用来增大静脉总直径的系统和方法
用来增大静脉总直径的系统和方法
【专利摘要】本发明提供一种用于增大静脉总直径的系统（10）和方法（100），其持续一段充足的时间来增大外周静脉（30）中血液速度和壁面剪应力（WSS），从而导致静脉（30）的总直径和腔直径持久增大。方法（100）包括以所需的速率和脉动性泵送血液。根据需要监测和调节泵送，以在外周静脉（30）中保持所需的血液速度、壁面剪应力和脉动性，从而优化外周静脉（30）的扩张速率和程度。
【专利说明】用来增大静脉总直径的系统和方法
[0001]本申请是国际申请号为PCT/US2011/025331，国际申请日为2011年2月17日，进入中国国家阶段的申请号为201180019380.8，名称为“用来增大静脉总直径的系统和方法”的发明专利申请的分案申请。
【技术领域】
[0002]本发明涉及用于持久地增大患者静脉的总直径和腔直径的系统和方法。具体地说，本发明涉及采用血液泵来增大血液速度和外周静脉内皮上的壁面剪应力(WSS)—段持续时间、从而导致这些静脉的总直径和腔直径持久增大的系统和方法。
【背景技术】
[0003]许多患有慢性肾脏疾病的患者最终进展到晚期肾病(ESRD)并需要肾脏替代治疗，以从他们体内去除流体和废物并维持他们的生命。大多数患有ESRD并需要肾脏替代治疗的患者接受血液透析。在血液透析期间，将血液从循环系统中移出，在血液透析机中清洁，然后回到循环系统。外科医生创造了不同的“血管进入部位”，这些“血管进入部位”可用来从ESRD患者快速地移出和返回血液。尽管在血液透析机自身中和在血液透析过程的其它部件中已经作出了较大的改进，但在血液透析期间血液可从患者移出和返回至患者所处的耐用可靠血管进入部位的形成仅看到不大的改进，且仍然是肾脏替代治疗的阿喀琉斯之踵。这常常导致ESRD患者发病和死亡，并对世界范围的卫生保健提供者、支付者和官方援助项目加上了较大的负担。
[0004]血液透析进入部位通常为三种形式:动静脉瘘孔(AVF)、动静脉移植物(AVG)和导管。每种部位都经受较高比例的失效和并发症，如下所述。
[0005]通过在动脉和静脉之间形成直接连接来在外科上构成AVF。功能性腕部AVF是最耐久、最理想形式的血液透析进入，平均通畅期约3年。离开该连接的静脉称为“流出”静脉。流出静脉的扩张是AVF “成熟”并变得可用的关键部件。广泛认为的是，血液在由AVF产生的流出静脉中的快速流动和施加在静脉内皮上的WSS是驱动静脉扩张的主要因素。遗憾的是，约80%的患者通常由于静脉直径不足而不适合腕部的AVF放置。对于尝试AVF放置的合适患者来说，在约50%-60%的情况下，不进行进一步干预就无法使用该部位，该问题称为“成熟失效”。小血管直径，尤其是小静脉直径，已被认为是AVF成熟失效的一个重要因素。侵入性静脉壁创伤的快速呈现，称为“内膜增生”，也已被认为是AVF成熟失效的一个重要因素。通常认为的是，流出动脉并流入静脉的快速血流所造成的紊流是导致该静脉壁创伤的主要因素。一些研究人员也假定，由脉动性动脉血的进入所产生的静脉周期拉伸也会在内膜增生刺激和AVF内的流出静脉阻塞中起作用。这样就表明，快速流动是成问题的，已经作出尝试以通过捆扎来限制腔直径，从而减少血液透析进入部位的流动，以使失效率最小化。目前，还没有既保持血流介导性扩张的正面效应、又消除静脉壁创伤和阻塞的负面效应的方法出现。并非意外的是，新近诊断患有ESRD并需要血液透析的患者在开始血液透析之后，仅有50%的几率在6个月内具有功能性AVF。这些没有功能性AVF的患者被迫以较昂贵形式的血管入口来进行透析，并有并发症、发病和死亡的较大风险。
[0006]第二种用于血液透析的血管入口称为动静脉移植物(AVG)。AVG通过将一段人工管道放置在动脉和静脉之间来构成，通常呈臂或腿的形式。人工管道的一部分放置在皮肤正下方并用作针入口。更多的患者适合AVG，这是因为皮肤表面上不可见的静脉可用于流出，且早期失效率比AVF低得多。遗憾的是，AVG平均初级通畅期是仅约4 - 6个月，这主要是因为侵入性的内膜增生和创伤在与人工管道的连接处附近的静脉壁中快速形成，导致狭窄和血栓。类似于AVF失效的情形，由AVG产生的血液快速紊流被认为驱动在流出静脉壁中的内膜增生和创伤，这常常导致AVG阻塞。一些研究人员也假定，由脉动性动脉血的进入所产生的静脉周期拉伸也会在内膜增生形成和AVF内的流出静脉阻塞中起作用。尽管AVG比AVF更不合需要，但约25%的患者用AVG进行透析，这主要是因为他们不适合接受AVF。
[0007]无法通过AVF或AVG获得血液透析的患者必须具有插入颈部、胸部、或腿部中的大导管，以接受血液透析。这些导管通常容易感染，从而将患者置于败血症和死亡的高风险中。患有导管败血症的患者通常需要住院、移除导管、插入临时导管、用静脉内抗生素治疗、然后在已清除感染时放置新的导管或其它类型的进入部位。导管也可经受血栓阻塞和围绕末端的纤维蛋白积聚。血液透析导管具有约6个月的平均通畅期，且通常是血液透析进入的最不理想的形式。尽管导管比AVF和AVG更不合需要，但约20%的患者用导管进行透析，这主要是因为他们无法接受功能性AVF或AVG，或不适合接受AVF或AVG。
[0008]血液透析进入部位失效的问题近来受到越来越多的注意，这是因为经受常规血液透析的ESRD患者的数量在世界范围内越来越多。在2004年，医疗社保与医疗救助服务中心(CMS)宣布了 “瘘管第一”提案以增加AVF的使用，从而为患有晚期肾病的患者提供血液透析进入。这个主要提案是对已公布的医疗社保数据的响应，该医疗社保数据表明用AVF进行透析的患者相比于用AVG或导管进行透析的患者其发病率和死亡率都有所降低。在透析的第一年和后续几年中，与AVF患者相关的成本大大低于与AVG患者相关的成本。当与用导管进行透析比较时，用AVF进行透析的成本节省甚至更大。
[0009]为了适合AVF或AVG，患者必须具有腔直径分别为至少2.5mm或4mm的外周静脉。然而，对于由于静脉尺寸不足而不适合于AVF或AVG的ESRD患者来说，目前没有方法持久增大这些ESRD患者的外周静脉的总直径和腔直径。因此，静脉太小而无法尝试AVF或AVG的患者被迫使用较不理想形式的血管进入，诸如导管。类似地，目前没有方法能处理AVF成熟失效，它不成比例地落在具有小静脉直径的患者身上。因此，需要用于在形成AVF或AVG之前、扩大静脉的总直径和腔直径的系统和方法。一项最近的研究突出了这种需要的重要性，该研究表明，与能使用AVF或AVG以进行透析的患者相比，被迫使用诸如导管之类较不理想的血管进入形式的ESRD患者有高得多的发病或死亡风险。
[0010]还需要对于其它患者持久地增大静脉直径，比如对外周动脉粥样硬化堵塞而需要外周旁路移植物的患者。患有外周动脉疾病(PAD)而在腿部动脉中有血流堵塞的患者常常经受跛行、皮肤溃烂、组织局部缺血的痛苦，这些患者中的许多患者最终需要截去部分患肢。在这些患者中的一些患者中，可通过气囊血管成形术或血管支架的植入而将堵塞缓解至适当的程度。然而在许多患者中，堵塞对于这些类型的微创疗法来说太严重了。因此，外科医生通常会形成旁路移植物，该旁路移植物转移了被堵塞动脉周围的血液，并将充足的血流回流到患肢。然而，许多需要外周旁路移植物的患者由于静脉直径不足而无法使用他们自身的静脉作为旁路管道，且被迫使用由诸如聚四氟乙烯(PTFE，例如戈尔特斯(Gore-Tex))或聚对苯二甲酸乙二酯(PET,例如达可绝(Dacron))的材料制成的人工管道。研究表明，使用患者自身静脉作为旁路管道可造就比使用由诸如PTFE或达可纶的材料制成的人工旁路管道好的较长通畅期。人工旁路管道的使用增大了移植物远端处动脉中的狭窄风险和整个管道的血栓，从而导致旁路移植物失效和症状复发或恶化。因此，需要用于在产生旁路移植物之前增大静脉的总直径和腔直径的系统和方法，尤其是对于由于静脉直径不足而不适合使用他们自身的静脉以产生旁路移植物的患者。
[0011]鉴于以上所述，阅读了本说明书的本领域技术人员将会明白，存在对于以下系统和方法的需要:该系统和方法持久增大外周静脉的腔直径和总直径，以使这些静脉可用来产生血液透析进入部位和旁路移植物。阅读了本说明书的本领域技术人员将会明白，本文所述的发明针对本领域的这种需要以及其它需要。
【发明内容】
[0012]本发明包括使用血液泵来增大外周静脉的总直径和腔直径的方法。描述了系统和方法，其中，通过将血液泵放置在外周静脉的上游并持续足以导致外周静脉扩张的时间段来增大施加在外周静脉内皮上的壁面剪应力(WSS)。泵较佳地以以下方式将血液引入外周静脉:在与外周动脉中的血液的脉压相比，所引入的血液具有降低的脉压。
[0013]研究显示，静脉内的血液动力和血液动力变化在决定这些静脉的总直径和腔直径时起到了关键的作用。例如，血液速度和壁面剪应力中的持久增大会导致静脉扩张，扩张量取决于血液速度和壁面剪应力的增大水平以及血液速度和壁面剪应力升高的时间。升高的血液速度和WSS由内皮细胞来感测，其触发信号机制，该信号机制导致血管平滑肌细胞的刺激、单核细胞和巨噬细胞的吸引、蛋白酶类的合成和释放，而蛋白酶类能降解诸如胶原蛋白和弹性蛋白的细胞外基质的成分。这样，本发明涉及增大血液速度和WSS并持续一段时间，从而足以导致静脉重塑和扩张，较佳地持续大于七天的时间。本发明还涉及定期调节泵参数以优化静脉重塑和扩张的方法。
[0014]壁面剪应力显示为响应于增大血流的血管扩张的关键因素。假设血管中的哈根一泊萧叶血液流(即，带有完全展开的抛物线速度分布的层流)，则通过以下等式来确定WSS:
[0015]WSS(T)=4Qy/JiR3,其中:
[0016]Q=以毫升/秒计量的体积流量
[0017]μ =以泊计量的血液粘度
[0018]R=以厘米计量的血管半径
[0019]τ =以达因/厘米2计量的壁面剪应力
[0020]本文所述的系统和方法增大了外周静脉中的WSS水平。用于静脉的正常WSS范围是0.076Pa - 0.76Pa。本文所述的系统和方法将WSS水平增大至0.76Pa 一 23Pa的范围，较佳地增大至2.5Pa - 7.5Pa的范围。较佳的是，持续7天一 84天地增大WSS，或较佳地持续7天一 42天，从而在外周接受静脉中引起持久扩张，以使最初由于静脉直径小而不适合用作血液透析进入部位或旁路移植物的静脉变得可用。这还可在治疗期间间歇地增大WSS来实现，带有正常WSS的中间期间。
[0021]本文所述的系统和方法还增大了外周静脉中的血液速度，并在一些情况下增大了外周动脉中的血液速度。在安静时，人体头静脉中的血液平均速度通常是5-9cm/s，肱动脉中的血液速度通常是10-15cm/s。对于本文所述的系统和方法，外周静脉中的血液平均速度增大至15cm/s-100cm/s,较佳地增大至25cm/s-100cm/s,这取决于外周接受静脉的直径以及所设计的将血液泵送入外周接受静脉的时间长度。较佳的是，增大平均血液速度持续7天一 84天，或较佳地7天一 42天，从而在外周接受静脉中引起持久扩张，以使最初由于静脉直径小而不适合用作血液透析进入部位或旁路移植物的静脉变得可用。这还可在治疗期间间歇地增大平均血液速度来实现，带有正常平均血液速度的中间期间。
[0022]本文阐述了在患者体内增大外周静脉的腔直径和总直径的方法。该方法包括:实施第一过程以进入动脉或静脉(供给血管)和外周静脉(接受静脉)，以及用泵系统将供给血管连接至接受静脉。然后启动泵系统以将血液从供给血管人工地引导至接受静脉。该方法还包括监测血液泵送过程一段时间。该方法还包括:调节泵的速度、被泵送血液的速度、或接受静脉内皮上的壁面剪应力，以及再次监测泵送过程。在已过去一段时间以允许静脉扩张之后，测量接受静脉的直径以确定接受静脉的总直径和腔直径是否已实现充分的持久增大，并且根据需要再次调节泵送过程。当接受静脉的总直径和腔直径已实现充足量的持久增大时，实施第二手术以移除泵。可使用持久扩大的接受静脉的至少一部分来在此时或稍后产生血液透析进入部位(诸如AVF或AVG)或旁路移植物。
[0023]在一个实施例中，实施外科手术过程以暴露两个静脉段。在血液被移除之处，第一人工管道的一端“流体地”连接(即，腔与腔连接以允许其间的流体连通)至静脉(供给管道)，血液从该静脉移出。第一人工管道的另一端流体地连接至泵的流入端口。第二人工管道的一端流体地连接至血液所被引导到的静脉(接受静脉)。第二人工管道的另一端流体地连接至同一泵的流出端口。将脱氧血液从供给静脉泵送至接受静脉，直到静脉已持久扩张至所需的总直径和腔直径为止。术语“持久扩张”在本文中用来指:即使泵已被关闭，当在与血液泵送期间之前的静脉直径相比时，仍可显示出血管总直径或腔直径的增大。也就是说，血管独立于泵产生的压力而变大。一旦已发生所需的持久静脉扩大量，就实施第二外科手术过程以移除泵和人工管道。可使用持久扩大的接受静脉的至少一部分来在此时或稍后产生血液透析进入部位(诸如AVF或AVG)或旁路移植物。在该实施例中，泵端口可直接地流体连接至供给静脉或接受静脉 ，而不使用插设的人工管道。在该实施例的一变型中，接受静脉可位于一个人体位置，诸如臂中的头静脉，供给静脉可位于另一位置，诸如腿中的股静脉。在这种情况下，泵管道组件的两端将位于体内，泵管道组件的桥接部可位于体外(在身体外侧，例如佩戴在衣服下方)或体内(在身体内侧，例如穿入皮肤下方)。此外，在一些情况下，供给血管可比接受静脉位于相对身体位置中较外周处。
