白桦脂酸衍生物在制备抑制t细胞分化的药物中的应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了白桦脂酸衍生物在制备抑制T细胞分化、缓解炎症、缓解骨损伤的药物中的应用。本发明BA及其衍生物能抑制T细胞分化，在自身免疫性疾病中具抗炎效果而缓解炎症，可用于制备治疗自身免疫性疾病如类风湿性关节炎和实验性脑脊髓炎等疾病的药物。
【专利说明】白桦脂酸衍生物在制备抑制T细胞分化的药物中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物应用【技术领域】，具体涉及白桦脂酸衍生物在制备抑制T细胞分化 的药物中的应用。
【背景技术】
[0002] 自身免疫性疾病是一种机体对自身抗原发生免疫反应进而引起自身组织受损所 引起的一种疾病。根据功能障碍范围可分为器官特异性自身免疫性疾病和系统性自身免疫 性疾病，器官特异性自身免疫性疾病包括多发性硬化、胰岛素依赖型糖尿病等，它的功能障 碍仅限于某一器官；系统性自身免疫性疾病包括类风湿性关节炎、系统性多斑狼疮等，最终 会造成多个器官受损。
[0003] 类风湿性关节炎（Rheumatoid arthritis, RA)，是一种慢性的系统性自身免疫疾 病。它的主要表现为炎性滑膜炎，由炎症所引起的关节红肿、疼痛和僵直，进而对关节造成 破坏。类风湿性关节炎的发生率为全世界人口的1%，通常发生在25-55岁的人群中而且 女性发病率明显高于。在美国，大约有150万人患有RA，而且这个数据还在增加，直接或间 接用于治疗RA的花费估算就要200亿美元左右。而针对RA的治疗，最初主要采用类固醇 类药物和抗类风湿的药物DMARDs，如甲氨蝶呤MTX等。目前，采用一些生物制剂来抑制TNF 这条信号通路（抗TNF抗体）已被认为是更有效的治疗手段。虽然这种生物制剂治疗可以 减慢疾病的进程、减少炎症和改善关节炎的症状，但是它的花费是传统药物MTX的300倍左 右。所以开发更多高效简便的治疗药物是很有必要的。
[0004] 胶原诱导的关节炎（Collagen-induced arthritis, CIA)具有与人类RA相似的免 疫以及病理学特征，作为研究人类RA的动物模型已经被广泛的应用于研究RA的发病机理、 寻找新的药物靶点以及治疗RA新型药物的开发。CIA是以特异性致敏的CD4+T细胞介导为 主的，一种炎性细胞浸入关节腔并分泌大量的炎性细胞因子从而造成关节软骨和骨损伤的 自身免疫性疾病。用于诱导实验性关节炎的主要抗原有完全弗氏佐剂（CFA)、卵蛋白、II型 胶原（CII)、朴日斯烷（PLA)、辅剂（IFA)、二甲基双十八烷基铵（DDA)溴化物、链球菌、蛋白 多糖和软骨低聚体基质蛋白（COMP)等。而CIA作为一种抗原诱导关节炎的发生是比较常 见的动物模型，首先是Trentham等首次发现50%的RA患者血清中存在有抗II型胶原的自 身抗体。Foidart等则报道，多发性软骨炎患者体内具有抗天然II型胶原的抗体。这些现 象提示II型胶原可诱导体内产生关节炎性质的自身免疫反应。在CIA的研究中发现II型 胶原免疫小鼠或者大鼠能够模拟多种类型的RA临床病程，现在II型胶原已被广泛应用于 诱导CIA模型。
[0005] 多发性硬化（Multiple Sclerosis，MS)是一种中枢神经系统慢性自身免疫疾病。 它的主要特点是炎症、脱髓鞘和轴突缺失。在西方MS是造成青壮年神经性残疾中仅次于外 伤的第二大因素，通常发生在20-40岁的青壮年中而且女性发病率明显高于男性。MS病人 会经历多种的神经病学的症状和体征，包括感觉的灵敏度改变、刺痛和四肢麻痹（感觉迟 钝或感觉异常）、肌无力、抽筋、肌肉痉挛或者行动困难；协调和平衡能力差；说话、吞咽困 难。MS患者在初次发病后会有明显的缓解，但是容易复发。多次复发后会导致患者运动障 碍，甚至是瘫痪，大大影响了患者的生活质量。目前治疗MS的药物主要是针对IFN-β信号 通路，如Mitoxantrone和Natalizumab,但它们都有较严重的副作用。
