一种熔融包衣的速释药物微粒及其制备方法
【专利摘要】本发明提供一种包覆有熔融包衣膜的药物微粒，该微粒能够使得药物实现快速释放且能够掩盖药物的不良气味。所述药物微粒，主要包括：药物或载药微丸、及包覆于药物或载药微丸外的熔融包衣膜，按照重量百分比，以药物或载药微丸为计算基准，熔融包衣膜增重为1%-500%。其中，所述熔融包衣膜，按照膜总重量计算，其主要包括50%-99%的熔融组分、1%-50%致孔剂和0-20%增塑剂和/或其他药学上可接受的辅料。
【专利说明】一种熔融包衣的速释药物微粒及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物制剂领域，具体地，涉及一种包覆有熔融包衣膜的药物微粒，使之 能够达到快速释放且能很好掩味药物的制剂技术。
【背景技术】
[0002] 热熔技术又称熔融技术，是近年来国外兴起的一种制剂新技术，特别是在制备 缓控释制剂技术方面有着独特优势。例如，中国申请200480013889. 1提供一种口服的 可持续释放的药用组合物，采用了热熔包衣技术，持续释放能达8个小时，例如欧洲申请 EP468, 436记载了一种延续释放的片剂，采用了将药物和疏水性与水溶性成分粉末混合压 制而成，其中疏水性材料由熔融喷雾制得。诸如此类技术在此不再赘述。
[0003] 同时，具有提高难溶药物溶出度，适合于对水敏感性药物等优点，例如中国申请 200580028931. 1公开了一种对湿度敏感药物的速释制剂，采用了高剪切熔融制粒技术，在 保护药物不受外界水分影响的同时，能够实现较快速度的释放，30min达到50%以上，然而， 这样的高剪切熔融制粒技术需要特殊的设备，特别对于制粒过程中的温度控制要求非常严 格，成本昂贵。
[0004] 同样，中国发明申请01823853. X记载了一种快速熔融口服剂型，其组合物主要包 括药物、粘合剂、脂质材料(熔融)、超级崩解剂，将上述物质进行混合压制或挤出制粒制备 而成，也就是说，其制备的组合物依赖于超级崩解剂才能实现快速溶出，这是因为，熔融采 用的脂质材料是疏水性为主，用量较大，进入体内后溶解分散需要大量水分，且其润湿过程 较长，使得药物完全释完的时间有所延缓，这也是为什么该技术适合制备缓控释制剂的原 因之一。中国发明申请200810034531. 7公开了一种采用熔融技术制备的速释制剂，其将药 物环孢素 A分散于脂质材料中，然后加入多孔材料吸附冷却制备成固体组合物粉末，其实 现快速释放依赖于多孔材料的亲水特性使得水分进入膨胀至极限将药物挤出，实现药物在 30min溶出约80%，换言之，其脂质材料仍然是控制药物释放，更确切的是延缓了药物的释 放。
[0005] 由此可知，采用熔融技术制备速释制剂，存在的主要问题，仍然是其熔融技术采用 的脂类材料或类脂类材料，对药物释放起阻滞作用，较难达到最佳的速释效果，如我们常说 口腔崩解片，要求药物在数秒钟或几分钟内溶散溶出，而上述技术仍然很难达到。
[0006] 其他常用的速释技术，主要采用2种方式，第一，为冷冻干燥技术。由于冷冻干燥 工艺多采用水溶液或其他溶剂液体或混悬液制备而成，使之对水具有较高的亲和力，且在 干燥中形成的粉末疏松多孔，使得这类制剂能够在极少水量，如口腔唾液中快速溶散溶出， 但是本方法不适合于对水敏感的药物，冷冻干燥的工艺也是费时费力，对能源消耗较大，且 制备的制剂容易破碎，不利于包装运输。第二，多是通过在制剂处方加入超级崩解剂与/或 泡腾剂，来引发加速崩解过程，从而实现药物的快速释放，然而，单用超级崩解剂很难达到 最佳释放效果，如发明申请01823853. X对超级崩解剂提出了诸多参数要求，而泡腾剂对防 水要求高，不利于制剂稳定性。
