带有正电荷的水溶性阿司匹林前药的制作方法
【专利摘要】通式（1）“结构式1”中新型的带有正电荷的乙酰水杨酸及其类似物的前药已被设计并合成。上述通式（1）“结构式1”所示化合物可以由乙酰水杨酸及其类似物的官能化衍生物（如酰卤或混合酸酐等）与合适的醇、硫醇或氨反应合成。前药分子中带正电荷的氨基不仅大大提高了药物的溶解性，而且可以与生物膜的磷酸盐端基负电荷键合，推动前药分子进入细胞液。实验结果表明前药乙酰水杨酸二乙氨基乙酯醋酸盐透过人类皮肤的速度比乙酰水杨酸快近400倍，比乙酰水杨酸乙酯快近100倍。在血浆中，80%的前药能在几分钟内回到母药结构。这些前药可用于治疗人或动物中任何阿司匹林可治疗的疾病。在治疗中，该前药既可经口服也可通过透皮给药，避免了乙酰水杨酸及其类似物所产生的大多数副作用，其中最主要的副作用有胃肠道不适如消化不良、胃与十二指肠出血、胃溃疡和胃炎。通过控释透皮给药系统可以使血液中乙酰水杨酸及其类似物的浓度稳定在最佳的治疗浓度，提升疗效并减少乙酰水杨酸产生的副作用。
【专利说明】带有正电荷的水溶性阿司匹林前药
[0001]分案声明
[0002]本申请是2006年7月9日提交的申请号为200680055301.8、发明名称为“带有正电荷的水溶性阿司匹林前药”的中国专利申请的分案申请。
【技术领域】
[0003]本发明涉及阿司匹林或其类似物的带有正电荷，且水溶性的前药及其在治疗人或动物中任何阿司匹林可治疗疾病上的应用。尤其是，本发明是为了克服使用水杨酸类药物所带来的副作用。这些前药可以口服或外用。
技术背景
[0004]1853年乙酰水杨酸(阿司匹林)被人工合成，并于1899年被首次应用于医药。从那以后，多种水杨酸衍生物被合成出来并经过药效评估，然而只有相对少数衍生物被成功应用于医疗用途。阿司匹林具有退烧、止痛和抗炎的作用。因为水杨酸可以促进尿酸的排泄，它们也被用于治疗痛风。阿司匹林还可以抑制血小板聚集，其中血小板聚集可能导致心脏病发作和中风[C.H.Hennekens, et al., N.Engl.J.Med., 321,129 (1989) ；T.A.Gossel,U.S.Pharmacist, February, 1988, p.34.]。阿司匹林还可预防结肠癌[M.J.Thun, et al.，N.Engl.J.Med.，325，1393 (1991)]。因而，阿司匹林在治疗用途上是非常有价值的，同时其新的价值还在不断地被发现。” F1DR Generics” (PDR Generics, 1996, second edition,Medical Economics, Montvale, New Jersey, pg243)列举了阿司匹林很多的医药用途。阿司匹林也被用于长期缓解治疗轻度到中度的疼痛、关节炎和其它炎症。阿司匹林可以单独或作为一种辅助药治疗川崎综合症、术后引起的血栓和不稳定心绞痛。阿司匹林还可用于儿童急性肠胃炎中，减少粪便量，增加体重，或作为一种辅助药用于预防主动脉-冠状动脉-旁路移植术闭塞，和用于预防慢性动脉纤维化的血栓性并发症。它也可以作为一种辅助药用于减少颈动脉内膜切除术后的血小板聚集，用于减少白内障形成，用于预防冠状动脉血管形成术后血管狭窄复发，以及用于提高多发脑梗死性痴呆病人的认知能力和脑的血流量。阿司匹林作为一种辅助药被用在糖尿病和糖尿病导致的并发症中降低血糖，以及减少心血管疾病引起的死亡率和总的死亡率。糖尿病并发症包括糖尿病视网膜病、渐进性坏死的溃疡、糖尿病蛋白尿症。阿司匹林可以降低血液透析引起的血栓症的发生率，减少肾脏功能衰退以及1-型膜增殖性血管球性肾炎的发病率，并减缓堵塞性动脉疾病的进展。阿司匹林用于预防结肠癌，直肠癌和心脏膜修复术后病人的动脉血栓并发症。阿司匹林还可以降低怀孕导致的高血压和高危妇女的先兆子痫血毒症的发病率。