[0024]在另一实施例中，一种方法包括外科手术过程,该外科手术过程被实施以暴露一段外周动脉和一段外周静脉。第一人工管道的一端流体地连接至外周动脉。第一人工管道的另一端流体地连接至泵的流入端口。第二人工管道的一端流体地连接至外周静脉。第二人工管道的另一端流体地连接至同一泵的流出端口。将充氧血液从外周动脉泵送至外周静脉，直到静脉已持久扩张至所需的总直径和腔直径为止。一旦已发生所需的静脉扩大量，就实施第二外科手术过程以移除泵和人工管道。可使用持久扩大的接受静脉的至少一部分来在此时或稍后产生血液透析进入部位(诸如AVF或AVG)或旁路移植物。提供该实施例的一变型，其中，泵端口可直接地流体连接至动脉或静脉，而不使用插设的人工管道。[0025]在另一实施例中，将一对专用导管插入静脉系统中。一个导管的第一端附连至泵的流入端口(下文中称为“流入导管”)，而另一导管的第一端附连至泵的流出端口(下文中称为“流出导管”)。可选的是，两个导管连接在一起，诸如用双腔导管。导管构造成用来插入静脉系统的腔。在插入之后，流入导管的第二端的末端定位在静脉系统中任何位置，在该位置，可将充足量的血液抽吸入流入导管(例如右心房、上腔静脉、锁骨下静脉、或头臂静脉)。在插入之后，流出导管的第二端的末端定位在静脉系统中的一段外周静脉(接受静脉)中，在该位置，可通过流出导管输送血液(例如头静脉)。然后，泵将脱氧血液从供给静脉抽吸入流入导管的腔，并将血液从流出导管排放至接受静脉的腔。在该实施例中，泵以及流入导管和流出导管的一部分保持在患者体外。泵工作，直到在接受静脉中已发生所需量的总直径和腔直径持久扩大为止，此时，将泵和导管移除。可使用持久扩大的接受静脉的至少一部分来在此时或稍后产生血液透析进入部位(诸如AVF或AVG)或旁路移植物。
[0026]提供一种用于通过将脱氧血液从患者体内的供给静脉输送至接受静脉来增大静脉中的血液速度和壁面剪应力的系统，该系统包括两个人工管道(各具有两端)、血液泵、控制单元和电源。该系统还可包含一个或多个传感器单元。在该系统的一个实施例中，人工管道和泵，总的称为“泵管道组件”，构造成从供给静脉或右心房抽吸脱氧血液并将该血液泵送入接受静脉。泵管道组件构造成泵送脱氧血液。在系统的另一实施例中，泵管道组件构造成从外周动脉抽吸充氧血液并将该血液泵送入外周静脉。泵送血液，从而增大动脉和静脉中的血液速度以及施加在动脉和静脉的内皮上的壁面剪应力持续一段时间，从而足以导致外周动脉和静脉的总直径和腔直径的持久增大。较佳的是，泵送入外周静脉的血液具有低脉动性，例如比外周动脉中血液低的脉动性。提供该实施例的一变型，由此泵直接地流体连接至动脉或静脉(或两者)，而不使用插设的人工管道。泵包括入口和出口，泵构造成将脱氧血液或充氧血液输送至外周静脉，从而增大静脉中的血液速度和施加在静脉内皮上的壁面剪应力，从而导致外周静脉的总直径和腔直径的持久增大。血液泵可植入患者，可保持在患者体外，或可具有植入部分和体外部分。所有或一些人工管道可植入患者体内，可经皮植入，或可植入静脉系统的腔内，或它们的任意组合。例如可每七天定期地监测和调节泵管道组件的植入部分。
[0027]本发明包括在需要血 液透析进入部位或旁路移植物时、增大患者的外周静脉中的血液速度并增大施加在患者外周静脉内皮上的壁面剪应力的方法。为此，设计成增大动脉血流以治疗心脏病的装置将是有用的。具体地说，优化成用于低血流的心室辅助装置(VAD)能将血液从供给血管泵送至外周静脉，从而引起外周静脉的总直径和腔直径持久增大。在各个实施例中，可使用儿科VAD或设计成治疗成人中度心脏病的微型VAD (诸如赛库利特公司(Circulite)生成的协同泵(Synergy pump))。也可使用其它装置,包括优化成用于低血流的LVAD或RVAD。
[0028]该方法包括将低流量VAD、其衍生物或类似种类的装置流体地连接至供给血管，从供给血管抽吸血液，以及将血液泵送入外周接受静脉持续一充分的时间量，从而导致在外周静脉的总直径和腔直径中导致所需量的持久增大。血液泵可植入患者体内或可保持在患者体外。当泵位于患者体外时，可将泵固定至患者以连续泵送。或者，泵可构造成从患者的供给血管和接受血管脱离以用于定期的和/或间歇的泵送时段。
[0029]在将血液泵送入静脉时，可使用诸如超声显影或诊断血管造影术的传统方法来监测外周接受静脉的腔直径。泵管道组件或泵导管组件可结合有以下特征:这些特征有利于诸如辐射透不过标记的诊断血管造影术，辐射透不过标记标识针可被到达的部位以将造影剂注射入会随后流入外周接受静脉的组件，并可在荧光检查期间使用传统的和数字的相减型血管照片而可视化。
[0030]当泵管道组件或泵导管组件的一部分位于体外时，抗菌涂层或箍套则可固定至装置的连接至植入部件和体外部件的部分。例如，当控制器和/或电源捆扎至腕部、附连至带子、或携带于袋子或包裹中时，则抗菌涂层放置在装置进入患者体内所处的连接部位和/或进入部位之上或周围。
[0031]本领域技术人员从下面的结合附图的详细描述中将容易理解本发明的这些和其它目的、特征、方面和优点，该详细描述公开了本发明的各较佳实施例。
【专利附图】
【附图说明】
[0032]现在参见附图，这些附图形成该原始说明书的一部分:
[0033]图1A是根据本发明第一实施例的系统和方法的泵管道组件的示意图；
[0034]图1B是根据本发明第一实施例的、应用于患者循环系统的图1A的泵管道组件的示意图；
[0035]图1C是图1B的一部分的放大图；
[0036]图2A是根据本发明第二实施例的系统和方法的泵管道组件的示意图；
[0037]图2B是根据本发明第二实施例的、应用于患者循环系统的图2A的泵管道组件的示意图；
[0038]图2C是图2B的一部分的放大图；
[0039]图3是根据本发明第三实施例的、 应用于患者循环系统的系统和方法的泵管道组件的不意图；
[0040]图4A是根据本发明第四实施例的系统和方法的泵导管组件的示意图；
[0041]图4B是根据本发明第四实施例的、应用于患者循环系统的图4A的泵导管组件的示意图；
[0042]图5A是根据本发明第五实施例的系统和方法的泵管道组件的示意图；
[0043]图5B是根据本发明第五实施例的、应用于患者循环系统的图5A的泵管道组件的示意图；
[0044]图6是用在上述实施例中的、连同控制单元一起工作的泵的示意图；
[0045]图7是根据本发明第一和第三实施例的方法的流程图；
[0046]图8是根据本发明第二和第四实施例的方法的流程图；
[0047]图9是根据本发明第五实施例的方法的流程图。
【具体实施方式】
[0048]现将参照【专利附图】
【附图说明】本发明的较佳实施例。阅读了本说明书的本领域技术人员将会明白，下面对于本发明实施例的描述仅仅作为示例，而不限制本发明，本发明由所附的权利要求及其等同物来限定。首先参见图1-4，示出了用于患者20来增大静脉总直径的系统10。系统10从患者的静脉系统22移出脱氧静脉血液，并将该血液再引导入接受外周静脉30。系统10还增大接受外周静脉30中的血液速度，并增大施加在接受外周静脉30的内膜上的WSS，从而增大例如位于臂24或腿26中的接受外周静脉30的直径。诸如外周静脉的血管的直径可通过测量腔的直径来确定，该腔是在血管中心处血液流动的敞开空间。对于本申请来说，该测量称为“腔直径”。血管的直径可通过以包括血管壁的方式测量直径来确定。对于本申请来说，该测量称为“总直径”。本发明涉及通过将血液(较佳地具有低脉动性)引导入外周静脉来同时地和持久地增大外周静脉的总直径和腔直径，由此增大外周静脉的血液速度，并增大在外周静脉内膜上的WSS。描述了系统和方法，其中，通过使用泵来增大外周静脉中的血液速度和外周静脉内膜上的WSS。较佳的是，泵将血液引导入外周静脉，其中，被泵送的血液具有降低的脉动性，例如此时脉压低于外周动脉中的血液。
[0049]本文所述的系统和方法增大了外周静脉中的WSS水平。用于静脉的正常WSS是
0.076Pa - 0.76Pa。本文所述的系统和方法构造成将接受外周静脉中的WSS水平增大至约
0.76Pa—23Pa,较佳地增大至2.5Pa — 7.5Pa。低于0.76Pa的持续WSS会扩张静脉，但速率相对较慢。高于23Pa的持续WSS可能会导致静脉内膜剥蚀(损耗)，这已知会阻碍响应于血液速度和WSS增大的血管扩张。以将WSS增大至理想范围的方式泵送血液较佳地持续至少7天，更佳地持续约14 一 84天，例如产生了接受外周静脉中的持久扩张量，从而使最初由于小静脉直径而不适合用作血液透析进入部位或旁路移植物的静脉变得可用。可定期地监测和调节血液泵送过程。例如，在实现所需持久扩张之前，可每七天调节一次泵以虑及外周静脉中的变化。
[0050]本文所述的系统和方法还增大了外周静脉中的血液速度，并在一些情况下增大了外周动脉中的血液速度。在安静时， 人体头静脉中的血液平均速度通常是5-9cm/s，肱动脉中的血液速度通常是10-15cm/s。对于本文所述的系统和方法，外周静脉中的血液平均速度增大至15cm/s-100cm s,较佳地增大至25cm/s-100cm/s,这取决于外周接受静脉的直径以及所设计的将血液泵送入外周接受静脉的时间长度。较佳的是，持续7天一84天地增大平均血液速度，或较佳地持续7天一 42天，从而在外周接受静脉中引起持久扩张，以使最初由于静脉直径小而不适合用作血液透析进入部位或旁路移植物的静脉变得可用。这还可在治疗期间间歇地增大平均血液速度来实现，带有正常平均血液速度的插入期间。
[0051]研究显示，静脉内的血液动力和血液动力变化在决定这些静脉的总直径和腔直径时起到了关键的作用。例如，血液速度和WSS的持久增大可导致静脉扩张。升高的血液速度和WSS由内皮细胞来感测，其触发如下的信号机制，该信号机制导致血管平滑肌细胞的刺激、单核细胞和巨噬细胞的吸引、蛋白酶类的合成和释放，蛋白酶类能降解诸如胶原蛋白和弹性蛋白的细胞外基质的成分。这样，本发明涉及增大血液速度和WSS—段时间，从而足以导致静脉重塑和扩张。
[0052]假设血管中的哈根一泊萧叶血液流(B卩，带有完全展开的抛物线速度分布的层流)，则可使用以下等式来确定WSS:
[0053]WSS ( τ ) =4Q μ / 31 R3,其中:
[0054]Q=以毫升/秒计量的体积流量
[0055]μ =以泊计量的血液粘度
[0056]R=以厘米计量的血管半径
[0057]τ =以达因/厘米2计量的壁面剪应力[0058]本文所述的系统和方法增大了外周静脉中的WSS水平。用于静脉的正常WSS范围是0.076Pa - 0.76Pa。本文所述的系统和方法将WSS水平增大至0.76Pa 一 23Pa的范围，较佳地增大至2.5Pa - 7.5Pa的范围。较佳的是，持续7天一 84天地增大WSS，或较佳地持续7天一 42天，从而在外周接受静脉中引起持久扩张，以使最初由于静脉直径小而不适合用作血液透析进入部位或旁路移植物的静脉变得可用。这还可在治疗期间间歇地增大WSS来实现，带有正常WSS的中间期间。
[0059]接受外周静脉中低于0.076Pa的WSS水平可扩张静脉，然而这可能会以较慢的速率发生。接受外周静脉中高于约23Pa的WSS水平可能会引起静脉内皮的剥蚀(损耗)。已知的是，在血液速度和WSS增大的设定下，血管内皮的剥蚀阻碍了扩张。增大的WSS引起静脉中的足够持久扩张，从而使最初由于直径小而不适合用作血液透析进入部位或旁路移植物的静脉变得可用。接受静脉的直径可被间歇地确定，诸如每7-14天确定，从而允许调节泵送速度以在治疗期间优化静脉扩张。
[0060]本文所述的系统和方法还增大了外周静脉中的血液速度，并在一些情况下增大了外周动脉中的血液速度。在安静时，人体头静脉中的血液平均速度通常是5-9cm/s，肱动脉中的血液速度通常是10-15cm/s。对于本文所述的系统和方法，外周静脉中的血液平均速度增大至15cm/s-100cm/s,较佳地增大至25cm/s-100cm/s,这取决于外周接受静脉的直径以及所设计的将血液泵送入外周接受静脉的时间长度。较佳的是，持续7天一 84天地增大平均血液速度，或较佳地持续7天一 42天，从而在外周接受静脉中引起持久扩张，以使最初由于静脉直径小而不适合用作血液透析进入部位或旁路移植物的静脉变得可用。接受外周静脉中低于15cm/s的平均血液速度水平可扩张静脉，然而这可能会以较慢的速率发生。接受外周静脉中高于约lOOcm/s的平均血液速度水平可能会引起静脉内皮的剥蚀(损耗)。已知的是，在血液速度增大的设定下，血管内皮的剥蚀阻碍了扩张。增大的平均血液速度引起了静脉中的足够持久扩张，从而使最初由于直径小而不适合用作血液透析进入部位或旁路移植物的静脉变得可用。接受静脉的直径可被间歇地确定，诸如每7-14天确定，从而允许调节泵送速度以在治疗期间优化静脉扩张。
[0061]参照图1-3，系统10 包括泵管道组件12，该泵管道组件用于将脱氧静脉血液从患者20的静脉系统22的供给静脉29引导至外周或接受静脉30。在各个实施例中，外周或接受静脉30可以是头静脉、桡静脉、中静脉、肘静脉、肘前静脉、头正中静脉、贵要正中静脉、贵要静脉、肱静脉、小隐静脉、大隐静脉、或股静脉。也可使用其它可用来产生血液透析进入部位或旁路移植物的静脉、或其它可用于需使用静脉的血管外科手术的静脉。泵管道组件12将脱氧血液传送至外周或接受静脉30。在外周静脉30中血液34的快速和升高的WSS导致外周或接受静脉30随时间而扩大。因此，本发明的系统10和方法100 (参见图7-9)有利地增大了外周或接受静脉30的直径，从而该静脉例如可用来构成用于血液透析的AVF或AVG进入部位或用作旁路移植物。
[0062]如本文所使用的那样，脱氧血液是已经过毛细管系统且被周围组织去除氧气然后进入静脉系统22的血液。如本文所使用的那样，外周静脉30是指有一部分位于胸、腹或骨盆之外的任何静脉。在图1A和2A所示的实施例中，外周或接受静脉30是头静脉。然而，在其它实施例中，外周静脉30可以是桡静脉、中静脉、肘静脉、肘前静脉、头正中静脉、贵要正中静脉、贵要静脉、肱静脉、小隐静脉、大隐静脉、或股静脉。除了外周静脉之外，也可使用其它可用于产生血液透析进入部位或旁路移植物的静脉或其它用于需使用静脉的其它血管外科手术的静脉，诸如位于胸、腹和骨盆中的静脉。
[0063]为了降低脉动性和/或提供的低脉动流，可使用多种脉动性阻尼技术。例如但不作限制，这些技术包括调整血液泵的头流特征、将顺应性添加至泵出流、和/或调制泵速度。