[0007] 因此，综上，可以看出采用熔融组分制备的制剂，很难实现快速释放的效果，相反， 特别适合制备缓释材料，当然，对于难溶性药物，使用熔融基质作为固体分散体的基质时， 能够使得药物溶出变快，然而，这是改变了药物的分散状态，而非采用包衣技术，可见，稍未 发现采用熔融包衣膜实现药物快速释放的效果。
【发明内容】
[0008] 本发明提供一种包覆有熔融包衣膜的药物微粒，该微粒能够使得药物实现快速释 放且能够掩盖药物的不良气味。
[0009] 上述药物微粒，主要包括：药物或载药微丸、及包覆于药物或载药微丸外的熔融包 衣膜，按照重量百分比，以药物或载药微丸为计算基准，熔融包衣膜增重为1%-500%。其中， 所述熔融包衣膜，按照膜总重量计算，其主要包括50%-99%的熔融组分、1%-50%致孔剂和 0-20%增塑剂和/或其他药学上可接受的辅料。
[0010] 相对于现有技术,本发明通过烙融包衣膜,将包括烙融组分的包衣材料包覆于药 物或载药微丸表面，而非将药物均匀分散于熔融组分中，使得药物与熔融组分的接触面积 大为减少，对药物快速释放影响至最小。另外，相对于采用高剪切制粒或者其他将药物分散 于熔融材料中制粒相比，所需辅料量大大降低，包衣过程的缩短，能耗进一步降低，使得制 剂成本大幅度降低。并且，采用熔融包衣技术，不再选择合适溶剂(特别是很多时候是有机 溶剂)，再将包衣膜组分进行溶解或分散包衣，简化了制备工艺，避免了有机溶剂给环境带 来污染。惊讶地是，发明人发现，通过熔融包衣膜制备的微粒其释放几乎不受PH值影响，从 pHl. 0-8. 0都表现出近乎一样的释放行为。发明人惊讶地发现，相较于是分散体、有机溶剂 包衣，采用熔融包衣膜，使得药物释放行为更为均一，利于获得更为稳定的药物制剂。
[0011] 同时，采用包衣膜的方式，能够有效掩盖药物不良气味。并且，通过优化增重，使之 该包衣膜在有效掩味的同时，不影响快速释放，因此，进一步，该熔融包衣增重为3%-500%。 更好为5%-100%，这样一来，降低了包衣膜重量，大大节约了原辅料成本，并且缩短了包衣时 间，能耗降低，进一步降低了生产成本。进一步，优化掩味与释放的平衡，优选为8%-50%，更 好为 10%-30%，最佳为 10%-20%。
[0012] 进一步，按照熔融包衣膜总重量计算，其主要包括70%_95%的熔融组分、5%_30%致 孔剂和0-10%增塑剂和/或其他药学上可接受的辅料。这样一来，通过致孔剂与熔融组分 的比例调配，使得熔融包衣膜通过其上的致孔剂，在实现快速释放的同时，实现有效的掩味 作用。优化地，其主要包括85%-95%的熔融组分、5%-20%致孔剂和0-10%增塑剂和/或其他 药学上可接受的辅料。
[0013] 上述药物微粒，在pHl. 0-8. 0范围内，IOmin的累积释放度，不低于50%，优选地，不 低于70%，最好不低于80%，最佳不低于85%。入口无苦味，甚至在口腔内短暂停留3-5秒，甚 至10秒以上无苦味，足以完成药物服用需求。
[0014] 本发明中，所述药物是指具有药理活性的单一化合物或两种及其以上化合物的组 合。包括但不限于抗高血压药、抗焦虑药、抗血栓药、抗惊厥药、降血糖药、解充血药、抗阻 胺药、镇咳药、抗肿瘤药、β -阻滞剂、抗炎药、抗精神病药、认知功能促进剂、抗动脉粥样硬 化药、降胆固醇药、抗肥胖药、自身免疫疾病药、抗阳痿药、抗菌药和抗真菌药、催眠药、抗生 素、抗抑郁药、抗病毒药以及上述药物的组合。尤其适合于需快速起效的药物，抗高血压药、 抗焦虑药、抗血栓药、抗惊厥药等，特别适合儿童或老年人等吞咽困难的患者。
[0015] 进一步，所述载药微丸可以根据药物的规格采用合适方法制备，例如挤出滚圆、流 化床包衣等。
[0016] 进一步，所述药物或载药微丸粒径不低于总重量的90%的粒径为100-1000微米， 优选为200-8000微米，最好在300-500微米之间。使用粒径较为均匀的药物核心/载药微 丸，发明人发现，使得药物释放行为更为均一，利于获得更为稳定的药物制剂，特别是在降 低包衣增重后，粒径分布越窄的包衣核心，药物释放行为更为均一。更优选地，选择药物作 为包衣核心，能进一步降低辅料用量。
