制剂溶液含有：多肽4. 2克、甘露醇40克、Na2HP04 · 12H206. 4465克、 NaH2P04 · 2Η200· 3120 克、NaC16. 7744 克； (d) 多肽 4. 0mg/ml，甘露醇 4% (w/v)，Na2HP0418mM，NaH2P042mM，和 NaC1116mM，换 算为每1000ml制剂溶液含有：多肽4. 0克、甘露醇40克、Na2HP04 · 12H206. 4465克、 NaH2P04 · 2Η200· 3120 克、NaC16. 7744 克； (e) 多肽 2. lmg/ml，甘露醇 4% (w/v)，Na2HP0418mM，NaH2P042mM，和 NaC1116mM，换 算为每1000ml制剂溶液含有：多肽2. 1克、甘露醇40克、Na2HP04 · 12H206. 4465克、 NaH2P04 · 2Η200· 3120 克、NaC16. 7744 克； (f) 多肽 2. 0mg/ml，甘露醇 4% (w/v)，Na2HP0418mM，NaH2P042mM，和 NaC1116mM，换 算为每1000ml制剂溶液含有：多肽2. 0克、甘露醇40克、Na2HP04 · 12H206. 4465克、 NaH2P04 · 2Η200· 3120 克、NaC16. 7744 克； (g) 多肽 1. 〇mg/ml，甘露醇 4% (w/v)，Na2HP0418mM，NaH2P042mM，和 NaC1116mM，换 算为每1000ml制剂溶液含有：多肽1. 0克、甘露醇40克、Na2HP04 · 12H206. 4465克、 NaH2P04 · 2Η200· 3120 克、NaC16. 7744 克； (h) 多肽 0· 5mg/ml，甘露醇 4% (w/v)，Na2HP0418mM，NaH2P042mM，和 NaC1116mM，换 算为每1000ml制剂溶液含有：多肽0. 5克、甘露醇40克、Na2HP04 · 12H206. 4465克、 NaH2P04 · 2Η200· 3120 克、NaC16. 7744 克；和 (i)多肽 〇· 25mg/ml，甘露醇 4% (w/v)，Na2HP0418mM，NaH2P042mM，和 NaC1116mM，换 算为每1000ml制剂溶液含有：多肽0. 25克、甘露醇40克、Na2HP04 · 12H206. 4465克、 NaH2P04 · 2Η200· 3120 克、NaC16. 7744 克。
24. 如权利要求1-23中任一项所述的药物制剂，其中，所述药物制剂为通过除菌或灭 菌的方法得到的无菌制剂。
25. 如权利要求24所述的药物制剂，其中，所述除菌为过滤除菌。
26. 冻干的权利要求1-25中任一项所述的药物制剂。
27. -种包装的药物产品，其在可密封的容器中含有权利要求1 一 26中任一项所述的 制剂。
28. -种包装的药物产品，其在可密封的容器中含有权利要求1 一 26中任一项所述的 制剂，每个密闭容器中含有多肽的量从〇. 25mg到8. Omg。
29. -种包装的药物产品，其在可密封的容器中含有权利要求1 一 26中任一项所述的 制剂，其中，每个密闭容器中含有如下任一剂量的多肽： (a) 8. Omg, (b) 5. Omg, (c) 4. 2mg, (d) 4. Omg, (e) 2. lmg, (f) 2. Omg, (g) 1. Omg, (h) 0· 5mg,或 (i ) 0· 25mg。
30. 如权利要求28和29中任一项所述的药物产品，其中，每个密闭容器中含有多肽 2. lmg,或 2. Omg。
31. -种液体药物制剂，其由权利要求25所述的冻干的药物制剂与注射用水重溶制 成。
32. 权利要求1 一 31中任一项所述的药物制剂在制备用于治疗乙型肝炎病毒感染性疾 病的药物中的用途。
33. 如权利要求33所述的用途，其特征在于，所述乙型肝炎病毒感染性疾病包括慢性 肝炎、乙肝相关肝移植和乙肝病毒母婴传播阻断。
【文档编号】A61K9/08GK104274827SQ201310273122
【公开日】2015年1月14日 申请日期:2013年7月1日 优先权日:2013年7月1日
【发明者】刘宏利 申请人:上海贺普药业股份有限公司