[0064]在腕部使用头静脉产生的AVF是一种血液透析血管入口的较佳形式，但该静脉常常具有不足以利于在该部位产生AVF的直径。因此，本发明非常有利于在ESRD患者中产生腕部AVF，并增大将腕部AVF用作血管进入部位以接受血液透析的ESRD患者的百分比。
[0065]泵管道组件12包括血液泵14，以及人工管道16和18、即流入管道16和流出管道18。血液泵已形成为心室辅助装置(VAD)的一部件，且已小型化以治疗患有中度心衰的成人患者和儿科患者。这些泵可植入患者体内或位于患者体外，且通常连接至控制器和电源。参见图6，示出了泵管道组件12的示意图。泵14可以是诸如轴流泵、混流泵或离心泵的旋转泵。不作为特别限制，用于泵14的支承件可由磁场、液压动力来构成，或可使用诸如双销支承件的机械接触支承件来构成。也可使用用在儿科VAD系统或其它低流VAD系统中的泵。或者，泵14可以是心外泵，诸如美国专利6，015，272和6，244，835中所示和所述，在此以参见的方式引入这些专利。这些泵适用于本发明的系统10和方法100中。泵14具有入口 38和出口 40,该入口用于接纳经流入管道16而被抽吸的脱氧血液,该出口用于使血流34离开泵14。关于适合用作本发明的泵14的、用在儿科VAD系统或其它低流VAD系统中的泵，这些泵可定尺寸为小至约AA电池的尺寸或半美元或四分之一美元硬币的直径，并可轻至约25-35g或以下。例如,这些泵设计成泵送约0.3 — 1.5L/min或I 一 2.5L/min。可对这些泵作出修改以将该范围降低至0.05L/min，从而用于小直径静脉中。例如，起动容积可以是约0.5-0.6ml。泵14的血液接触表面较佳地包括Ti6Al4V和市售纯钛合金，并可包括诸如注模陶瓷和聚合物的其它材料，以及例如Ti6Al7Nb的替代钛合金。血液接触表面还较佳地具有一个或多个涂层和表面处理层。这样，可使用各种泵送装置中的任意泵送装置，只要它可连接至血管系统并可泵送足够量的血液以在接受静脉中实现所需WSS。
[0066]泵14包括如图6所示的各个部件42和电动机44。各个部件42和电动机44可以是VAD所通用的。例如，部件42包括以下一种或多种:轴、叶轮片、轴承、定子叶片、转子或定子。转子可以是磁悬浮的。电动机44可包括定子、转子、线圈和磁体。电动机44可以是任何合适的电动机，诸如经由脉宽调制电流控制的多相电动机。
[0067]系统10和方法100可采用在以下出版物中描述的一种或多种泵:PediaFlow?儿科心室辅助装置，P.Wearden 等人，Pediatric Cardiac Surgery Annual,第 92-98页，2006 ；J.Wu 等人，Designing with Heart, ANSYS Advantage,第 I 卷，第 2 期，第 sl2_sl3 页，2007 ;以及 J.Baldwin 等人，The National Heart, Lung, and BloodInstitute Pediatric Circulatory Support Program, Circulation,第 113 卷,第147-155页，2006。可用作泵14的泵的其它实例包括:来自世界心脏公司(WorldHeart, Inc.)的 Novacor、PediaFlow> Levacor 或 MiVAD ;来自微美公司(Micromed, Inc.)的Debakey心脏辅助装置1-5 ;来自梭拉特公司(Thoratec, Inc.)的HeartMate XVE>HeartMate I1、HeartMate II1、IVAD 或 PVAD ;来自阿波美公司(Abiomed, Inc.)的Impella、BVS5000、AB5000、或 Symphony ;来自心脏辅助公司(CardiacAssist, Inc.)的TandemHeart ;来自文特拉克公司(Ventracor, Inc.)的VentrAssist ;来自柏林心脏公司(Berlin Heart, GmbH)的 Incor 或 Excor ;来自泰尔茂公司(Terumo, Inc.)的 Duraheart ；来自心脏产品公司(Heart Ware, Inc.)的HVAD或MVAD ;来自加维科心脏公司(JarvikHeart, Inc.)的 Jarvik2000Flowmaker 或 Pediatric Jarvik2000Flowmaker ;来自京瓷公司(Kyocera, Inc.)的Gyro C1E3 ;来自克里夫兰临床基金会的CorAide或PediPump ;来自米道斯医疗器械公司(MEDOS Medizintechnik AG)的MEDOS HIA VAD;来自恩迅公司的pCAS ;来自塞库莱特公司(Circulite, Inc)的Synergy ;来自力威公司(Levitronix, LLC)的CentriMag、PediMag 和 UltraMag ;以及来自麦德托尼克公司(Medtronic, Inc.)的 BP-50 和BP-SO0泵可被监测，并被手动地调节或用软件程序、应用程序或其它自动系统调节。软件程序可自动地调节泵速度以在接受静脉中保持所需的血液流量和WSS。或者，可定期地和手动地检查静脉直径和血液流量，例如可通过调整泵的头流特征、增加泵出流的顺应性和/或调制泵速度来手动地调节泵。还可作出其它调节。
[0068]人工管道16和18由PTFE和/或达可纶制成，较佳地被增强以使人工管道16和.18较不易经受扭折和堵塞。管道16和18的全部或一部分可由通常用来制造血液透析导管的材料制成，诸如聚氯乙烯、聚乙烯、聚氨酯和/或硅树脂。人工管道16和18可具有任何材料或任何材料组合，只要管道16和18呈现必要的特征，诸如柔性、无菌性和抗扭折性，并可根据需要经由吻合术连接至血管或插入血管腔内。此外，人工管道16和18较佳地呈现隧道效应(根据需要)所需的特征，并且具有抗血栓的腔面。作为另一实例，人工管道16和.18可具有外层，该外层由与腔层不同的材料构成。人工管道16和18也可涂覆有硅以有助于从人体移出并避免乳胶变应。在某些实施例中，人工管道16或18和静脉29或30之间的连接使用传统的外科吻合术、使用呈连续或分隔形式的缝线来形成，下文中称为“吻合连接”。吻合连接也可用外科小夹钳和其它形成吻合的标准方式来形成。
[0069]参照图1-3，人工流入管道16具有第一端46和第二端48，第一端构造成流体地连接至心脏的供给静脉29或右心房31，第二端连接至泵14的入口 38。供给静脉29可包括肘前静脉、贵要静脉、肱静脉、腋静脉、锁骨下静脉、颈静脉、头臂静脉、上腔静脉、小隐静脉、大隐静脉、股静脉、髂总静脉、髂外静脉、上腔静脉、下腔静脉、或其它能向泵提供充足的血流以使接受外周静脉持久扩张的静脉。人工流出管道18具有第一端52和第二端54，第一端构造成流体地连接至外周接受静脉30，第二端连接至泵14的出口 40。泵管道组件12构造成使血液从供给静脉29改向至外周接受静脉30，以将外周静脉中的血液速度和WSS增大至所需水平以持续一段时间，该段时间足以致使外周静脉的总直径和腔直径持久增大。在一些实施例中，人工管道16、18的一部分可以在患者20体外。参照图1和3，流入管道16的第一端46和流出管道18的第一端52构造成用于吻合连接。如图1B和IC所示，第一端.46经由吻合连接流体地连接至颈内静脉(其用作供给静脉29)，流出管道18的第一端52经由吻合连接流体地连接至头静脉(其用作外周接受静脉30 )。
[0070]参照图2A-2C，人工流入管道16的第一端46构造成导管。人工流入管道16和静脉系统之间的流体连接通过将人工流入管道的导管部分50的末端定位入上腔静脉27来形成，下文中称为“导管连接”。当与供给静脉29 (在这种情况下是上腔静脉27)形成导管连接时，人工流入管道46的导管部分50可在静脉腔直径足以接纳导管部分50的任意位置进入静脉系统。导管部分50的末端可放置在可将充足的血液抽吸入导管的任意位置，从而将所需的血流34提供至接受静脉30。用于导管部分50末端的较佳位置包括但不局限于头臂静脉、上腔静脉27和右心房31。在图2B-2C所示的实施例中，系统10从患者20的上腔静脉27抽吸脱氧血液，并将其改向至臂24中的头静脉30。
[0071]在图3所示的另一实施例中，系统10将脱氧静脉血液从供给静脉29(在这种情况下是大隐静脉的较中心部分)改向至腿26中的外周接受静脉30 (在这种情况下是大隐静脉的较外周部分)，由此将接受静脉中的血液速度和WSS增大至所需水平并持续一段时间，该段时间足以致使接受大隐静脉30的腔直径和总直径持久增大。在图3所示的实施例中，流入管道16经由吻合连接流体地连接至患者20的大隐静脉29。在一些实施例中，血液以与外周动脉中的血液脉动性相比而减小的脉动性被泵送入接受静脉。例如，在与流出管道相连接的邻近处，泵运行时接受静脉中的平均脉压是<40mmHg, <30mmHg, <20mmHg, <IOmmHg,或较佳地<5mmHg。血液至外周静脉的泵送以及血液速度和WSS的增大持续一段时间，该段时间足以致使接受大隐静脉段30的总直径和腔直径持久增大，从而便于提取和自体移植作为用来形成心脏或外周旁路移植物的外科手术的一部分，或作为需要一部分患者静脉自体移植的其它外科手术的一部分。
[0072]参见图4A，在另一实施例中，体外泵114附连至两个专用导管，流入导管55和流出导管56，以形成导管泵组件13。泵114将脱氧血液从供给静脉29抽吸入流入导管55的腔，然后将血液从流出导管56排放入外周接受静脉30的腔，由此在外周接受静脉30中增大血液速度和WSS。
[0073]图4A和4B示出了系统10的另一实施例。泵导管组件13构造成在静脉段d中增大血液速度和WSS。流入导管55和流出导管56可以可选地在所有部分或一些部分中连接(诸如与双腔导管连接)，并可经皮地插入接受外周静脉30的腔，不需要进行创伤性外科手术。对于该实施例，导管的一部分可在离开皮肤之前穿透皮下以减少感染风险。导管119和120的体外部分和体外泵114可固定至人体，连接至电源，并以如下方式运行:在接受外周静脉30的段d中增大血液34的速度和WSS并持续一段时间，该段时间足以致使接受外周静脉30的段d的总直径和腔直径持久增大。一旦在接受外周静脉30的段d中发生所需量的直径扩大，就移除泵导管组件12并可实施外科手术，以使用接受外周静脉30的扩大段d的至少一部分形成血液透析进入部位或旁路移植物，这种移除和实施是同时或依次的操作。
[0074]参见图5A和5B，不出了用于患者20来增大静脉总直径的系统10。系统10从患者的外周动脉221移出充氧动脉血液并将该血液改向至接受外周静脉30，并且构造成和运行成在接受外周静脉30中增大血液速度和WSS并持续一段时间，该段时间足以致使例如在臂24或腿26中的接受外周静脉30的直径持久增大。示出了泵214植入臂24中的系统10的一实施例。泵214具有经由吻合连接而连接至臂24中动脉221的入口 216。泵214还具有经由吻合连接而连接至外周静脉30的出口 218。泵214由控制单元58来控制和驱动。在运行中，泵214从动脉221抽出血液并将血液泵送入外周静脉30。该实施例可允许外科手术的实施，无需伸长的人工管道，并增大了外周静脉30和外周动脉221中的血液速度和WSS，并且假如持续运行一段时间的话，则导致静脉30和动脉221的同时扩张。具体地说，泵214植入患者20的前臂中。一旦在接受外周静脉30中发生所需量的直径扩大，就移除泵214并可实施外科手术，以使用扩大的动脉221或静脉30的至少一部分形成血液透析进入部位或旁路移植物，这种移除和实施是同时或依次的操作。
[0075]在各个实施例中，可从供给动脉抽吸充氧动脉血液。供给动脉可包括但不局限于:桡动脉、尺动脉、骨间动脉、肱动脉、胫前动脉、胫后动脉、腓动脉、胭动脉、深动脉、股浅动脉、或股动脉。
[0076]参见图6，示出了系统10的一实施例的示意图。控制单元58连接至泵14且构造成控制泵14的速度并收集关于泵14功能的信息。控制单元58可植入患者20，可保持在患者20体外，或可具有植入部分和体外部分。电源具体实施成电源单元60，且连接至控制单元58和泵14。电源单元60将能量提供至泵14和控制单元58以进行常规运行。电源单元60可植入患者20，可保持在患者20体外，或可具有植入部分和体外部分。电源单元60可包括电池61。电池61较佳地是可充电的且经由通向交流电源的连接器69进行充电。这种可充电电池还可使用导线或经由经皮能量传送来充电。可选的是，连接器69可将电能传送至电源单元60而不借助电池61。本领域技术人员从本说明书中显而易见的是，控制单元58可构造成采用替代的电源控制系统。[0077]传感器66和67可集成入人工管道17和18、泵14或控制单元58中。传感器66和67经由电缆68连接至控制单元58，或可与控制单元58无线通信。传感器66和67可监测血液流量、血液速度、腔内压力和流动阻力，并可将信号发送至控制单元58以改变泵速度。例如，当接受泵送血液的外周静脉30扩张时，静脉中的血液速度连同来自流出管道18的血流34的阻力一起减小。为了保持所需的血液速度和WSS，当外周静脉30随时间而扩张时，必须调节泵速度。传感器66和67可感测外周静脉30中的血液速度或血流阻力，然后将信号发送至控制单元58，该控制单元则相应地增大泵14的速度。因此，本发明有利地提供了一种由控制单元58和传感器66和67构成的监测系统，从而当接受外周静脉随时间而扩张时，调节泵速度以保持接受外周静脉30中的所需血液速度和WSS。或者，控制单元可依赖于测量，包括电动机44电流的内部测量，其作为估计血液流量、血液速度、腔内压力、或流动阻力的基础，因此无需传感器66和67。控制单元58还可包括手动控制器来调节泵速度或其它泵送参数。