[0017] 进一步，并且，所述药物或载药微丸的硬度不低于0. 01KG/N，优选为0. 1KG/N。
[0018] 因此，本发明提供一种药物微粒，主要包括：药物或载药微丸、及包覆于药物或载 药微丸外的熔融包衣膜，按照重量百分比，以药物或载药微丸为计算基准，熔融包衣膜增重 为5%-100%。其中，按照熔融包衣膜总重量计算，其主要包括50%-99%的熔融组分、1%-50% 致孔剂和0-20%增塑剂和/或其他药学上可接受的辅料，所述药物或载药微丸粒径不低于 总重量的90%的粒径为200-800微米，最好在300-500微米之间。
[0019] 优选地，所述药物为类球或多面体形结晶。
[0020] 本发明中，所用的术语"熔融组分"是指在室温（约25°C )为固体或半固体且具有 相对低的融化温度物质或物质的混合物。通常，融化温度多在约25°C至约300°C，较佳的约 30°C至约150°C，这类熔融组分当加热至或接近其融化范围内的温度时将由固态转化成液 态。所述"融化范围"是指从第一滴液体开始由固体形成的较低温度至全部固体物质变为 液体物质的较高温度的温度范围。这属于现有技术，不再赘述。
[0021] 所述熔融组分包括熔融材料I，为疏水性材料或/和熔融材料II，为黏度大于 IOOcps的亲水性高分子材料，所述熔融材料I或II可以为熔融材料III，为具有pH依赖性的 高分子材料中的一种或两种及其以上的混合物。优选地，所述熔融材料I :熔融材料II之间 的重量比为1:99-99:1，优选为30:70-70:30。
[0022] 所述熔融材料I优选自脂类或类脂类材料，包括但不限于酯、氢化油、天然蜡、合 成蜡、烃、脂肪醇、脂肪酸、单酸甘油酯、甘油二酯、甘油三酯中的一种或两种及其以上的混 合物。其中，常用的酯如甘油酯，优选自单硬脂酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯、乙酰化单 硬脂酸甘油酯、脱水山梨醇单硬脂酸酯、棕榈酸鲸蜡酯中的一种或两种及其以上的混合物。 氢化油，优选自氢化蓖麻油、氢化棉籽油、氢化豆油、氢化棕榈油中的一种或两种及其以上 的混合物。蜡质材料优选自巴西棕榈蜡、蜂蜡、鲸蜡、脂肪醇即具有约14至约31个碳原子 的高分子量不挥发醇如鲸蜡醇、硬脂醇、月桂醇、肉豆蘧醇中的一种或两种及其以上的混合 物。所述熔融材料II，其黏度大于lOOcps，优选大于lOOOcps，最佳为大于lOOOOcps，包括 但不限于纤维素及其衍生物，例如羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠等、卡波姆、海藻酸及其 盐、海藻糖、（聚）丙烯酸树脂及其衍生物、（聚）交联聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇，例 如PEG6000、EPO等中的一种或两种及其以上的混合物，优选自聚乙二醇系列。所述熔融材 料III为具有pH依赖性的高分子材料，包括但不限于丙烯酸树脂及其衍生物，例如丙烯酸树 脂I号、II号、III号，或尤特奇系列、邻苯二甲酸醋酸纤维素（CAP)、羟丙基甲基纤维素酞酸 酯（HPMCP)、聚乙烯醇酞酸酯（PVAP)、醋酸纤维素苯三酸酯（CAT)、虫胶中的一种或两种及 其以上的混合物。优选地，为丙烯酸树脂及其衍生物，例如尤特奇系列。