[0006] 实验性自身免疫脑脊髓炎（Experimental Autoimmune Encephalomyelitis,EAE) 具有与人类MS相似的免疫以及病理学特征，作为研究人类MS的动物模型已经被广泛的应 用于研究MS的发病机理、寻找新的药物靶点以及治疗MS新型药物的开发。EAE是以特异性 致敏的CD4+T细胞介导为主的，一种中枢神经系统内浸润单核细胞及髓磷脂鞘缺失为特点 的自身免疫性疾病。用于诱导EAE的主要抗原有髓鞘碱性蛋白（MBP)、蛋白脂蛋白（PLP)、 少突状胶质细胞糖蛋白（MOG)和髓磷脂相关糖蛋白等。虽然MOG在中枢神经系统髓磷脂 鞘蛋白中只占〇. 01-0. 05%，但由于它存在于少突状胶质细胞的最外层，因此具有很高免疫 原性。在EAE的研究中发现MOG或其多肽片段免疫小鼠或者大鼠能够模拟多种类型的MS 临床病程，而且作为唯一既能引起脱髓鞘反应又能引起T细胞反应的中枢神经系统髓鞘蛋 白，现在被广泛应用于诱导EAE模型。
[0007] 目前的研究中关于自身免疫性疾病的发生机制中有提到，T细胞的不平衡分化在 发病过程中起着很重要的作用。T细胞在不同的细胞因子的作用下向不同的T细胞亚群 (Thl、Th2、Thl7和Treg)分化，而Thl7细胞的分化在自身免疫性疾病的发生发展中起着非 常重要的作用。由Thl7所分泌的细胞因子IL-17可以和RANKL\M-CSF共同作用诱导破骨 细胞的分化，另外，IL-17作为一类促炎性细胞因子可以促进炎症反应，加快自身免疫性疾 病的进程。因此，针对IL-17信号通路来开发自身免疫性疾病药物可能具有较好的前景。
【发明内容】
[0008] 本发明提出了如式（1)、式（2)、式（3)、式（4)所示的白桦脂酸衍生物在制备抑制 T细胞分化的药物的应用。
[0009] 本发明还提出了如式（1)、式（2)、式（3)、式（4)所示的白桦脂酸衍生物在制备缓 解炎症的药物中的应用。
[0010] 本发明还提出了如式（1)、式（2)、式（3)、式（4)所示的白桦脂酸衍生物在制备缓 解骨损伤的药物中的应用。
[0011]
【权利要求】
1. 白桦脂酸衍生物在制备抑制T细胞分化的药物中的应用，其特征在于，所述白桦脂 酸衍生物包括如式（1)、式（2)、式（3)、或式（4)所示：
2. 如式（1)所示的白桦脂酸衍生物在制备缓解炎症的药物中的应用。
3. 如式（1)所示的白桦脂酸衍生物在制备缓解骨损伤的药物中的应用。
4. 根据权利要求2-3之任一项所述的应用，其特征在于，所述抑制T细胞分化的药物抑 制促炎性细胞因子的产生。
5. 根据权利要求2-3之任一项所述的应用，其特征在于，所述抑制T细胞分化的药物抑 制促炎性细胞因子的分泌而上调调节性细胞因子的分泌，并调控T细胞的平衡。
6. 根据权利要求2-3之任一项所述的应用，其特征在于，所述抑制T细胞分化的药物用 于治疗的自身免疫性疾病包括类风湿性关节炎、胶原诱导的关节炎、多发性硬化、实验性脑 脊髓炎。
7. 根据权利要求2-3之任一项所述的应用，其特征在于，所述抑制T细胞分化的药物作 为自身免疫性疾病药物单独使用，或与其他药物联合使用。
【文档编号】A61P19/08GK104337819SQ201310320606
【公开日】2015年2月11日 申请日期:2013年7月26日 优先权日:2013年7月26日
【发明者】罗剑, 李珍, 荆吉, 仇文卫, 刘明耀, 陈华青, 汤杰, 杨帆 申请人:华东师范大学