一种(s)-卡维地洛胶囊制剂及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种(S)-卡维地洛胶囊制剂，是由下列重量份数的原料组成：(S)-卡维地洛50~150份，稀释剂5~10份,润滑剂2~10份，崩解剂2~10份，增黏剂5~15份。本发明还提供了该制剂的制备方法。本发明制剂在治疗高血压上疗效显著；毒性远远小于市售卡维地洛，且在剂量范围内可正常服用，安全性较高；生物利用度高，便于吸收。本发明制剂易于制备，便于规模化生产。
【专利说明】—种(s)-卡维地洛胶囊制剂及其制备方法【技术领域】
[0001]本发明涉及ー种药物胶囊制剂及其制备方法，具体是ー种(s)-卡维地洛胶囊制剂及其制备方法。
【背景技术】
[0002]全球有6亿高血压患者。如果不能获得及时、有效的治疗，高血压这种普通疾病就可能增加心カ衰竭、中风和肾功能衰竭发生的风险。充血性心衰(congestive heartfailure, CHF)是由心血管病而导致的心脏受损，其患病率呈逐渐上升趋势，是最常见的病危和猝死的原因之一。目前研究证实，β_受体阻滞剂能通过多种作用机制对充血性心衰的发生、发展进行有效干预。
[0003]卡维地洛是第三代肾上腺素能受体阻滞剂的代表药物，具有很强的β -受体阻滞作用，兼有阻断-受体和舒张血管的药理机制，高浓度时具有钙拮抗作用，可阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统。近两年国内临床研究证明，卡维地洛能显著降低心衰的发病率和死亡率，同时还能防止细胞凋亡的发生，这也是该药产生临床有益作用的重要因素，是传统β_受体阻滞剂所不能比拟的。因此，卡维地洛最初用于原发性的轻、中度高血压和心绞痛的治疗，也是目前我国批准用于临床治疗的唯一适应症。其降压效果良好，副作用较小，具备了安全、温和降压的特点。临床研究还发现，该药具有神经激素拮抗多种效应，能较强地保护血管内皮细胞，抑制血管平滑肌细胞的迁移和増殖，同时可降低外周血管阻力和延缓细胞凋亡，減少伴有心功能不全的心肌梗死和心衰风险，是高血压伴有心绞痛或心肌梗塞患者的首选药物。
[0004]卡维地洛为具有非选择性的β_受体阻滞、α 1-受体阻滞作用。临床使用的为其外消旋体(其(S)-卡维地洛与(R)-卡维地洛比例为1:1)。根据Nichols AJ (1989)报道，
[5]-卡维地洛的β-受体阻断剂活性作用是(R)_卡维地洛的100倍，两者的α-受体阻断剂活性相当。根据国际相关 报道(Stoschitzky K, 2001),目前最新研究发现仅(S)-卡维地洛具有β_受体阻断作用，而(R)_卡维地洛具有增强交感活性作用，通过α-受体阻断而降低血压。这说明(S)-卡维地洛和(R)_卡维地洛具有不同的药理作用。
[0005]目前关于卡维地洛有不少专利涉及，如中国专利CN102740838A公开了ー种用于治疗和/或预防心血管疾病控释剂型。该控释剂包含治疗有效量的卡维地洛或其医药可接受盐、基质形成聚合物、溶解度增强剂、以及赋形剂。该基质形成聚合物包含以下一种或多种:20-60重量％的美多秀K15M，15-20重量％的美多秀K100M，25-35重量％的美多秀E4M，35-45重量％的尤特奇RSP0、或35-55重量％ WSRN12NF。
[0006]中国专利CN1931141A公开了ー种卡维地洛滴丸其重量份数为1份卡维地洛和1-10份载体。制备方法是将卡维地洛加入熔融的聚こニ醇等载体中形成均匀的分散体，将熔融的分散体滴入冷却剂精制植物油或ニ甲基硅油中形成滴丸。本发明的滴丸制剂与其它制剂相比，解决了卡维地洛水中不溶解、药物起效慢和生物利用度低的缺点，同时本发明的制备エ艺适合于エ业化生产。[0007]中国专利CN101380312A公开了公开了ー种卡维地洛的肠溶制剂，由重量百分比为1-10%卡维地洛、5-20%肠溶材料、70-94%药用辅料制成；本发明的卡维地洛肠溶制剂较现有ロ服片剂和胶囊剂的临床效果明显提高，其有效避免了卡维地洛在胃中迅速崩解对胃粘膜产生的刺激，可使药物在肠内停留较长时间，从而延长其药效。