[0078]控制单元58可操作地连接至泵管道组件12。具体地说，控制单元58通过一根或多根电缆62可操作地连接至泵14。采用电源单元60，控制单元58较佳地经由电缆62将诸如脉宽调制电动机控制电流的泵电动机控制电流供给至泵14。控制单元58还可从泵14接收反馈或其它信号。控制单元58还包括通信单元64，该通信单元用来例如经由遥测传输来收集数据和通信数据。此外，通信单元64构造成接收用于对控制单元58进行重新编程的指令或数据。因此，通信单元64构造成接收用于控制泵14的指令或数据。
[0079]本发明有利地提供了一种由控制单元58和传感器66和67构成的监测系统，从而当接受外周静脉随时间而扩张时，调节泵的操作以保持接受外周静脉30中的所需血液速度和WSS。
[0080]较佳的是，泵14构造成例如提供约50-1500毫升/分的血流34，并将接受外周静脉中的WSS增大至0.76Pa 一 23Pa，较佳地增大至2.5Pa 一 7.5Pa。泵14构造成将接受外周静脉30中的血流和WSS的理想水平保持例如约7 - 84天，较佳地例如约14 - 42天。在需要大量静脉扩张或静脉扩张缓慢发生的某些情形下，泵14构造成将接受外周静脉30中的血流和WSS的理想水平保持长于42天。[0081]根据需要，泵管道组件12可植入在患者20的右侧，或可植入在左侧。可调节管道16和18的长度以用于理想的定位。具体地参见图1B和1C，流入管道16的第一端46流体地连接至右内颈静脉29中的部位29，流出管道18的第一端52流体地连接至右前臂中的头静脉30。具体地参见图2B和2C，流入管道16的第一端46流体地连接至上腔静脉27中的部位29，流出管道18的第一端52流体地连接至右前臂24中的头静脉30。在连接之后，开始泵送。也就是说，控制单元58开始操作电动机44。泵14将血液34泵送通过出口管道18且进入外周静脉30。控制单元58通过采用传感器66和67提供的数据来调节该时间过程中的泵送。图1-4示出了系统10泵送脱氧血液的实例。图5示出了系统10泵送充氧血液的实例。在一些实施例中，血液以与外周动脉中的血液脉动性相比减小的脉动性被泵送入接受静脉。例如，在泵运行且将血液输送入外周静脉时，接受静脉中的平均脉压是<40mmHg，<30mmHg, <20mmHg,〈IOmmHg,或较佳地<5mmHg。在其它实施例中，血液以与外周动脉中的血液脉动性相比相等或增大的脉动性被泵送入 接受静脉。对于这些实施例，在与流出管道连接部相邻处，泵运行时接受静脉中的平均脉压> 40mmHg。
[0082]在图1B和IC所示的一个特定实施例中，供给静脉29是颈静脉21，较佳地是内颈静脉21。由于缺乏内颈静脉21和右心房31之间瓣膜，内颈静脉21尤其用作供给静脉29，这就允许人工流入管道16能在每个单位时间内抽吸大量脱氧血液。流入管道18流体地连接至患者20的内颈静脉21。将脱氧血液抽吸自内颈静脉21，并泵送入臂21或腿26中的外周接受静脉30，导致外周接受静脉中的血液34的速度和WSS增大。在一些实施例中，血液以与外周动脉中的血液脉动性相比减小的脉动性被泵送入接受静脉。例如，在与流出管道相连接的邻近处，泵运行时接受静脉中的平均脉压是<40mmHg, <30mmHg, <20mmHg, <IOmmHg,或较佳地<5mmHg。
[0083]如前所述，图5B示出了系统10抽吸充氧血液的一实例。流入管道216流体地连接至患者20的桡动脉221，流出管道218流体地连接至头静脉，两者都使用吻合连接。因此，将充氧血液抽吸自桡动脉221，并泵送入臂24中的头静脉30，从而导致头静脉中的血液速度和WSS增大足够的时间段，引起接受外周静脉的总直径和腔直径持久增大。在一些实施例中，血液以与外周动脉中的血液脉动性相比减小的脉动性被泵送入接受静脉。例如，在与流出管道相连接的邻近处，在泵运行且将血液输送入外周接受静脉时，接受静脉中的平均脉压是 <40mmHg, <3OmmHg, <2OmmHg,〈lOmmHg,或较佳地 <5mmHg。
[0084]参照图7-9，方法100的各个实施例增大外周静脉30的总直径和腔直径。如图7所示，在步骤101处，医师或医生实施手术以进入静脉或动脉，并连接泵以与输送脱氧血液的静脉建立流体连通。在步骤102处，将泵连接至外周静脉。在该实施例中，泵管道组件12较佳地植入患者20的颈部、胸部和臂24。在外周静脉30是隐静脉36的另一实施例中，将泵管道组件12植入腿26中。在一个实例中，医师将泵管道组件12的第一端46流体地连接至供给静脉29，并将泵管道组件12的第二端流体地连接至外周接受静脉30，采用隧道手术(根据需要)以经皮地连接两个部位。在步骤103处，将脱氧血液泵送入外周接受静脉。在步骤104处，泵送继续一段时间，同时医师等待外周接受静脉扩张。在一个实施例中，在泵开启以开始泵送脱氧血液之后，根据需要闭合皮肤切口。
[0085]在另一实施例中，人工管道16和18和/或泵14的各部分位于人体外。在该实施例中，泵14然后经由控制单元58来开启和控制以将脱氧血液经泵管道组件12泵送进入外周接受静脉30，从而增大外周静脉30中的血液速度和WSS。定期地监测泵送过程，并且响应于外周接受静脉30中的变化来使用控制单元58调节泵14。根据需要定期调节，泵继续工作一时间量，该时间量足以导致外周静脉30的总直径和腔直径持久扩张。在一后续过程中，在步骤105处，脱开并移除泵管道组件12。在步骤106处，持久扩张的外周静脉30用来产生AVF、AVG或旁路移植物。
[0086]在方法100的另一实施例中，如图8所示，在步骤107处，医师或医生将泵导管组件的一个或多个导管部分50插入静脉系统中并将它们定位在供给脉管和外周静脉30中。在步骤108处，泵工作以将脱氧血液泵送入脱氧血液。在步骤109处，医师然后等待外周脉管以扩张。分别在步骤110和111处，移除泵导管组件，并使用持久扩张的静脉来形成AVF、AVG或旁路移植物。
[0087]图9示出了方法100的另一实施例。在步骤112处，医师或医生实施手术以进入静脉，并连接泵以建立与外周静脉的流体连通。在步骤113处，将泵连接至外周动脉。在步骤114处，运行泵以将充氧血液从外周动脉泵送至外周静脉。在步骤115处，泵送继续进行一段时间，同时医师等待外周静脉扩张。在步骤116处，移除泵，以及在步骤117处，使用持久扩张的静脉来形成AVF、AVG或旁 路移植物。
[0088]在各个实施例中，方法100和/或系统10可用在定期和/或间歇的时段中，与连续治疗相反。典型地，在透析设备中给予可持续3至5小时的血液透析治疗多达一周3次。因此，系统10和方法100的各个实施例可用来在4至6周的时间段内以类似的规划提供血液泵送治疗。可在任何合适位置，包括在门诊患者环境中，实施治疗。
[0089]在一个实施例中，血液泵送治疗结合血液透析治疗间歇地进行。在该实施例中，可使用低流量泵、用作流入导管的标准留置血液透析导管、以及放置在外周静脉中以用作流出导管的微创针或导管。床边控制台操作的多个连续流动血液泵(例如，基于导管的VAD和儿科心肺旁路(CPB)或体外膜式充氧(ECMO)泵)可容易地适用于方法100。
[0090]在血液泵送发生经过各定期泵送时段的各个实施例中，对血管的进入也可经过一个或多个端口或外科手术形成的进入部位而发生。例如但不作为限制，可通过针、外周插入中心导管、隧道导管、非隧道导管和/或经皮可植入端口来实现该进入。
[0091]在系统10的另一实施例中，使用低流量泵来增大血管中的WSS和血液速度。低流量泵具有入口管道和出口管道，该入口管道流体地连接至血管，该出口管道流体地连接至静脉，将血液从血管泵送至静脉持续约7天至84天的时间段。低流量泵泵送血液，从而使静脉的壁面剪应力为约0.0076Pa至约23Pa。低流量泵还包括调节装置。调节装置可与基于软件的自动调节系统连通，或者调节装置可具有手动控制器。入口管道和出口管道可在长度上为约10厘米至约107厘米。
[0092]本发明还涉及一种组装和运行血液泵系统的方法，该血液泵系统包括泵管道系统10的各个实施例。该方法包括将与泵管道系统10流体连通的第一管道附连至动脉，以及将与泵管道系统流体连通的第二管道附连至静脉。然后启动泵管道系统10以在动脉和静脉之间泵送血液。
[0093]在理解本发明的范围时，如同本文使用的那样，术语“包括”及其衍生词旨在成为开放式术语，这些术语指定所述特征、元件、部件、组群、集合和/或步骤的存在，但不排除其它未叙述的特征、元件、部件、组群、集合和/或步骤的存在。前述也应用于具有类似含义的词语，诸如术语“包含”、“具有”及其衍生词。本文所使用的诸如“基本上”、“约”和“大约”的程度术语是指被修饰术语的合理偏差量，从而不显著改变最终结果。例如，这些术语可被解译为包括被修饰术语的至少±5%偏差，就好像该偏差不会否定其修饰词语的含义。
[0094]尽管仅仅选取的实施例已被选定为说明本发明，但本领域技术人员从本说明书中显而易见的是，本文可作出各种改变和修改而不脱离如所附权利要求书限定的本发明范围。例如，各个部件的尺寸、形状、位置或定向可根据需要和/或要求改变。显示为直接连接或彼此接触的各部件可具有设置于其间的中间结构。一个元件的功能能由两个来执行或反之亦然。一个实施例的结构和功能可适用在另一实施例中。所有的优点不必同时存在于一特定实施例中。独特于现有技术的每个特征，单独地或与其它特征组合地，还将被认为是由 申请人:的其它发明的单独描述，包括由这些特征具体实施的结构和/或功能概念。因此，根据本发明各实施例的前述描述仅作为示例提供，不限制本发明，本发明由所附权利要求书及其等同物来限定。
【权利要求】
1.一种用于增大外周静脉的总直径和腔直径的系统，所述系统包括: 泵，所述泵构造成泵送血液； 至少一个管道，所述管道流体地联接至所述泵且构造成将血液从供给血管输送至所述外周静脉，以及 控制单元，所述控制单元与所述泵连通，且构造成致使所述泵持续至少7天地泵送血液以导致所述外周静脉中的壁面剪应力为至少0.76Pa。
2.如权利要求1所述的系统，其特征在于，所述泵包括: 入口，所述入口与所述至少一个管道中的第一管道流体连通，所述第一管道延伸离开所述入口 ；以及 出口，所述出口与所述至少一个管道中的第二管道流体连通，所述第二管道延伸离开所述出口，其中，所述第一管道构造成与所述供给血管流体连通，所述第二管道构造成与所述外周静脉流体连通。
3.如权利要求2所述的系统，其特征在于，所述第一管道的至少一部分构造成放置在所述供给血管的腔内。
4.如权利要求2所述的系统，其特征在于，所述第一管道的至少一部分包括选自以下的至少一种材料:聚氯乙烯、聚乙烯、聚氨酯和硅树脂。
5.如权利要求2所 述的系统，其特征在于，所述第二管道的至少一部分构造成与所述外周静脉形成外科吻合连接。
6.如权利要求5所述的系统，其特征在于，所述第二管道的远侧部分包括PTFE。
7.如权利要求5所述的系统，其特征在于，所述第二管道的至少一部分包括选自以下的至少一种材料:聚氯乙烯、聚乙烯、聚氨酯和硅树脂。
8.如权利要求2所述的系统，其特征在于，所述第一管道和所述第二管道中的至少一个具有约10厘米至约107厘米的长度。
9.如权利要求1或2所述的系统，其特征在于以下至少一者:a)所述供给血管是内颈静脉、腋静脉、锁骨下静脉、头臂静脉、上腔静脉、股静脉、髂静脉、下腔静脉、或右心房；或者b)所述外周静脉是头静脉、桡静脉、中静脉、肘静脉、肘前静脉、头正中静脉、贵要正中静脉、贵要静脉、肱静脉、小隐静脉、大隐静脉、或股静脉。
10.如权利要求1或2所述的系统，其特征在于，所述外周静脉是臂或腿中的静脉。
11.如权利要求1或2所述的系统，其特征在于，所述系统还构造成将所述外周静脉中的壁面剪应力保持在约0.76Pa和约23Pa之间。
12.如权利要求1或2所述的系统，其特征在于，所述系统还构造成将所述外周静脉中的壁面剪应力保持在约2.5Pa和约7.5Pa之间。
13.如权利要求1或2所述的系统，其特征在于，所述系统还构造成将所述第二管道中的平均脉压保持成以下至少一个:小于40mmHg ;小于30mmHg ;小于20mmHg ;小于IOmmHg ;或小于5mmHg0
14.如权利要求1或2所述的系统，其特征在于，所述控制单元包括至少一个传感器，所述传感器感测所述第一管道、所述入口、所述出口或所述第二管道中至少一个的血压。
15.如权利要求1或2所述的系统，其特征在于，所述控制单元包括至少一个传感器，所述传感器感测所述第一管道、所述入口、所述出口或所述第二管道中至少一个的血液流量。
16.如权利要求14或15所述的系统，其特征在于，所述控制单元还构造成: 在通信单元处从所述至少一个传感器接收数据；以及 基于接收到的数据来调节所述泵的泵速度，从而调整所述第一管道、所述第二管道或所述外周静脉中的血流的至少一个。
17.如权利要求14或15所述的系统，其特征在于，所述控制单元还构造成: 在通信单元处从所述至少一个传感器接收数据；以及 基于接收到的数据来调节所述泵的泵速度，从而调整所述外周静脉中的壁面剪应力。
18.如权利要求1或2所述的系统，其特征在于，所述控制单元还构造成: 调节所述泵，从而持续下述时间段中的至少一种时间段地将血液从所述供给血管泵送至所述外周静脉:约7天至约84天，或约7天至约42天；以及 调节所述泵以泵送血液，从而所述外周静脉的壁面剪应力在以下至少一个范围内:约0.76Pa 至约 23Pa,或约 2.5Pa 至约 7.5Pa。
19.如权利要求1或2所述的系统，其特征在于，所述系统还包括联接至所述控制单元或泵中至少一者的电源。
20.如权利要求19所述的系统，其特`征在于，所述电源包括电池。
21.如权利要求1或2所述的系统，其特征在于，所述控制单元还构造成为所述泵提供动力。
