枸橼酸他莫昔芬冻干粉针的制作方法
【专利摘要】本申请涉及一种枸橼酸他莫昔芬冻干粉针剂，其中包括枸橼酸他莫昔芬，山梨醇、右旋糖酐和乳糖的组合物，三者的重量比例为3.2:5.5:2，精氨酸和谷胱甘肽的组合物，二者重量比例为1.6:5.7，乙二胺四乙酸二钠。
【专利说明】枸橼酸他莫昔芬冻干粉针
【技术领域】
[0001 ] 本申请涉及一种枸橼酸他莫昔芬冻干粉针。
【背景技术】
[0002]他莫昔芬(tamoxifen，ΤΑΜ)是一种非留体类复合物，1977年被美国食品药物管理委员会批准用于绝经后妇女转移性乳腺癌的治疗。经过近三十年的应用历史，现也用于预防乳腺癌的发生。TAM属于第一代选择性雌激素受体调节剂(selective estrogenreceptor modulators, SERMs)，具有雌激素激动和拮抗雌激素的双重作用，这种作用取决于不同的种系、组织和基因表达类型，在不同的靶器官或靶细胞有不同的作用。如在乳腺组织TAM产生拮抗雌激素的作用，而在子宫和骨组织则产生雌激素激动作用。TAM通过和雌激素竞争祀细胞胞质中的雌激素受体(estrogen receptor, ER)，形成复合物，进入胞核，使胞质内能与雌激素结合的ER减少，此复合物在胞核储留的时间较长，胞质ER无从补充，导致胞质受体减少、耗竭，最终表现为持久的雌激素拮抗作用。
[0003]雌激素抑制剂枸橼酸他莫昔芬用于治疗各类乳腺癌，尤其适用于雌激素受体和孕酮受体阳性以及前列腺特异性抗原水平较低的绝经后乳腺癌妇女患者。该药不仅可以推迟乳腺癌复发或延长病人的存活期，而且可显著减少侧乳腺癌发生的危险性，副作用甚少。
[0004]枸橼酸他莫昔芬目前主要有片剂、胶囊、注射剂等剂型供临床使用，这些剂型在胃肠道溶出度较差，生物利用度不高。CN1389199A公开了一种枸橼酸他莫昔芬缓释片，CN1654037A公开了一种枸橼 酸他莫昔芬分散片。然而这种制剂成本高、生物利用度低，不能很好地应用于临床。
【发明内容】
[0005]本申请的目的在于提供一种新型枸橼酸他莫昔芬冻干粉针，能够克服上述枸橼酸他莫昔芬的缺陷，提高枸橼酸他莫昔芬生物利用度，使用方便，吸收快，发挥作用迅速。
[0006]本发明通过对枸橼酸他莫昔芬冻干粉针处方的筛选，发现使用特定的赋形剂，并且同时使用抗氧化剂和螯合剂，得到的注射用枸橼酸他莫昔芬冻干粉针制剂成品的稳定性高，杂质少，副作用小，安全性更高，具有方便储存和使用，生产成本低等优点。
[0007]本发明所述枸橼酸他莫昔芬冻干粉针，包括药物活性成分枸橼酸他莫昔芬，赋形剂，抗氧化剂，螯合剂，PH调节剂。
[0008]其中所述赋形剂是山梨醇、右旋糖酐和乳糖的组合物，三者的重量比例为
3.2:5.5:2 ;抗氧化剂是精氨酸和谷胱甘肽的组合物，二者重量比例为1.6:5.7 ;螯合剂是乙二胺四乙酸二钠；PH调节剂是盐酸、枸橼酸、氢氧化钠或碳酸氢钠。
[0009] 申请人:意外地发现，使用山梨醇、右旋糖酐和乳糖的组合物，三者的重量比例为
3.2:5.5:2 ;并且抗氧化剂选用精氨酸和谷胱甘肽的组合物，二者重量比例为1.6:5.7 ;并且同时使用螯合剂乙二胺四乙酸二钠，并且使用特定用量的上述辅料，制备得到的枸橼酸他莫昔芬冻干粉针剂稳定性高，有关物质含量低。
[0010]本发明技术方案为(重量):
枸橼酸他莫昔芬86份 赋形剂 233份
抗氧化剂14.5份 螯合剂 10份 pH调节剂调节pH至6.5 制备方法:
分别称取处方量的枸橼酸他莫昔芬、赋形剂、抗氧化剂和螯合剂，加入注射用水中，充分搅拌使溶解，加入活性炭，吸附，脱碳过滤。调节PH值至6.5。用0.22 μ m滤膜过滤后，灌装至已经洗净烘干灭菌的西林瓶中，每只装3mL，半压盖，开启冻干机，降温至-40°C，冻干，轧盖，检查，包装。
[0011]优选地，本发明技术方案为:
枸橼酸他莫昔芬86g
山梨醇、右旋糖酐和乳糖的组合物(三者的重量比例为3.2:5.5:2) 233g
精氨酸和谷胱甘肽的组合物(二者重量比例为1.6:5.7) 14.5g
乙二胺四乙酸二钠 IOg 盐酸溶液(0.lmol/1)适量调节pH至6.5
注射用水加至1000ml
实施例1:
枸橼酸他莫昔芬86g
山梨醇、右旋糖酐和乳糖的组合物(三者的重量比例为3.2:5.5:2) 233g 精氨酸和谷胱甘肽的组合物(二者重量比例为1.6:5.7) 14.5g 乙二胺四乙酸二钠 IOg 盐酸溶液(0.lmol/1)适量调节pH至6.5 注射用水加至1000ml 制备方法:
分别称取处方量的枸橼酸他莫昔芬、山梨醇、右旋糖酐、乳糖、精氨酸、谷胱甘肽和乙二胺四乙酸二钠，加入注射用水中，充分搅拌使溶解，加入活性炭，吸附，脱碳过滤。盐酸溶液调节pH值至6.5。用0.22 μ m滤膜过滤后，灌装至已经洗净烘干灭菌的西林瓶中，每支装3mL,半压盖，开启冻干机，降温至_40°C，冻干，轧盖，检查，包装。
[0012]实施例2
枸橼酸他莫昔芬86g
甘露醇、葡萄糖和右旋糖酐的组合物(三者的重量比例为3:5:2) 233g 精氨酸和谷胱甘肽的组合物(二者重量比例为1.6:5.7) 14.5g 乙二胺四乙酸二钠IOg 盐酸溶液(0.lmol/1)适量调节pH至6.5 注射用水加至1000ml 制备方法同实施例1实施例3
枸橼酸他莫昔芬86g
山梨醇、右旋糖酐和乳糖的组合物(三者的重量比例为3.2:5.5:2) 233g
盐酸半胱氨酸和谷胱甘肽的组合物(二者重量比例为1:5) 14.5g
乙二胺四乙酸二钠 IOg
盐酸溶液(0.lmol/1)适量调节pH至6.5
注射用水加至1000ml
制备方法同实施例1
实施例4
枸橼酸他莫昔芬86g 山梨醇 233g
精氨酸和谷胱甘肽的组合物(二者重量比例为1.6:5.7) 14.5g
乙二胺四乙酸二钠 IOg
盐酸溶液(0.lmol/1)适量调节pH至6.5
注射用水加至1000ml` 制备方法同实施例1
实施例5
枸橼酸他莫昔芬86g
山梨醇、右旋糖酐和乳糖的组合物(三者的重量比例为3.2:5.5:2) 233g
精氨酸 14.5g
乙二胺四乙酸二钠 IOg
盐酸溶液(0.lmol/1)适量调节pH至6.5
注射用水加至1000ml
制备方法同实施例1
实施例6
枸橼酸他莫昔芬100g
山梨醇、右旋糖酐和乳糖的组合物(三者的重量比例为3.2:5.5:2) 250g 精氨酸和谷胱甘肽的组合物(二者重量比例为1.6:5.7) 20g 乙二胺四乙酸二钠 20g 盐酸溶液(0.lmol/1)适量调节pH至6.5 注射用水加至1000ml 稳定性对照试验
实施例1-6和对照品(注射用枸橼酸他莫昔芬冻干粉针，青岛正大海尔制药有限公司)，瓶装，于(40 ± 2 °C )、相对湿度(75 ± 5 )%条件下放置6个月，监测湿度，于1、2、3、6个月末取样，对冻干粉针中枸橼酸他莫昔芬进行稳定性检测，以考察制剂加速稳定性。同样，样品瓶装于(25±2°C)、相对湿度(60±10)%条件下放置24个月，监测湿度，于0、3、6、9、12、24个月末取样，对冻干粉针中枸橼酸他莫昔芬进行稳定性检测，以考察制剂长期稳定性。结果见表1.和表2.对照品处方:枸橼酸他莫昔芬50mg 甘露醇 150mg 碳酸氢钠适量 表1加速试验结果
【权利要求】
1.一种制剂，其中活性成分为枸橼酸他莫昔芬。
2.—种冻干粉针,其处方为: 枸橼酸他莫昔芬86g 山梨醇、右旋糖酐和乳糖的组合物，三者的重量比例为3.2:5.5:2 233g 精氨酸和谷胱甘肽的组合物，二者重量比例为1.6:5.7 14.5g 乙二胺四乙酸二钠 IOg . 0.lmol/1盐酸溶液适量调节pH至6.5 注射用水加至1000ml 其采用以下制备方法制得: 分别称取处方量的枸橼酸他莫昔芬、山梨醇、右旋糖酐、乳糖、精氨酸、谷胱甘肽和乙二胺四乙酸二钠，加入注射用水中，充分搅拌使溶解，加入活性炭，吸附，脱碳过滤，盐酸溶液调节pH值至6.5，用0.22 μ m滤膜过滤后，灌装至已经洗净烘干灭菌的西林瓶中，每支装3mL,半压盖，开启冻干机，降温至_40°C，冻干，轧盖，检查，包装。
【文档编号】A61P35/00GK103494776SQ201310308019
【公开日】2014年1月8日 申请日期:2013年7月22日 优先权日:2013年7月22日
【发明者】李春涛, 李申, 邱俊 申请人:南通广泰生化制品有限公司