[0023] 所述致孔剂，是指溶于水后能够在包衣膜上形成微小孔道，加速包衣膜的破裂或 溶散，或者，其亲水特性，能否使得水分快速在包衣膜表面铺展，加快熔融组分的润湿过程， 加快其形成胶体或凝胶的过程。因此，致孔剂为亲水性材料，可以为小分子材料，即通常指 相对分子量低于10000的化合物，包括但不限于乳糖、甘露醇、蔗糖、磷酸氢钙/钠中的一种 或两种及其以上的混合物。优选为高分子材料，包括但不限于纤维素及其衍生物，例如羟 丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠等、卡波姆、海藻酸及其盐、（聚）交联聚维酮、聚乙二醇，例如 PEG6000、EP0等中的一种或两种及其以上的混合物。优选地，致孔剂亦可以选自有pH依赖 性的高分子材料中的一种或两种及其以上的混合物。
[0024] 进一步，所述致孔剂粒径不高于200微米，优选不高于100微米，最佳不高于20微 米。可以采用微粉化技术或其他现有技术实现。以便于致孔剂能分散更为均匀，且能顺利 与水接触润湿溶解。
[0025] 优选地，所述熔融组分和/或致孔剂具有增塑作用时，不再需要增塑剂。常用增 塑剂括但不限于苯二甲酸酯类，例如邻苯、对苯、间苯二甲酸酯、脂肪族二元酸酯类，例如 包括己二酸酯、壬二酸酯、癸二酸酯、己二酸二辛酯D0A、磷酸酯类，例如磷酸脂肪醇酯、磷 酸酚酯和含氯磷酸酯、烷基磺酸酯类、多元醇酯、苯多酸酯类、柠檬酸酯类、聚酯类、环氧 类等，优选自柠檬酸三乙酯、聚乙二醇系列、甘油、邻苯二甲酸二丁酯、十二烷基硫酸钠、 LabrafilM2125CS中的一种或两种以上。
[0026] 进一步，所述药物微粒，还包括矫味剂、填充剂、遮光剂、着色剂等常用组分。优选 地，按照重量比，以药物或载药微丸计算，填充剂〇. 01-5000%，例如乳糖、淀粉、微晶纤维素、 糊精等；遮光剂〇. 01-5%，如二氧化钛、着色剂0. 01-5%，包括但不限于天然或人工合成色 素，例如胡萝卜素、柠檬黄等、矫味剂0.01-5%，例如阿斯巴甜、人工香精等。
[0027] 本发明提供一种上述药物微粒的制备方法：
[0028] 1)称取处方量各组分备用；
[0029] 2)将熔融组分、致孔剂和/或增塑剂进行预热至均匀流体状混合物；
[0030] 3)将药物或预先制备好的载药微丸放入流化床，采用步骤2)所得混合物进行包 衣，包衣过程中保持步骤2)混合物温度高于熔融组分的融化温度。
[0031] 4)冷却，加入矫味剂和/或填充剂和/或遮光剂和/或着色剂，混合均匀，灌装，即 得。
[0032] 进一步，在步骤1)前，将药物或载药微丸过筛，选择粒径，在100-1000微米，优选 为200-800微米，最好不低于总重量的90%的药物或载药微丸粒径在300-500微米之间的 微粒；和/或将致孔剂进行粉碎或过筛，选取粒径，不高于200微米，优选不高于100微米， 最佳不高于20微米的微粒。
[0033] 进一步，在步骤3)中，所述混合物温度高于融化温度约0_30°C，优选2_20°C。
[0034] 进一步，在步骤4)灌装前，可以将其与适量填充剂、润滑剂/助流剂混合，压制成 片剂。
【具体实施方式】
[0035] 以下通过实施例来进一步解释或说明本
【发明内容】
。所述的实施例仅为了帮助理解 本
【发明内容】
，不应被理解为对本发明主旨和保护范围的限定。
[0036] 本发明释放度测定法(中国药典2010年版二部附录X D第一法)，采用溶出度测定 法（中国药典2010年版二部附录X C第二法）装置，其具体测定方法参考中国药典2010年 版，皆属于本领域技术常识，不再赘述。
[0037] 实施例
[0038] 实施例1
[0039] 阿奇霉素颗粒剂/细粒剂（1000袋）
【权利要求】
1. 一种药物微粒，包括药物或载药微丸、及包覆于药物或载药微丸外的熔融包衣膜； 按照重量百分比，以药物或载药微丸为计算基准，熔融包衣膜增重为1%-500% ;所述熔融包 衣膜，按照总重量计算，其主要包括50%-99%的熔融组分、1%-50%致孔剂和0-20%增塑剂和 /或其他药学上可接受的辅料。
2. 权利要求1所述的药物微粒，其特征在于，在pHl. 0-8. 0范围内，lOmin的累积释放 度，不低于50%。