22.如权利要求1或2所述的系统，其特征在于，还包括调节装置，所述调节装置与所述控制装置连通，且构造成在由所述控制装置供给至所述泵时调节所述泵的运行参数，所述调节装置选自基于软件的自动调节系统和手动控制系统。
23.如权利要求1或2所述的系统，其特征在于，所述泵是旋转血液泵。
24.如权利要求23所述的系统，其特征在于，所述旋转血液泵包括接触支承系统。
25.如权利要求1或2所述的系统，其特征在于，所述控制器致使所述泵运行，从而导致所述静脉的总直径持久增大。
26.如权利要求2所述的系统，其特征在于，所述第一管道和所述第二管道中的至少一个具有以下至少一者:a)约10厘米至约107厘米的长度；b)约35厘米至约50厘米的长度；或者c)约60厘米至约65厘米的长度。
27.如权利要求1或2所述的系统，其特征在于，所述系统构造成，脱氧血液被输送通过以下至少一者:a)所述第一管道；b)所述入口 ；c)所述泵；d)所述出口 ；或e)所述第二管道。
【文档编号】A61M1/10GK103495219SQ201310335785
【公开日】2014年1月8日 申请日期:2011年2月17日 优先权日:2010年2月17日
【发明者】F·N·弗兰纳诺 申请人:诺维塔治疗有限公司
【专利摘要】本发明提供一种用于增大静脉总直径的系统（10）和方法（100），其持续一段充足的时间来增大外周静脉（30）中血液速度和壁面剪应力（WSS），从而导致静脉（30）的总直径和腔直径持久增大。方法（100）包括以所需的速率和脉动性泵送血液。根据需要监测和调节泵送，以在外周静脉（30）中保持所需的血液速度、壁面剪应力和脉动性，从而优化外周静脉（30）的扩张速率和程度。
【专利说明】用来增大静脉总直径的系统和方法
[0001]本申请是国际申请号为PCT/US2011/025331，国际申请日为2011年2月17日，进入中国国家阶段的申请号为201180019380.8，名称为“用来增大静脉总直径的系统和方法”的发明专利申请的分案申请。
【技术领域】
[0002]本发明涉及用于持久地增大患者静脉的总直径和腔直径的系统和方法。具体地说，本发明涉及采用血液泵来增大血液速度和外周静脉内皮上的壁面剪应力(WSS)—段持续时间、从而导致这些静脉的总直径和腔直径持久增大的系统和方法。
【背景技术】
[0003]许多患有慢性肾脏疾病的患者最终进展到晚期肾病(ESRD)并需要肾脏替代治疗，以从他们体内去除流体和废物并维持他们的生命。大多数患有ESRD并需要肾脏替代治疗的患者接受血液透析。在血液透析期间，将血液从循环系统中移出，在血液透析机中清洁，然后回到循环系统。外科医生创造了不同的“血管进入部位”，这些“血管进入部位”可用来从ESRD患者快速地移出和返回血液。尽管在血液透析机自身中和在血液透析过程的其它部件中已经作出了较大的改进，但在血液透析期间血液可从患者移出和返回至患者所处的耐用可靠血管进入部位的形成仅看到不大的改进，且仍然是肾脏替代治疗的阿喀琉斯之踵。这常常导致ESRD患者发病和死亡，并对世界范围的卫生保健提供者、支付者和官方援助项目加上了较大的负担。
[0004]血液透析进入部位通常为三种形式:动静脉瘘孔(AVF)、动静脉移植物(AVG)和导管。每种部位都经受较高比例的失效和并发症，如下所述。
[0005]通过在动脉和静脉之间形成直接连接来在外科上构成AVF。功能性腕部AVF是最耐久、最理想形式的血液透析进入，平均通畅期约3年。离开该连接的静脉称为“流出”静脉。流出静脉的扩张是AVF “成熟”并变得可用的关键部件。广泛认为的是，血液在由AVF产生的流出静脉中的快速流动和施加在静脉内皮上的WSS是驱动静脉扩张的主要因素。遗憾的是，约80%的患者通常由于静脉直径不足而不适合腕部的AVF放置。对于尝试AVF放置的合适患者来说，在约50%-60%的情况下，不进行进一步干预就无法使用该部位，该问题称为“成熟失效”。小血管直径，尤其是小静脉直径，已被认为是AVF成熟失效的一个重要因素。侵入性静脉壁创伤的快速呈现，称为“内膜增生”，也已被认为是AVF成熟失效的一个重要因素。通常认为的是，流出动脉并流入静脉的快速血流所造成的紊流是导致该静脉壁创伤的主要因素。一些研究人员也假定，由脉动性动脉血的进入所产生的静脉周期拉伸也会在内膜增生刺激和AVF内的流出静脉阻塞中起作用。这样就表明，快速流动是成问题的，已经作出尝试以通过捆扎来限制腔直径，从而减少血液透析进入部位的流动，以使失效率最小化。目前，还没有既保持血流介导性扩张的正面效应、又消除静脉壁创伤和阻塞的负面效应的方法出现。并非意外的是，新近诊断患有ESRD并需要血液透析的患者在开始血液透析之后，仅有50%的几率在6个月内具有功能性AVF。这些没有功能性AVF的患者被迫以较昂贵形式的血管入口来进行透析，并有并发症、发病和死亡的较大风险。
[0006]第二种用于血液透析的血管入口称为动静脉移植物(AVG)。AVG通过将一段人工管道放置在动脉和静脉之间来构成，通常呈臂或腿的形式。人工管道的一部分放置在皮肤正下方并用作针入口。更多的患者适合AVG，这是因为皮肤表面上不可见的静脉可用于流出，且早期失效率比AVF低得多。遗憾的是，AVG平均初级通畅期是仅约4 - 6个月，这主要是因为侵入性的内膜增生和创伤在与人工管道的连接处附近的静脉壁中快速形成，导致狭窄和血栓。类似于AVF失效的情形，由AVG产生的血液快速紊流被认为驱动在流出静脉壁中的内膜增生和创伤，这常常导致AVG阻塞。一些研究人员也假定，由脉动性动脉血的进入所产生的静脉周期拉伸也会在内膜增生形成和AVF内的流出静脉阻塞中起作用。尽管AVG比AVF更不合需要，但约25%的患者用AVG进行透析，这主要是因为他们不适合接受AVF。
[0007]无法通过AVF或AVG获得血液透析的患者必须具有插入颈部、胸部、或腿部中的大导管，以接受血液透析。这些导管通常容易感染，从而将患者置于败血症和死亡的高风险中。患有导管败血症的患者通常需要住院、移除导管、插入临时导管、用静脉内抗生素治疗、然后在已清除感染时放置新的导管或其它类型的进入部位。导管也可经受血栓阻塞和围绕末端的纤维蛋白积聚。血液透析导管具有约6个月的平均通畅期，且通常是血液透析进入的最不理想的形式。尽管导管比AVF和AVG更不合需要，但约20%的患者用导管进行透析，这主要是因为他们无法接受功能性AVF或AVG，或不适合接受AVF或AVG。
[0008]血液透析进入部位失效的问题近来受到越来越多的注意，这是因为经受常规血液透析的ESRD患者的数量在世界范围内越来越多。在2004年，医疗社保与医疗救助服务中心(CMS)宣布了 “瘘管第一”提案以增加AVF的使用，从而为患有晚期肾病的患者提供血液透析进入。这个主要提案是对已公布的医疗社保数据的响应，该医疗社保数据表明用AVF进行透析的患者相比于用AVG或导管进行透析的患者其发病率和死亡率都有所降低。在透析的第一年和后续几年中，与AVF患者相关的成本大大低于与AVG患者相关的成本。当与用导管进行透析比较时，用AVF进行透析的成本节省甚至更大。
[0009]为了适合AVF或AVG，患者必须具有腔直径分别为至少2.5mm或4mm的外周静脉。然而，对于由于静脉尺寸不足而不适合于AVF或AVG的ESRD患者来说，目前没有方法持久增大这些ESRD患者的外周静脉的总直径和腔直径。因此，静脉太小而无法尝试AVF或AVG的患者被迫使用较不理想形式的血管进入，诸如导管。类似地，目前没有方法能处理AVF成熟失效，它不成比例地落在具有小静脉直径的患者身上。因此，需要用于在形成AVF或AVG之前、扩大静脉的总直径和腔直径的系统和方法。一项最近的研究突出了这种需要的重要性，该研究表明，与能使用AVF或AVG以进行透析的患者相比，被迫使用诸如导管之类较不理想的血管进入形式的ESRD患者有高得多的发病或死亡风险。
[0010]还需要对于其它患者持久地增大静脉直径，比如对外周动脉粥样硬化堵塞而需要外周旁路移植物的患者。患有外周动脉疾病(PAD)而在腿部动脉中有血流堵塞的患者常常经受跛行、皮肤溃烂、组织局部缺血的痛苦，这些患者中的许多患者最终需要截去部分患肢。在这些患者中的一些患者中，可通过气囊血管成形术或血管支架的植入而将堵塞缓解至适当的程度。然而在许多患者中，堵塞对于这些类型的微创疗法来说太严重了。因此，外科医生通常会形成旁路移植物，该旁路移植物转移了被堵塞动脉周围的血液，并将充足的血流回流到患肢。然而，许多需要外周旁路移植物的患者由于静脉直径不足而无法使用他们自身的静脉作为旁路管道，且被迫使用由诸如聚四氟乙烯(PTFE，例如戈尔特斯(Gore-Tex))或聚对苯二甲酸乙二酯(PET,例如达可绝(Dacron))的材料制成的人工管道。研究表明，使用患者自身静脉作为旁路管道可造就比使用由诸如PTFE或达可纶的材料制成的人工旁路管道好的较长通畅期。人工旁路管道的使用增大了移植物远端处动脉中的狭窄风险和整个管道的血栓，从而导致旁路移植物失效和症状复发或恶化。因此，需要用于在产生旁路移植物之前增大静脉的总直径和腔直径的系统和方法，尤其是对于由于静脉直径不足而不适合使用他们自身的静脉以产生旁路移植物的患者。
[0011]鉴于以上所述，阅读了本说明书的本领域技术人员将会明白，存在对于以下系统和方法的需要:该系统和方法持久增大外周静脉的腔直径和总直径，以使这些静脉可用来产生血液透析进入部位和旁路移植物。阅读了本说明书的本领域技术人员将会明白，本文所述的发明针对本领域的这种需要以及其它需要。
【发明内容】
[0012]本发明包括使用血液泵来增大外周静脉的总直径和腔直径的方法。描述了系统和方法，其中，通过将血液泵放置在外周静脉的上游并持续足以导致外周静脉扩张的时间段来增大施加在外周静脉内皮上的壁面剪应力(WSS)。泵较佳地以以下方式将血液引入外周静脉:在与外周动脉中的血液的脉压相比，所引入的血液具有降低的脉压。
[0013]研究显示，静脉内的血液动力和血液动力变化在决定这些静脉的总直径和腔直径时起到了关键的作用。例如，血液速度和壁面剪应力中的持久增大会导致静脉扩张，扩张量取决于血液速度和壁面剪应力的增大水平以及血液速度和壁面剪应力升高的时间。升高的血液速度和WSS由内皮细胞来感测，其触发信号机制，该信号机制导致血管平滑肌细胞的刺激、单核细胞和巨噬细胞的吸引、蛋白酶类的合成和释放，而蛋白酶类能降解诸如胶原蛋白和弹性蛋白的细胞外基质的成分。这样，本发明涉及增大血液速度和WSS并持续一段时间，从而足以导致静脉重塑和扩张，较佳地持续大于七天的时间。本发明还涉及定期调节泵参数以优化静脉重塑和扩张的方法。
[0014]壁面剪应力显示为响应于增大血流的血管扩张的关键因素。假设血管中的哈根一泊萧叶血液流(即，带有完全展开的抛物线速度分布的层流)，则通过以下等式来确定WSS:
[0015]WSS(T)=4Qy/JiR3,其中:
[0016]Q=以毫升/秒计量的体积流量
[0017]μ =以泊计量的血液粘度
[0018]R=以厘米计量的血管半径
[0019]τ =以达因/厘米2计量的壁面剪应力
[0020]本文所述的系统和方法增大了外周静脉中的WSS水平。用于静脉的正常WSS范围是0.076Pa - 0.76Pa。本文所述的系统和方法将WSS水平增大至0.76Pa 一 23Pa的范围，较佳地增大至2.5Pa - 7.5Pa的范围。较佳的是，持续7天一 84天地增大WSS，或较佳地持续7天一 42天，从而在外周接受静脉中引起持久扩张，以使最初由于静脉直径小而不适合用作血液透析进入部位或旁路移植物的静脉变得可用。这还可在治疗期间间歇地增大WSS来实现，带有正常WSS的中间期间。
[0021]本文所述的系统和方法还增大了外周静脉中的血液速度，并在一些情况下增大了外周动脉中的血液速度。在安静时，人体头静脉中的血液平均速度通常是5-9cm/s，肱动脉中的血液速度通常是10-15cm/s。对于本文所述的系统和方法，外周静脉中的血液平均速度增大至15cm/s-100cm/s,较佳地增大至25cm/s-100cm/s,这取决于外周接受静脉的直径以及所设计的将血液泵送入外周接受静脉的时间长度。较佳的是，增大平均血液速度持续7天一 84天，或较佳地7天一 42天，从而在外周接受静脉中引起持久扩张，以使最初由于静脉直径小而不适合用作血液透析进入部位或旁路移植物的静脉变得可用。这还可在治疗期间间歇地增大平均血液速度来实现，带有正常平均血液速度的中间期间。
[0022]本文阐述了在患者体内增大外周静脉的腔直径和总直径的方法。该方法包括:实施第一过程以进入动脉或静脉(供给血管)和外周静脉(接受静脉)，以及用泵系统将供给血管连接至接受静脉。然后启动泵系统以将血液从供给血管人工地引导至接受静脉。该方法还包括监测血液泵送过程一段时间。该方法还包括:调节泵的速度、被泵送血液的速度、或接受静脉内皮上的壁面剪应力，以及再次监测泵送过程。在已过去一段时间以允许静脉扩张之后，测量接受静脉的直径以确定接受静脉的总直径和腔直径是否已实现充分的持久增大，并且根据需要再次调节泵送过程。当接受静脉的总直径和腔直径已实现充足量的持久增大时，实施第二手术以移除泵。可使用持久扩大的接受静脉的至少一部分来在此时或稍后产生血液透析进入部位(诸如AVF或AVG)或旁路移植物。
[0023]在一个实施例中，实施外科手术过程以暴露两个静脉段。在血液被移除之处，第一人工管道的一端“流体地”连接(即，腔与腔连接以允许其间的流体连通)至静脉(供给管道)，血液从该静脉移出。第一人工管道的另一端流体地连接至泵的流入端口。第二人工管道的一端流体地连接至血液所被引导到的静脉(接受静脉)。第二人工管道的另一端流体地连接至同一泵的流出端口。将脱氧血液从供给静脉泵送至接受静脉，直到静脉已持久扩张至所需的总直径和腔直径为止。术语“持久扩张”在本文中用来指:即使泵已被关闭，当在与血液泵送期间之前的静脉直径相比时，仍可显示出血管总直径或腔直径的增大。也就是说，血管独立于泵产生的压力而变大。一旦已发生所需的持久静脉扩大量，就实施第二外科手术过程以移除泵和人工管道。可使用持久扩大的接受静脉的至少一部分来在此时或稍后产生血液透析进入部位(诸如AVF或AVG)或旁路移植物。在该实施例中，泵端口可直接地流体连接至供给静脉或接受静脉 ，而不使用插设的人工管道。在该实施例的一变型中，接受静脉可位于一个人体位置，诸如臂中的头静脉，供给静脉可位于另一位置，诸如腿中的股静脉。在这种情况下，泵管道组件的两端将位于体内，泵管道组件的桥接部可位于体外(在身体外侧，例如佩戴在衣服下方)或体内(在身体内侧，例如穿入皮肤下方)。此外，在一些情况下，供给血管可比接受静脉位于相对身体位置中较外周处。