[0008]中国专利CN102525977A公开了ー种用于直接压片的卡维地洛组合物，该卡维地洛组合物由卡维地洛、辅料、表面活性剤、润滑剂和助流剂制备而成，各原料的重量份配比关系如下:卡维地洛5-10份，辅料30-60份，表面活性剂0-5份，润滑剂0-5份，助流剂0-5份。本发明的用于直接压片的卡维地洛组合物采用直接压片法制备片剂，吸收快，起效快，生物利用度高；减少了エ艺步骤，节约了エ时，降低了生产成本，提高了生产效率。
[0009]卡维地洛作为一种比较成熟的药物，剂型种类比较丰富。但是，卡维地洛仍存在一些不良反应，如:可能导致严重低血压、心动过缓、心功能不全、心源性休克和心跳骤停，也可能出现呼吸系统问题、气管痉挛、呕吐、神志丧失和抽搐。
[0010]研究证实(s)-卡维地洛在较低浓度下即有显著的良好降低血压、改善心功能及保护心肌的作用，能够显著減少心肌细胞凋亡，減少1、III型胶原沉淀，并且能显著降低CHF大鼠AQP2mRNA的表达，从而抑制左室重构。小鼠急性毒性试验也表明⑶_卡维地洛与外消旋体相比，具有安全性较高的特点。即(S)-卡维地洛与其外消旋体相比具有更强的活性及更高的安全性。作为手性药物，(S)-卡维地洛的技术含量更高，与外消旋体相比，它具有更强的活性和更高的安全性，为进一歩提高临床疗效，減少毒副作用提供了保证。
【发明内容】
[0011]发明目的:本发明的目的在于提供ー种(s)-卡维地洛胶囊制剂，以期实现安全性高、活性高、生物利用度高、不良反应少，更加适合临床应用。本发明还提供了该制剂的制备方法。
`[0012]技术方案:为了实现上述发明目的，本发明所采用的技术方案为:
[0013]ー种(S)_卡维地洛胶囊制剂，是由下列重量份数的原料组成:(S)_卡维地洛50-150份，稀释剂5-10份，润滑剂2-10份，崩解剂2-10份，增黏剂5-15份。
[0014]进ー步地，该制剂是由下列重量份数的原料组成:(S)-卡维地洛70-120份，稀释剂5-8份，润滑剂5-10份，崩解剂5-10份，增黏剂5-10份。
[0015]所述稀释剂为甘露醇、微晶纤维素、乳糖中的ー种或多种。
[0016]所述润滑剂为硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酷、滑石粉中的ー种或多种。
[0017]所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉、交联聚维酮中的ー种或多种。
[0018]所述增黏剂为羟丙基甲基纤微素。
[0019]制备(S)_卡维地洛胶囊制剂的方法为:称取处方量的(S)_卡维地洛、稀释剂和崩解剂，将原辅料过60-80目筛备用，混合均匀后，加入质量浓度2%的增黏剂水溶液，混合制成软材，经24-30目筛制粒。60-80°C烘干，20-25目筛整粒，加入处方量的润滑剂混匀，填充胶囊即得。
[0020]所述稀释剂为甘露醇、微晶纤维素或乳糖；所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉或交联聚维酮；所述增黏剂为羟丙基甲基纤微素；所述润滑剂为硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯或滑石粉。
[0021 ] 优选地，所述原辅料过筛备用后采用等量递增法混合均匀。
[0022]有益效果:与现有技术相比，本发明的显著优点是:本发明制剂在治疗高血压上疗效显著；本发明制剂毒性远远小于市售卡维地洛，且在剂量范围内可正常服用，安全性较高；本发明制剂生物利用度高，便于吸收。本发明制剂易于制备，便于规模化生产。
【具体实施方式】
[0023]下面通过具体的实施例对本发明进ー步说明，应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干变型和改进，这些也应视为属于本发明的保护范围。
[0024]实施例1
[0025]以(幻_卡维地洛50g，甘露醇5&硬脂酸镁2g，交联羧甲基纤维素钠2g，羟丙基甲基纤微素5g。制成1000粒(S)-卡维地洛胶囊。制备过程为:称取(S)-卡维地洛、甘露醇和交联羧甲基纤维素钠，将原辅料过60目筛备用，混合均匀后，加入质量浓度2%的羟丙基甲基纤微素水溶液，混合制成软材，经24目筛制粒。60°C烘干，20目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀，填充胶囊即得。