[0005]然而，服用水杨酸会带来许多副作用，最主要的有肠胃不适像消化不良、胃与十二指肠出血、胃溃疡和胃炎。尽管研究人员一直在努力寻找“更好的”阿司匹林，然而一直没有发现更好的产品。阿司匹林在水里的溶解性很低，口服后会长时间停留在肠胃中，对胃粘膜细胞造成伤害。含有碱性氨基酸的邻乙酰水杨酸稳定盐已被研究应用于药物中，(Franckowiak, et al.,U.S.Pat.N0.6，773，724)，但是由于胃液 pH 值为 1-3，这些盐会被酸化成乙酰水杨酸。烷基或芳基取代的乙酰水杨酸酯，如乙酰水杨酸甲酯、乙酯、烯丙酯、苄酯已被合成和研究(Boghosian, et al., U.S.Pat.N0.4, 244,948)。Guttag 合成了水杨酸更高级的脂肪酸的衍生物及其盐并用于治疗阿司匹林可治疗的疾病(Guttag，U.S.Pat.N0.5，760,261)。水杨酸的2-甲氧基苯酹酯被合成并进行药学评价(Nicolini, U.S.Pat.N0.4,743，704)。
[0006]阿司匹林透皮给药有很多优点(Kissel, U.S.Pat.N0.5，861，170)。1、阿司匹林以药学活性的形式直接进入循环系统，避免了肠胃道中的新陈代谢；2、减少对肠胃的副作用；
3、能以低剂量的阿司匹林获得稳定的治疗效果；4、降低药物使用过量的风险；5、门诊病人不再需要专业医生观察即可治疗；6、提高病人用药依从性。研究人员已经尝试在皮肤上使用阿司匹林或其类似物。Burton (Burton,U.S.Pat.N0.4,012,508)把阿司匹林与皮质激素结合外用于各种皮肤病。Sibalis (Sibalis，U.S.Pat.N0.4，640，689)描述了用电流刺激的方法可提高阿司匹林的穿透率。但是，用这些方法都很难使阿司匹林在血浆中的浓度达到有效治疗的血衆水平。Susan Milosovich等设计并合成了 4-二甲基氨基丁酸睾酮盐酸盐(TSBH)。该化合物中某一部分为脂溶性的，同时带有一个在生理pH下能被质子化的三级氨结构。他们发现这个前药(TSBH)透过人体皮肤的速度比药物(TS)本身快近60倍[SusanMilosovich, et al., J.Pharm.Sc1., 82, 227 (1993)]。
【发明内容】
[0007]技术问题
[0008]阿司匹林是一种非常老的水杨酸类药物(已超过100年)。其已被证明有有抗炎、止痛、退烧和抗风湿病的活性。阿司匹林也可以被用于抑制血小板聚集，从而降低心脏病的死亡率。阿司匹林的新用途还在不断地被发现。“FOR Generics^CPDR Generics, 1996, secondedition, Medical Economics, Montvale, New Jersey, pg243)列举了阿司匹林很多的治疗功效。然而，使用水杨酸会产生许多副作用，最主要的是肠胃不适如消化不良，心口灼热，呕吐，胃与十二指肠出血，胃溃疡和胃炎。水杨酸引发的胃与十二指肠出血往往是无痛的，但是会引起大便出血和导致持续的缺铁性贫血。