[0024]在另一实施例中，一种方法包括外科手术过程,该外科手术过程被实施以暴露一段外周动脉和一段外周静脉。第一人工管道的一端流体地连接至外周动脉。第一人工管道的另一端流体地连接至泵的流入端口。第二人工管道的一端流体地连接至外周静脉。第二人工管道的另一端流体地连接至同一泵的流出端口。将充氧血液从外周动脉泵送至外周静脉，直到静脉已持久扩张至所需的总直径和腔直径为止。一旦已发生所需的静脉扩大量，就实施第二外科手术过程以移除泵和人工管道。可使用持久扩大的接受静脉的至少一部分来在此时或稍后产生血液透析进入部位(诸如AVF或AVG)或旁路移植物。提供该实施例的一变型，其中，泵端口可直接地流体连接至动脉或静脉，而不使用插设的人工管道。[0025]在另一实施例中，将一对专用导管插入静脉系统中。一个导管的第一端附连至泵的流入端口(下文中称为“流入导管”)，而另一导管的第一端附连至泵的流出端口(下文中称为“流出导管”)。可选的是，两个导管连接在一起，诸如用双腔导管。导管构造成用来插入静脉系统的腔。在插入之后，流入导管的第二端的末端定位在静脉系统中任何位置，在该位置，可将充足量的血液抽吸入流入导管(例如右心房、上腔静脉、锁骨下静脉、或头臂静脉)。在插入之后，流出导管的第二端的末端定位在静脉系统中的一段外周静脉(接受静脉)中，在该位置，可通过流出导管输送血液(例如头静脉)。然后，泵将脱氧血液从供给静脉抽吸入流入导管的腔，并将血液从流出导管排放至接受静脉的腔。在该实施例中，泵以及流入导管和流出导管的一部分保持在患者体外。泵工作，直到在接受静脉中已发生所需量的总直径和腔直径持久扩大为止，此时，将泵和导管移除。可使用持久扩大的接受静脉的至少一部分来在此时或稍后产生血液透析进入部位(诸如AVF或AVG)或旁路移植物。
[0026]提供一种用于通过将脱氧血液从患者体内的供给静脉输送至接受静脉来增大静脉中的血液速度和壁面剪应力的系统，该系统包括两个人工管道(各具有两端)、血液泵、控制单元和电源。该系统还可包含一个或多个传感器单元。在该系统的一个实施例中，人工管道和泵，总的称为“泵管道组件”，构造成从供给静脉或右心房抽吸脱氧血液并将该血液泵送入接受静脉。泵管道组件构造成泵送脱氧血液。在系统的另一实施例中，泵管道组件构造成从外周动脉抽吸充氧血液并将该血液泵送入外周静脉。泵送血液，从而增大动脉和静脉中的血液速度以及施加在动脉和静脉的内皮上的壁面剪应力持续一段时间，从而足以导致外周动脉和静脉的总直径和腔直径的持久增大。较佳的是，泵送入外周静脉的血液具有低脉动性，例如比外周动脉中血液低的脉动性。提供该实施例的一变型，由此泵直接地流体连接至动脉或静脉(或两者)，而不使用插设的人工管道。泵包括入口和出口，泵构造成将脱氧血液或充氧血液输送至外周静脉，从而增大静脉中的血液速度和施加在静脉内皮上的壁面剪应力，从而导致外周静脉的总直径和腔直径的持久增大。血液泵可植入患者，可保持在患者体外，或可具有植入部分和体外部分。所有或一些人工管道可植入患者体内，可经皮植入，或可植入静脉系统的腔内，或它们的任意组合。例如可每七天定期地监测和调节泵管道组件的植入部分。
[0027]本发明包括在需要血 液透析进入部位或旁路移植物时、增大患者的外周静脉中的血液速度并增大施加在患者外周静脉内皮上的壁面剪应力的方法。为此，设计成增大动脉血流以治疗心脏病的装置将是有用的。具体地说，优化成用于低血流的心室辅助装置(VAD)能将血液从供给血管泵送至外周静脉，从而引起外周静脉的总直径和腔直径持久增大。在各个实施例中，可使用儿科VAD或设计成治疗成人中度心脏病的微型VAD (诸如赛库利特公司(Circulite)生成的协同泵(Synergy pump))。也可使用其它装置,包括优化成用于低血流的LVAD或RVAD。
[0028]该方法包括将低流量VAD、其衍生物或类似种类的装置流体地连接至供给血管，从供给血管抽吸血液，以及将血液泵送入外周接受静脉持续一充分的时间量，从而导致在外周静脉的总直径和腔直径中导致所需量的持久增大。血液泵可植入患者体内或可保持在患者体外。当泵位于患者体外时，可将泵固定至患者以连续泵送。或者，泵可构造成从患者的供给血管和接受血管脱离以用于定期的和/或间歇的泵送时段。
[0029]在将血液泵送入静脉时，可使用诸如超声显影或诊断血管造影术的传统方法来监测外周接受静脉的腔直径。泵管道组件或泵导管组件可结合有以下特征:这些特征有利于诸如辐射透不过标记的诊断血管造影术，辐射透不过标记标识针可被到达的部位以将造影剂注射入会随后流入外周接受静脉的组件，并可在荧光检查期间使用传统的和数字的相减型血管照片而可视化。
[0030]当泵管道组件或泵导管组件的一部分位于体外时，抗菌涂层或箍套则可固定至装置的连接至植入部件和体外部件的部分。例如，当控制器和/或电源捆扎至腕部、附连至带子、或携带于袋子或包裹中时，则抗菌涂层放置在装置进入患者体内所处的连接部位和/或进入部位之上或周围。
[0031]本领域技术人员从下面的结合附图的详细描述中将容易理解本发明的这些和其它目的、特征、方面和优点，该详细描述公开了本发明的各较佳实施例。
【专利附图】
【附图说明】
[0032]现在参见附图，这些附图形成该原始说明书的一部分:
[0033]图1A是根据本发明第一实施例的系统和方法的泵管道组件的示意图；
[0034]图1B是根据本发明第一实施例的、应用于患者循环系统的图1A的泵管道组件的示意图；
[0035]图1C是图1B的一部分的放大图；
[0036]图2A是根据本发明第二实施例的系统和方法的泵管道组件的示意图；
[0037]图2B是根据本发明第二实施例的、应用于患者循环系统的图2A的泵管道组件的示意图；
[0038]图2C是图2B的一部分的放大图；
[0039]图3是根据本发明第三实施例的、 应用于患者循环系统的系统和方法的泵管道组件的不意图；
[0040]图4A是根据本发明第四实施例的系统和方法的泵导管组件的示意图；
[0041]图4B是根据本发明第四实施例的、应用于患者循环系统的图4A的泵导管组件的示意图；
[0042]图5A是根据本发明第五实施例的系统和方法的泵管道组件的示意图；
[0043]图5B是根据本发明第五实施例的、应用于患者循环系统的图5A的泵管道组件的示意图；
[0044]图6是用在上述实施例中的、连同控制单元一起工作的泵的示意图；
[0045]图7是根据本发明第一和第三实施例的方法的流程图；
[0046]图8是根据本发明第二和第四实施例的方法的流程图；
[0047]图9是根据本发明第五实施例的方法的流程图。
【具体实施方式】
[0048]现将参照【专利附图】
【附图说明】本发明的较佳实施例。阅读了本说明书的本领域技术人员将会明白，下面对于本发明实施例的描述仅仅作为示例，而不限制本发明，本发明由所附的权利要求及其等同物来限定。首先参见图1-4，示出了用于患者20来增大静脉总直径的系统10。系统10从患者的静脉系统22移出脱氧静脉血液，并将该血液再引导入接受外周静脉30。系统10还增大接受外周静脉30中的血液速度，并增大施加在接受外周静脉30的内膜上的WSS，从而增大例如位于臂24或腿26中的接受外周静脉30的直径。诸如外周静脉的血管的直径可通过测量腔的直径来确定，该腔是在血管中心处血液流动的敞开空间。对于本申请来说，该测量称为“腔直径”。血管的直径可通过以包括血管壁的方式测量直径来确定。对于本申请来说，该测量称为“总直径”。本发明涉及通过将血液(较佳地具有低脉动性)引导入外周静脉来同时地和持久地增大外周静脉的总直径和腔直径，由此增大外周静脉的血液速度，并增大在外周静脉内膜上的WSS。描述了系统和方法，其中，通过使用泵来增大外周静脉中的血液速度和外周静脉内膜上的WSS。较佳的是，泵将血液引导入外周静脉，其中，被泵送的血液具有降低的脉动性，例如此时脉压低于外周动脉中的血液。
[0049]本文所述的系统和方法增大了外周静脉中的WSS水平。用于静脉的正常WSS是
0.076Pa - 0.76Pa。本文所述的系统和方法构造成将接受外周静脉中的WSS水平增大至约
0.76Pa—23Pa,较佳地增大至2.5Pa — 7.5Pa。低于0.76Pa的持续WSS会扩张静脉，但速率相对较慢。高于23Pa的持续WSS可能会导致静脉内膜剥蚀(损耗)，这已知会阻碍响应于血液速度和WSS增大的血管扩张。以将WSS增大至理想范围的方式泵送血液较佳地持续至少7天，更佳地持续约14 一 84天，例如产生了接受外周静脉中的持久扩张量，从而使最初由于小静脉直径而不适合用作血液透析进入部位或旁路移植物的静脉变得可用。可定期地监测和调节血液泵送过程。例如，在实现所需持久扩张之前，可每七天调节一次泵以虑及外周静脉中的变化。
[0050]本文所述的系统和方法还增大了外周静脉中的血液速度，并在一些情况下增大了外周动脉中的血液速度。在安静时， 人体头静脉中的血液平均速度通常是5-9cm/s，肱动脉中的血液速度通常是10-15cm/s。对于本文所述的系统和方法，外周静脉中的血液平均速度增大至15cm/s-100cm s,较佳地增大至25cm/s-100cm/s,这取决于外周接受静脉的直径以及所设计的将血液泵送入外周接受静脉的时间长度。较佳的是，持续7天一84天地增大平均血液速度，或较佳地持续7天一 42天，从而在外周接受静脉中引起持久扩张，以使最初由于静脉直径小而不适合用作血液透析进入部位或旁路移植物的静脉变得可用。这还可在治疗期间间歇地增大平均血液速度来实现，带有正常平均血液速度的插入期间。
[0051]研究显示，静脉内的血液动力和血液动力变化在决定这些静脉的总直径和腔直径时起到了关键的作用。例如，血液速度和WSS的持久增大可导致静脉扩张。升高的血液速度和WSS由内皮细胞来感测，其触发如下的信号机制，该信号机制导致血管平滑肌细胞的刺激、单核细胞和巨噬细胞的吸引、蛋白酶类的合成和释放，蛋白酶类能降解诸如胶原蛋白和弹性蛋白的细胞外基质的成分。这样，本发明涉及增大血液速度和WSS—段时间，从而足以导致静脉重塑和扩张。
[0052]假设血管中的哈根一泊萧叶血液流(B卩，带有完全展开的抛物线速度分布的层流)，则可使用以下等式来确定WSS:
[0053]WSS ( τ ) =4Q μ / 31 R3,其中:
[0054]Q=以毫升/秒计量的体积流量
[0055]μ =以泊计量的血液粘度
[0056]R=以厘米计量的血管半径
[0057]τ =以达因/厘米2计量的壁面剪应力[0058]本文所述的系统和方法增大了外周静脉中的WSS水平。用于静脉的正常WSS范围是0.076Pa - 0.76Pa。本文所述的系统和方法将WSS水平增大至0.76Pa 一 23Pa的范围，较佳地增大至2.5Pa - 7.5Pa的范围。较佳的是，持续7天一 84天地增大WSS，或较佳地持续7天一 42天，从而在外周接受静脉中引起持久扩张，以使最初由于静脉直径小而不适合用作血液透析进入部位或旁路移植物的静脉变得可用。这还可在治疗期间间歇地增大WSS来实现，带有正常WSS的中间期间。
[0059]接受外周静脉中低于0.076Pa的WSS水平可扩张静脉，然而这可能会以较慢的速率发生。接受外周静脉中高于约23Pa的WSS水平可能会引起静脉内皮的剥蚀(损耗)。已知的是，在血液速度和WSS增大的设定下，血管内皮的剥蚀阻碍了扩张。增大的WSS引起静脉中的足够持久扩张，从而使最初由于直径小而不适合用作血液透析进入部位或旁路移植物的静脉变得可用。接受静脉的直径可被间歇地确定，诸如每7-14天确定，从而允许调节泵送速度以在治疗期间优化静脉扩张。
[0060]本文所述的系统和方法还增大了外周静脉中的血液速度，并在一些情况下增大了外周动脉中的血液速度。在安静时，人体头静脉中的血液平均速度通常是5-9cm/s，肱动脉中的血液速度通常是10-15cm/s。对于本文所述的系统和方法，外周静脉中的血液平均速度增大至15cm/s-100cm/s,较佳地增大至25cm/s-100cm/s,这取决于外周接受静脉的直径以及所设计的将血液泵送入外周接受静脉的时间长度。较佳的是，持续7天一 84天地增大平均血液速度，或较佳地持续7天一 42天，从而在外周接受静脉中引起持久扩张，以使最初由于静脉直径小而不适合用作血液透析进入部位或旁路移植物的静脉变得可用。接受外周静脉中低于15cm/s的平均血液速度水平可扩张静脉，然而这可能会以较慢的速率发生。接受外周静脉中高于约lOOcm/s的平均血液速度水平可能会引起静脉内皮的剥蚀(损耗)。已知的是，在血液速度增大的设定下，血管内皮的剥蚀阻碍了扩张。增大的平均血液速度引起了静脉中的足够持久扩张，从而使最初由于直径小而不适合用作血液透析进入部位或旁路移植物的静脉变得可用。接受静脉的直径可被间歇地确定，诸如每7-14天确定，从而允许调节泵送速度以在治疗期间优化静脉扩张。
[0061]参照图1-3，系统10 包括泵管道组件12，该泵管道组件用于将脱氧静脉血液从患者20的静脉系统22的供给静脉29引导至外周或接受静脉30。在各个实施例中，外周或接受静脉30可以是头静脉、桡静脉、中静脉、肘静脉、肘前静脉、头正中静脉、贵要正中静脉、贵要静脉、肱静脉、小隐静脉、大隐静脉、或股静脉。也可使用其它可用来产生血液透析进入部位或旁路移植物的静脉、或其它可用于需使用静脉的血管外科手术的静脉。泵管道组件12将脱氧血液传送至外周或接受静脉30。在外周静脉30中血液34的快速和升高的WSS导致外周或接受静脉30随时间而扩大。因此，本发明的系统10和方法100 (参见图7-9)有利地增大了外周或接受静脉30的直径，从而该静脉例如可用来构成用于血液透析的AVF或AVG进入部位或用作旁路移植物。