[0026]实施例2
[0027]以⑶-卡维地洛150g，微晶纤维素10g，单硬脂酸甘油酯10g，玉米淀粉10g，羟丙基甲基纤微素15g。制成1000粒(S)-卡维地洛胶囊。制备过程为:称取(S)-卡维地洛、微晶纤维素和玉米淀粉，将原辅料过80目筛备用，混合均匀后，加入质量浓度2%的羟丙基甲基纤微素水溶液，混合制成软材，经30目筛制粒。80°C烘干，25目筛整粒，加入单硬脂酸甘油酯混匀，填充胶囊即得。
[0028]实施例3
[0029]以(S)-卡维地洛100g，乳糖8g，滑石粉8g，交联聚维酮8g，羟丙基甲基纤微素10g。制成1000粒(S)-卡维地洛胶囊。制备过程为:称取(s)-卡维地洛、乳糖和交联聚维酮，将原辅料过70目筛备用，混合均匀后，加入质量浓度2%的羟丙基甲基纤微素，混合制成软材，经26目筛制粒。70°C烘干，25目筛整粒，加入滑石粉混匀，填充胶囊即得。
[0030]实施例4
[0031]本实施例通过临床试验进ー步证明本发明制剂的治疗效果。
[0032]根据患者病情选择100名高血压患者进行系统临床观察，试验组、对照组各50例。试验组服用实施例2中所述药物，用法用量:ロ服，成人一次1粒，一日2次，于清晨和睡前服用；对照组服用市售的卡维地洛片，用法用量:ロ服，成人一次1粒，一日2次，于清晨和睡前服用；观察3个月，ー个月为ー疗程，共3个疗程。
[0033]疗效评定标准:
[0034]显效:服用一疗程后血压恢复正常水平，随访3个月血压稳定无复发者；
[0035]有效:服用一疗程后高血压症状减轻但仍高于正常血压范围，继续服用一至两个疗程，
[0036]血压恢复正常水平；
[0037]无效:服用一疗程后高血压症状无改善或加重者，继续服用仍无改善。[0038]试验组和对照组临床试验的疗效如下表所示:
[0039]
【权利要求】
1.ー种(s)-卡维地洛胶囊制剂，其特征在于是由下列重量份数的原料组成:(s)-卡维地洛50-150份，稀释剂5-10份，润滑剂2-10份，崩解剂2-10份，增黏剂5-15份。
2.如权利要求1所述的(S)-卡维地洛胶囊制剂，其特征在于是由下列重量份数的原料组成:⑶-卡维地洛70-120份，稀释剂5-8份，润滑剂5-10份，崩解剂5-10份，增黏剂5-10份。
3.如权利要求1所述的(S)-卡维地洛胶囊制剂，其特征在干:所述稀释剂为甘露醇、微晶纤维素、乳糖中的ー种或多种。
4.权利要求1所述的(S)-卡维地洛胶囊制剂，其特征在干:所述润滑剂为硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酷、滑石粉中的ー种或多种。
5.权利要求1所述的(S)-卡维地洛胶囊制剂，其特征在干:所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉、交联聚维酮中的ー种或多种。
6.权利要求1所述的(S)-卡维地洛胶囊制剂，其特征在干:所述增黏剂为羟丙基甲基纤微素。
7.制备如权利要求1所述的(S)-卡维地洛胶囊制剂的方法，其特征在干:所述方法的步骤为:称取处方量的(S)-卡维地洛、稀释剂和崩解剂，将原辅料过60-80目筛备用，混合均匀后，加入质量浓度2%的增黏剂水溶液，混合制成软材，经24-30目筛制粒。60-80°C烘干，20-25目筛整粒，加入处方量的润滑剂混匀，填充胶囊即得。
8.如权利要求7所述的制备(S)-卡维地洛胶囊制剂的方法，其特征在干:所述稀释剂为甘露醇、微晶纤维素或乳糖；所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉或交联聚维酮；所述增黏剂为羟丙基甲基纤微素；所述润滑剂为硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯或滑石粉。
9.如权利要求7所述的制备(S)-卡维地洛胶囊制剂的方法，其特征在干:所述原辅料过筛备用后采用等量递增法混合均匀。
【文档编号】A61P9/12GK103446073SQ201310312632
【公开日】2013年12月18日 申请日期:2013年7月24日 优先权日:2013年7月24日
【发明者】俞洋, 徐 明, 卢定强, 纪燕文 申请人:江苏苏南药业实业有限公司