3. 权利要求2所述的药物微粒，其特征在于，按照熔融包衣膜总重量计算，其主要包括 70%-95%的熔融组分、5%-30%致孔剂和0-10%增塑剂和/或其他药学上可接受的辅料。
4. 权利要求3所述的药物微粒，其特征在于，所述熔融组分包括熔融材料I，为疏水性 材料或/和熔融材料II，为黏度大于lOOcps的亲水性高分子材料。
5. 权利要求4所述的药物微粒，其特征在于，所述熔融材料I :熔融材料II之间的重量 比为 1:99-99:1。
6. 权利要求5所述的药物微粒，其特征在于，所述熔融材料I或II为熔融材料III，为具 有pH依赖性的高分子材料中的一种或两种及其以上的混合物。
7. 权利要求4所述的药物微粒，其特征在于，熔融材料I选自脂类或类脂类材料，选自 酯、氢化油、天然蜡、合成蜡、烃、脂肪醇、脂肪酸、单酸甘油酯、甘油二酯、甘油三酯中的一种 或两种及其以上的混合物。
8. 权利要求7所述的药物微粒，其特征在于，所述致孔剂，是指溶于水后能够在包衣膜 上形成微小孔道，加速包衣膜的破裂或溶散，或者，其亲水特性，能否使得水分快速在包衣 膜表面铺展，加快熔融组分的润湿过程，加快其形成胶体或凝胶的过程。
9. 权利要求8所述的药物微粒，其特征在于，所述致孔剂粒径不高于200微米。
10. 权利要求1-9任一项所述的药物微粒，其特征在于，所述药物或载药微丸粒径不低 于总重量的90%的粒径为100-1000微米。
11. 一种药物微粒，包括：药物或载药微丸、及包覆于药物或载药微丸外的熔融包衣 膜，按照重量百分比，以药物或载药微丸为计算基准，熔融包衣膜增重为5%-100% ;其中，按 照熔融包衣膜总重量计算，其主要包括50%-99%的熔融组分、1%-50%致孔剂和0-20%增塑剂 和/或其他药学上可接受的辅料，所述药物或载药微丸粒径不低于总重量的90%的粒径为 200-800 微米。
12. 权利要求1-11任一项所述的药物微粒，其特征在于，所述药物为类球或多面体形 结晶。
13. 权利要求12所述的药物微粒，其特征在于，所述药物或载药微丸的硬度不低于 0.01KG/N。
14. 权利要求13所述的药物微粒，其特征在于，所述药物是指具有药理活性的单一化 合物或两种及其以上化合物的组合，选自抗高血压药、抗焦虑药、抗血栓药、抗惊厥药、降血 糖药、解充血药、抗阻胺药、镇咳药、抗肿瘤药、β -阻滞剂、抗炎药、抗精神病药、认知功能促 进剂、抗动脉粥样硬化药、降胆固醇药、抗肥胖药、自身免疫疾病药、抗阳痿药、抗菌药和抗 真菌药、催眠药、抗生素、抗抑郁药、抗病毒药以及上述药物的组合。
15. -种制备如权利要求1-14任一项药物微粒的制备方法，其步骤如下： 1)称取处方量各组分备用； 2) 将熔融组分、致孔剂和/或增塑剂进行预热至均匀流体状混合物； 3) 将药物或预先制备好的载药微丸放入流化床，采用步骤2)所得混合物进行包衣，包 衣过程中保持步骤2)混合物温度高于熔融组分的融化温度。 4) 冷却，加入矫味剂和/或填充剂和/或遮光剂和/或着色剂，混合均勻，灌装，即得。
16. 权利要求15所述的制备方法，其特征在于，在步骤1)前，将药物或载药微丸过筛， 选择粒径；和/或将致孔剂进行粉碎或过筛，选取粒径。
17. 权利要求16所述的制备方法，其特征在于，在步骤3)中，所述混合物温度高于融化 温度约0_30°C。
18. 权利要求17所述的制备方法，其特征在于，在步骤4)灌装前，将其与适量填充剂、 润滑剂/助流剂混合，压制成片剂。
【文档编号】A61K9/16GK104274408SQ201310289344
【公开日】2015年1月14日 申请日期:2013年7月10日 优先权日:2013年7月10日
【发明者】王锦刚, 蒋海松, 徐国徽, 朱广辉, 左晧元 申请人:北京科信必成医药科技发展有限公司