[0062]如本文所使用的那样，脱氧血液是已经过毛细管系统且被周围组织去除氧气然后进入静脉系统22的血液。如本文所使用的那样，外周静脉30是指有一部分位于胸、腹或骨盆之外的任何静脉。在图1A和2A所示的实施例中，外周或接受静脉30是头静脉。然而，在其它实施例中，外周静脉30可以是桡静脉、中静脉、肘静脉、肘前静脉、头正中静脉、贵要正中静脉、贵要静脉、肱静脉、小隐静脉、大隐静脉、或股静脉。除了外周静脉之外，也可使用其它可用于产生血液透析进入部位或旁路移植物的静脉或其它用于需使用静脉的其它血管外科手术的静脉，诸如位于胸、腹和骨盆中的静脉。
[0063]为了降低脉动性和/或提供的低脉动流，可使用多种脉动性阻尼技术。例如但不作限制，这些技术包括调整血液泵的头流特征、将顺应性添加至泵出流、和/或调制泵速度。
[0064]在腕部使用头静脉产生的AVF是一种血液透析血管入口的较佳形式，但该静脉常常具有不足以利于在该部位产生AVF的直径。因此，本发明非常有利于在ESRD患者中产生腕部AVF，并增大将腕部AVF用作血管进入部位以接受血液透析的ESRD患者的百分比。
[0065]泵管道组件12包括血液泵14，以及人工管道16和18、即流入管道16和流出管道18。血液泵已形成为心室辅助装置(VAD)的一部件，且已小型化以治疗患有中度心衰的成人患者和儿科患者。这些泵可植入患者体内或位于患者体外，且通常连接至控制器和电源。参见图6，示出了泵管道组件12的示意图。泵14可以是诸如轴流泵、混流泵或离心泵的旋转泵。不作为特别限制，用于泵14的支承件可由磁场、液压动力来构成，或可使用诸如双销支承件的机械接触支承件来构成。也可使用用在儿科VAD系统或其它低流VAD系统中的泵。或者，泵14可以是心外泵，诸如美国专利6，015，272和6，244，835中所示和所述，在此以参见的方式引入这些专利。这些泵适用于本发明的系统10和方法100中。泵14具有入口 38和出口 40,该入口用于接纳经流入管道16而被抽吸的脱氧血液,该出口用于使血流34离开泵14。关于适合用作本发明的泵14的、用在儿科VAD系统或其它低流VAD系统中的泵，这些泵可定尺寸为小至约AA电池的尺寸或半美元或四分之一美元硬币的直径，并可轻至约25-35g或以下。例如,这些泵设计成泵送约0.3 — 1.5L/min或I 一 2.5L/min。可对这些泵作出修改以将该范围降低至0.05L/min，从而用于小直径静脉中。例如，起动容积可以是约0.5-0.6ml。泵14的血液接触表面较佳地包括Ti6Al4V和市售纯钛合金，并可包括诸如注模陶瓷和聚合物的其它材料，以及例如Ti6Al7Nb的替代钛合金。血液接触表面还较佳地具有一个或多个涂层和表面处理层。这样，可使用各种泵送装置中的任意泵送装置，只要它可连接至血管系统并可泵送足够量的血液以在接受静脉中实现所需WSS。
[0066]泵14包括如图6所示的各个部件42和电动机44。各个部件42和电动机44可以是VAD所通用的。例如，部件42包括以下一种或多种:轴、叶轮片、轴承、定子叶片、转子或定子。转子可以是磁悬浮的。电动机44可包括定子、转子、线圈和磁体。电动机44可以是任何合适的电动机，诸如经由脉宽调制电流控制的多相电动机。
[0067]系统10和方法100可采用在以下出版物中描述的一种或多种泵:PediaFlow?儿科心室辅助装置，P.Wearden 等人，Pediatric Cardiac Surgery Annual,第 92-98页，2006 ；J.Wu 等人，Designing with Heart, ANSYS Advantage,第 I 卷，第 2 期，第 sl2_sl3 页，2007 ;以及 J.Baldwin 等人，The National Heart, Lung, and BloodInstitute Pediatric Circulatory Support Program, Circulation,第 113 卷,第147-155页，2006。可用作泵14的泵的其它实例包括:来自世界心脏公司(WorldHeart, Inc.)的 Novacor、PediaFlow> Levacor 或 MiVAD ;来自微美公司(Micromed, Inc.)的Debakey心脏辅助装置1-5 ;来自梭拉特公司(Thoratec, Inc.)的HeartMate XVE>HeartMate I1、HeartMate II1、IVAD 或 PVAD ;来自阿波美公司(Abiomed, Inc.)的Impella、BVS5000、AB5000、或 Symphony ;来自心脏辅助公司(CardiacAssist, Inc.)的TandemHeart ;来自文特拉克公司(Ventracor, Inc.)的VentrAssist ;来自柏林心脏公司(Berlin Heart, GmbH)的 Incor 或 Excor ;来自泰尔茂公司(Terumo, Inc.)的 Duraheart ；来自心脏产品公司(Heart Ware, Inc.)的HVAD或MVAD ;来自加维科心脏公司(JarvikHeart, Inc.)的 Jarvik2000Flowmaker 或 Pediatric Jarvik2000Flowmaker ;来自京瓷公司(Kyocera, Inc.)的Gyro C1E3 ;来自克里夫兰临床基金会的CorAide或PediPump ;来自米道斯医疗器械公司(MEDOS Medizintechnik AG)的MEDOS HIA VAD;来自恩迅公司的pCAS ;来自塞库莱特公司(Circulite, Inc)的Synergy ;来自力威公司(Levitronix, LLC)的CentriMag、PediMag 和 UltraMag ;以及来自麦德托尼克公司(Medtronic, Inc.)的 BP-50 和BP-SO0泵可被监测，并被手动地调节或用软件程序、应用程序或其它自动系统调节。软件程序可自动地调节泵速度以在接受静脉中保持所需的血液流量和WSS。或者，可定期地和手动地检查静脉直径和血液流量，例如可通过调整泵的头流特征、增加泵出流的顺应性和/或调制泵速度来手动地调节泵。还可作出其它调节。
[0068]人工管道16和18由PTFE和/或达可纶制成，较佳地被增强以使人工管道16和.18较不易经受扭折和堵塞。管道16和18的全部或一部分可由通常用来制造血液透析导管的材料制成，诸如聚氯乙烯、聚乙烯、聚氨酯和/或硅树脂。人工管道16和18可具有任何材料或任何材料组合，只要管道16和18呈现必要的特征，诸如柔性、无菌性和抗扭折性，并可根据需要经由吻合术连接至血管或插入血管腔内。此外，人工管道16和18较佳地呈现隧道效应(根据需要)所需的特征，并且具有抗血栓的腔面。作为另一实例，人工管道16和.18可具有外层，该外层由与腔层不同的材料构成。人工管道16和18也可涂覆有硅以有助于从人体移出并避免乳胶变应。在某些实施例中，人工管道16或18和静脉29或30之间的连接使用传统的外科吻合术、使用呈连续或分隔形式的缝线来形成，下文中称为“吻合连接”。吻合连接也可用外科小夹钳和其它形成吻合的标准方式来形成。
[0069]参照图1-3，人工流入管道16具有第一端46和第二端48，第一端构造成流体地连接至心脏的供给静脉29或右心房31，第二端连接至泵14的入口 38。供给静脉29可包括肘前静脉、贵要静脉、肱静脉、腋静脉、锁骨下静脉、颈静脉、头臂静脉、上腔静脉、小隐静脉、大隐静脉、股静脉、髂总静脉、髂外静脉、上腔静脉、下腔静脉、或其它能向泵提供充足的血流以使接受外周静脉持久扩张的静脉。人工流出管道18具有第一端52和第二端54，第一端构造成流体地连接至外周接受静脉30，第二端连接至泵14的出口 40。泵管道组件12构造成使血液从供给静脉29改向至外周接受静脉30，以将外周静脉中的血液速度和WSS增大至所需水平以持续一段时间，该段时间足以致使外周静脉的总直径和腔直径持久增大。在一些实施例中，人工管道16、18的一部分可以在患者20体外。参照图1和3，流入管道16的第一端46和流出管道18的第一端52构造成用于吻合连接。如图1B和IC所示，第一端.46经由吻合连接流体地连接至颈内静脉(其用作供给静脉29)，流出管道18的第一端52经由吻合连接流体地连接至头静脉(其用作外周接受静脉30 )。
[0070]参照图2A-2C，人工流入管道16的第一端46构造成导管。人工流入管道16和静脉系统之间的流体连接通过将人工流入管道的导管部分50的末端定位入上腔静脉27来形成，下文中称为“导管连接”。当与供给静脉29 (在这种情况下是上腔静脉27)形成导管连接时，人工流入管道46的导管部分50可在静脉腔直径足以接纳导管部分50的任意位置进入静脉系统。导管部分50的末端可放置在可将充足的血液抽吸入导管的任意位置，从而将所需的血流34提供至接受静脉30。用于导管部分50末端的较佳位置包括但不局限于头臂静脉、上腔静脉27和右心房31。在图2B-2C所示的实施例中，系统10从患者20的上腔静脉27抽吸脱氧血液，并将其改向至臂24中的头静脉30。
[0071]在图3所示的另一实施例中，系统10将脱氧静脉血液从供给静脉29(在这种情况下是大隐静脉的较中心部分)改向至腿26中的外周接受静脉30 (在这种情况下是大隐静脉的较外周部分)，由此将接受静脉中的血液速度和WSS增大至所需水平并持续一段时间，该段时间足以致使接受大隐静脉30的腔直径和总直径持久增大。在图3所示的实施例中，流入管道16经由吻合连接流体地连接至患者20的大隐静脉29。在一些实施例中，血液以与外周动脉中的血液脉动性相比而减小的脉动性被泵送入接受静脉。例如，在与流出管道相连接的邻近处，泵运行时接受静脉中的平均脉压是<40mmHg, <30mmHg, <20mmHg, <IOmmHg,或较佳地<5mmHg。血液至外周静脉的泵送以及血液速度和WSS的增大持续一段时间，该段时间足以致使接受大隐静脉段30的总直径和腔直径持久增大，从而便于提取和自体移植作为用来形成心脏或外周旁路移植物的外科手术的一部分，或作为需要一部分患者静脉自体移植的其它外科手术的一部分。
[0072]参见图4A，在另一实施例中，体外泵114附连至两个专用导管，流入导管55和流出导管56，以形成导管泵组件13。泵114将脱氧血液从供给静脉29抽吸入流入导管55的腔，然后将血液从流出导管56排放入外周接受静脉30的腔，由此在外周接受静脉30中增大血液速度和WSS。
[0073]图4A和4B示出了系统10的另一实施例。泵导管组件13构造成在静脉段d中增大血液速度和WSS。流入导管55和流出导管56可以可选地在所有部分或一些部分中连接(诸如与双腔导管连接)，并可经皮地插入接受外周静脉30的腔，不需要进行创伤性外科手术。对于该实施例，导管的一部分可在离开皮肤之前穿透皮下以减少感染风险。导管119和120的体外部分和体外泵114可固定至人体，连接至电源，并以如下方式运行:在接受外周静脉30的段d中增大血液34的速度和WSS并持续一段时间，该段时间足以致使接受外周静脉30的段d的总直径和腔直径持久增大。一旦在接受外周静脉30的段d中发生所需量的直径扩大，就移除泵导管组件12并可实施外科手术，以使用接受外周静脉30的扩大段d的至少一部分形成血液透析进入部位或旁路移植物，这种移除和实施是同时或依次的操作。
[0074]参见图5A和5B，不出了用于患者20来增大静脉总直径的系统10。系统10从患者的外周动脉221移出充氧动脉血液并将该血液改向至接受外周静脉30，并且构造成和运行成在接受外周静脉30中增大血液速度和WSS并持续一段时间，该段时间足以致使例如在臂24或腿26中的接受外周静脉30的直径持久增大。示出了泵214植入臂24中的系统10的一实施例。泵214具有经由吻合连接而连接至臂24中动脉221的入口 216。泵214还具有经由吻合连接而连接至外周静脉30的出口 218。泵214由控制单元58来控制和驱动。在运行中，泵214从动脉221抽出血液并将血液泵送入外周静脉30。该实施例可允许外科手术的实施，无需伸长的人工管道，并增大了外周静脉30和外周动脉221中的血液速度和WSS，并且假如持续运行一段时间的话，则导致静脉30和动脉221的同时扩张。具体地说，泵214植入患者20的前臂中。一旦在接受外周静脉30中发生所需量的直径扩大，就移除泵214并可实施外科手术，以使用扩大的动脉221或静脉30的至少一部分形成血液透析进入部位或旁路移植物，这种移除和实施是同时或依次的操作。
[0075]在各个实施例中，可从供给动脉抽吸充氧动脉血液。供给动脉可包括但不局限于:桡动脉、尺动脉、骨间动脉、肱动脉、胫前动脉、胫后动脉、腓动脉、胭动脉、深动脉、股浅动脉、或股动脉。