交叉实验表明:一天服用三次阿司匹林无包衣片 325mg,会引起每天平均 4.33ml 大便失血(PDR Generics, 1996, second edition,Medical Economics,Montvale,New Jersey,pg242)。服用相同剂量的阿司匹林包衣片可引起每天平均1.5ml大便失血。阿司匹林及其酯在水中的溶解度很小，其会在胃肠道中长时间停留，损伤胃粘膜细胞。阿司匹林及其酯是脂溶性的，当它们进入到细胞膜(疏水层)后，因相似相容原因其会作为细胞膜的一部分停留其中。由于这些原因，阿司匹林的吸收速度很低。无包衣的阿司匹林片需2小时才能达到水杨酸盐浓度峰值，而阿司匹林的包衣片则需要更长的时间。
[0009]解决方案
[0010] 本发明涉及新型带有正电荷的乙酰水杨酸或其类似物的前药及其在医药学上的应用。这些前药具有通式(I) “结构式1”，
[0011]
【权利要求】
1.一种含水的药物组合物,其包含至少一种结构式I所表示的化合物，
2.如权利要求1所述的药物组合物用于制备治疗人或动物中的任何可用阿司匹林治疗的状态的药物的用途，所述药物的给药方式为透皮给药。
3.如权利要求2所述的用途，其特征在于所述可用阿司匹林治疗的状态包括:牙痛、头痛、关节炎和其他炎症引起的疼痛、发烧、先兆子痫、心脏病发作、川崎综合症、术后血栓栓塞、不稳定性心绞痛、急性儿童肠胃炎、主动脉冠状动脉搭桥术后梗塞，慢性心房颤动病的血栓性栓塞并发症，白内障，血小板聚集和血栓素抑制，冠状动脉血管成形术后动脉狭窄复发，糖尿病和糖尿病的并发症，血液透析引发血栓症，1-型膜增殖性肾炎和血管球性肾炎病人的肾功能恶化和晚期肾病，渐进性的外周动脉硬化闭塞症，结肠癌和直肠癌的预防，心脏瓣膜修复术后病人的动脉栓塞并发症。
4.如权利要求3所述的用途，其特征在于所述糖尿病和糖尿病的并发症包括糖尿病视网膜病、渐进性坏死溃疡、糖尿病肾病。
5.如权利要求2所述的用途，其特征在于所述药物为溶液、悬浮液、喷剂、乳液、软膏、乳胶或凝胶剂型，其通过在身体的任意部位透皮给药以达到治疗有效血浆浓度来治疗人或动物中任何阿司匹林可治疗的状态。
6.如权利要求2所述的用途，其特征在于所述药物通过在炎症区域给药以达到治疗有效剂量来治疗人或动物的疼痛，所述疼痛包括头痛、牙痛、肌肉疼痛、关节炎和其它炎症性疼痛。
7.如权利要求2所述的用途，其特征在于所述药物通过溶液、喷剂、乳液、软膏、乳胶或凝胶等剂型透皮给药，用于治疗痤疮或其他皮肤病。
8.如权利要求2所述的用途，其特征在于所述药物通过对嘴或鼻子或身体其他部位喷雾给药的方式治疗哮喘。
9.一种透皮治疗应用系统，其含有如权利要求1所述的组合物，并可用于治疗人或动物中的任何阿司匹林可治疗的状态。
10.如权利要求9所述的系统，其特征在于所述人或动物中的任何阿司匹林可治疗的状态包括血栓和其他心血管疾病，以及癌症。
11.如权利要求9所述的透皮治疗应用系统，其特征在于这些系统是绷带或贴片，其含有一包含活性物质的基质层和一非渗透的保护层。
12.如权利要求9或10所述的透皮治疗应用系统，其特征在于含有一活性物质储库，其含有一可渗透的面向皮肤的底部。
13.如权利要求9至11中的任一项所述的透皮治疗应用系统，其特征在于具有可控制释放速度的控释手段，使阿司匹林稳定在最佳治疗血药浓度从而提高疗效并减少阿司匹林的副作用。
【文档编号】A61P1/00GK103922946SQ201310301713
【公开日】2014年7月16日 申请日期:2006年7月9日 优先权日:2006年7月9日
【发明者】于崇曦, 徐丽娜 申请人:于崇曦, 上海泰飞尔生化技术有限公司