[0076]参见图6，示出了系统10的一实施例的示意图。控制单元58连接至泵14且构造成控制泵14的速度并收集关于泵14功能的信息。控制单元58可植入患者20，可保持在患者20体外，或可具有植入部分和体外部分。电源具体实施成电源单元60，且连接至控制单元58和泵14。电源单元60将能量提供至泵14和控制单元58以进行常规运行。电源单元60可植入患者20，可保持在患者20体外，或可具有植入部分和体外部分。电源单元60可包括电池61。电池61较佳地是可充电的且经由通向交流电源的连接器69进行充电。这种可充电电池还可使用导线或经由经皮能量传送来充电。可选的是，连接器69可将电能传送至电源单元60而不借助电池61。本领域技术人员从本说明书中显而易见的是，控制单元58可构造成采用替代的电源控制系统。[0077]传感器66和67可集成入人工管道17和18、泵14或控制单元58中。传感器66和67经由电缆68连接至控制单元58，或可与控制单元58无线通信。传感器66和67可监测血液流量、血液速度、腔内压力和流动阻力，并可将信号发送至控制单元58以改变泵速度。例如，当接受泵送血液的外周静脉30扩张时，静脉中的血液速度连同来自流出管道18的血流34的阻力一起减小。为了保持所需的血液速度和WSS，当外周静脉30随时间而扩张时，必须调节泵速度。传感器66和67可感测外周静脉30中的血液速度或血流阻力，然后将信号发送至控制单元58，该控制单元则相应地增大泵14的速度。因此，本发明有利地提供了一种由控制单元58和传感器66和67构成的监测系统，从而当接受外周静脉随时间而扩张时，调节泵速度以保持接受外周静脉30中的所需血液速度和WSS。或者，控制单元可依赖于测量，包括电动机44电流的内部测量，其作为估计血液流量、血液速度、腔内压力、或流动阻力的基础，因此无需传感器66和67。控制单元58还可包括手动控制器来调节泵速度或其它泵送参数。
[0078]控制单元58可操作地连接至泵管道组件12。具体地说，控制单元58通过一根或多根电缆62可操作地连接至泵14。采用电源单元60，控制单元58较佳地经由电缆62将诸如脉宽调制电动机控制电流的泵电动机控制电流供给至泵14。控制单元58还可从泵14接收反馈或其它信号。控制单元58还包括通信单元64，该通信单元用来例如经由遥测传输来收集数据和通信数据。此外，通信单元64构造成接收用于对控制单元58进行重新编程的指令或数据。因此，通信单元64构造成接收用于控制泵14的指令或数据。
[0079]本发明有利地提供了一种由控制单元58和传感器66和67构成的监测系统，从而当接受外周静脉随时间而扩张时，调节泵的操作以保持接受外周静脉30中的所需血液速度和WSS。
[0080]较佳的是，泵14构造成例如提供约50-1500毫升/分的血流34，并将接受外周静脉中的WSS增大至0.76Pa 一 23Pa，较佳地增大至2.5Pa 一 7.5Pa。泵14构造成将接受外周静脉30中的血流和WSS的理想水平保持例如约7 - 84天，较佳地例如约14 - 42天。在需要大量静脉扩张或静脉扩张缓慢发生的某些情形下，泵14构造成将接受外周静脉30中的血流和WSS的理想水平保持长于42天。[0081]根据需要，泵管道组件12可植入在患者20的右侧，或可植入在左侧。可调节管道16和18的长度以用于理想的定位。具体地参见图1B和1C，流入管道16的第一端46流体地连接至右内颈静脉29中的部位29，流出管道18的第一端52流体地连接至右前臂中的头静脉30。具体地参见图2B和2C，流入管道16的第一端46流体地连接至上腔静脉27中的部位29，流出管道18的第一端52流体地连接至右前臂24中的头静脉30。在连接之后，开始泵送。也就是说，控制单元58开始操作电动机44。泵14将血液34泵送通过出口管道18且进入外周静脉30。控制单元58通过采用传感器66和67提供的数据来调节该时间过程中的泵送。图1-4示出了系统10泵送脱氧血液的实例。图5示出了系统10泵送充氧血液的实例。在一些实施例中，血液以与外周动脉中的血液脉动性相比减小的脉动性被泵送入接受静脉。例如，在泵运行且将血液输送入外周静脉时，接受静脉中的平均脉压是<40mmHg，<30mmHg, <20mmHg,〈IOmmHg,或较佳地<5mmHg。在其它实施例中，血液以与外周动脉中的血液脉动性相比相等或增大的脉动性被泵送入 接受静脉。对于这些实施例，在与流出管道连接部相邻处，泵运行时接受静脉中的平均脉压> 40mmHg。
[0082]在图1B和IC所示的一个特定实施例中，供给静脉29是颈静脉21，较佳地是内颈静脉21。由于缺乏内颈静脉21和右心房31之间瓣膜，内颈静脉21尤其用作供给静脉29，这就允许人工流入管道16能在每个单位时间内抽吸大量脱氧血液。流入管道18流体地连接至患者20的内颈静脉21。将脱氧血液抽吸自内颈静脉21，并泵送入臂21或腿26中的外周接受静脉30，导致外周接受静脉中的血液34的速度和WSS增大。在一些实施例中，血液以与外周动脉中的血液脉动性相比减小的脉动性被泵送入接受静脉。例如，在与流出管道相连接的邻近处，泵运行时接受静脉中的平均脉压是<40mmHg, <30mmHg, <20mmHg, <IOmmHg,或较佳地<5mmHg。
[0083]如前所述，图5B示出了系统10抽吸充氧血液的一实例。流入管道216流体地连接至患者20的桡动脉221，流出管道218流体地连接至头静脉，两者都使用吻合连接。因此，将充氧血液抽吸自桡动脉221，并泵送入臂24中的头静脉30，从而导致头静脉中的血液速度和WSS增大足够的时间段，引起接受外周静脉的总直径和腔直径持久增大。在一些实施例中，血液以与外周动脉中的血液脉动性相比减小的脉动性被泵送入接受静脉。例如，在与流出管道相连接的邻近处，在泵运行且将血液输送入外周接受静脉时，接受静脉中的平均脉压是 <40mmHg, <3OmmHg, <2OmmHg,〈lOmmHg,或较佳地 <5mmHg。
[0084]参照图7-9，方法100的各个实施例增大外周静脉30的总直径和腔直径。如图7所示，在步骤101处，医师或医生实施手术以进入静脉或动脉，并连接泵以与输送脱氧血液的静脉建立流体连通。在步骤102处，将泵连接至外周静脉。在该实施例中，泵管道组件12较佳地植入患者20的颈部、胸部和臂24。在外周静脉30是隐静脉36的另一实施例中，将泵管道组件12植入腿26中。在一个实例中，医师将泵管道组件12的第一端46流体地连接至供给静脉29，并将泵管道组件12的第二端流体地连接至外周接受静脉30，采用隧道手术(根据需要)以经皮地连接两个部位。在步骤103处，将脱氧血液泵送入外周接受静脉。在步骤104处，泵送继续一段时间，同时医师等待外周接受静脉扩张。在一个实施例中，在泵开启以开始泵送脱氧血液之后，根据需要闭合皮肤切口。
[0085]在另一实施例中，人工管道16和18和/或泵14的各部分位于人体外。在该实施例中，泵14然后经由控制单元58来开启和控制以将脱氧血液经泵管道组件12泵送进入外周接受静脉30，从而增大外周静脉30中的血液速度和WSS。定期地监测泵送过程，并且响应于外周接受静脉30中的变化来使用控制单元58调节泵14。根据需要定期调节，泵继续工作一时间量，该时间量足以导致外周静脉30的总直径和腔直径持久扩张。在一后续过程中，在步骤105处，脱开并移除泵管道组件12。在步骤106处，持久扩张的外周静脉30用来产生AVF、AVG或旁路移植物。
[0086]在方法100的另一实施例中，如图8所示，在步骤107处，医师或医生将泵导管组件的一个或多个导管部分50插入静脉系统中并将它们定位在供给脉管和外周静脉30中。在步骤108处，泵工作以将脱氧血液泵送入脱氧血液。在步骤109处，医师然后等待外周脉管以扩张。分别在步骤110和111处，移除泵导管组件，并使用持久扩张的静脉来形成AVF、AVG或旁路移植物。
[0087]图9示出了方法100的另一实施例。在步骤112处，医师或医生实施手术以进入静脉，并连接泵以建立与外周静脉的流体连通。在步骤113处，将泵连接至外周动脉。在步骤114处，运行泵以将充氧血液从外周动脉泵送至外周静脉。在步骤115处，泵送继续进行一段时间，同时医师等待外周静脉扩张。在步骤116处，移除泵，以及在步骤117处，使用持久扩张的静脉来形成AVF、AVG或旁 路移植物。
[0088]在各个实施例中，方法100和/或系统10可用在定期和/或间歇的时段中，与连续治疗相反。典型地，在透析设备中给予可持续3至5小时的血液透析治疗多达一周3次。因此，系统10和方法100的各个实施例可用来在4至6周的时间段内以类似的规划提供血液泵送治疗。可在任何合适位置，包括在门诊患者环境中，实施治疗。
[0089]在一个实施例中，血液泵送治疗结合血液透析治疗间歇地进行。在该实施例中，可使用低流量泵、用作流入导管的标准留置血液透析导管、以及放置在外周静脉中以用作流出导管的微创针或导管。床边控制台操作的多个连续流动血液泵(例如，基于导管的VAD和儿科心肺旁路(CPB)或体外膜式充氧(ECMO)泵)可容易地适用于方法100。
[0090]在血液泵送发生经过各定期泵送时段的各个实施例中，对血管的进入也可经过一个或多个端口或外科手术形成的进入部位而发生。例如但不作为限制，可通过针、外周插入中心导管、隧道导管、非隧道导管和/或经皮可植入端口来实现该进入。
[0091]在系统10的另一实施例中，使用低流量泵来增大血管中的WSS和血液速度。低流量泵具有入口管道和出口管道，该入口管道流体地连接至血管，该出口管道流体地连接至静脉，将血液从血管泵送至静脉持续约7天至84天的时间段。低流量泵泵送血液，从而使静脉的壁面剪应力为约0.0076Pa至约23Pa。低流量泵还包括调节装置。调节装置可与基于软件的自动调节系统连通，或者调节装置可具有手动控制器。入口管道和出口管道可在长度上为约10厘米至约107厘米。
[0092]本发明还涉及一种组装和运行血液泵系统的方法，该血液泵系统包括泵管道系统10的各个实施例。该方法包括将与泵管道系统10流体连通的第一管道附连至动脉，以及将与泵管道系统流体连通的第二管道附连至静脉。然后启动泵管道系统10以在动脉和静脉之间泵送血液。
[0093]在理解本发明的范围时，如同本文使用的那样，术语“包括”及其衍生词旨在成为开放式术语，这些术语指定所述特征、元件、部件、组群、集合和/或步骤的存在，但不排除其它未叙述的特征、元件、部件、组群、集合和/或步骤的存在。前述也应用于具有类似含义的词语，诸如术语“包含”、“具有”及其衍生词。本文所使用的诸如“基本上”、“约”和“大约”的程度术语是指被修饰术语的合理偏差量，从而不显著改变最终结果。例如，这些术语可被解译为包括被修饰术语的至少±5%偏差，就好像该偏差不会否定其修饰词语的含义。
[0094]尽管仅仅选取的实施例已被选定为说明本发明，但本领域技术人员从本说明书中显而易见的是，本文可作出各种改变和修改而不脱离如所附权利要求书限定的本发明范围。例如，各个部件的尺寸、形状、位置或定向可根据需要和/或要求改变。显示为直接连接或彼此接触的各部件可具有设置于其间的中间结构。一个元件的功能能由两个来执行或反之亦然。一个实施例的结构和功能可适用在另一实施例中。所有的优点不必同时存在于一特定实施例中。独特于现有技术的每个特征，单独地或与其它特征组合地，还将被认为是由 申请人:的其它发明的单独描述，包括由这些特征具体实施的结构和/或功能概念。因此，根据本发明各实施例的前述描述仅作为示例提供，不限制本发明，本发明由所附权利要求书及其等同物来限定。
【权利要求】
1.一种用于增大外周静脉的总直径和腔直径的系统，所述系统包括: 泵，所述泵构造成泵送血液； 至少一个管道，所述管道流体地联接至所述泵且构造成将血液从供给血管输送至所述外周静脉，以及 控制单元，所述控制单元与所述泵连通，且构造成致使所述泵持续至少7天地泵送血液以导致所述外周静脉中的壁面剪应力为至少0.76Pa。
2.如权利要求1所述的系统，其特征在于，所述泵包括: 入口，所述入口与所述至少一个管道中的第一管道流体连通，所述第一管道延伸离开所述入口 ；以及 出口，所述出口与所述至少一个管道中的第二管道流体连通，所述第二管道延伸离开所述出口，其中，所述第一管道构造成与所述供给血管流体连通，所述第二管道构造成与所述外周静脉流体连通。
3.如权利要求2所述的系统，其特征在于，所述第一管道的至少一部分构造成放置在所述供给血管的腔内。
4.如权利要求2所述的系统，其特征在于，所述第一管道的至少一部分包括选自以下的至少一种材料:聚氯乙烯、聚乙烯、聚氨酯和硅树脂。
5.如权利要求2所 述的系统，其特征在于，所述第二管道的至少一部分构造成与所述外周静脉形成外科吻合连接。
6.如权利要求5所述的系统，其特征在于，所述第二管道的远侧部分包括PTFE。
7.如权利要求5所述的系统，其特征在于，所述第二管道的至少一部分包括选自以下的至少一种材料:聚氯乙烯、聚乙烯、聚氨酯和硅树脂。
8.如权利要求2所述的系统，其特征在于，所述第一管道和所述第二管道中的至少一个具有约10厘米至约107厘米的长度。
9.如权利要求1或2所述的系统，其特征在于以下至少一者:a)所述供给血管是内颈静脉、腋静脉、锁骨下静脉、头臂静脉、上腔静脉、股静脉、髂静脉、下腔静脉、或右心房；或者b)所述外周静脉是头静脉、桡静脉、中静脉、肘静脉、肘前静脉、头正中静脉、贵要正中静脉、贵要静脉、肱静脉、小隐静脉、大隐静脉、或股静脉。
10.如权利要求1或2所述的系统，其特征在于，所述外周静脉是臂或腿中的静脉。
11.如权利要求1或2所述的系统，其特征在于，所述系统还构造成将所述外周静脉中的壁面剪应力保持在约0.76Pa和约23Pa之间。
12.如权利要求1或2所述的系统，其特征在于，所述系统还构造成将所述外周静脉中的壁面剪应力保持在约2.5Pa和约7.5Pa之间。
13.如权利要求1或2所述的系统，其特征在于，所述系统还构造成将所述第二管道中的平均脉压保持成以下至少一个:小于40mmHg ;小于30mmHg ;小于20mmHg ;小于IOmmHg ;或小于5mmHg0
14.如权利要求1或2所述的系统，其特征在于，所述控制单元包括至少一个传感器，所述传感器感测所述第一管道、所述入口、所述出口或所述第二管道中至少一个的血压。
15.如权利要求1或2所述的系统，其特征在于，所述控制单元包括至少一个传感器，所述传感器感测所述第一管道、所述入口、所述出口或所述第二管道中至少一个的血液流量。
16.如权利要求14或15所述的系统，其特征在于，所述控制单元还构造成: 在通信单元处从所述至少一个传感器接收数据；以及 基于接收到的数据来调节所述泵的泵速度，从而调整所述第一管道、所述第二管道或所述外周静脉中的血流的至少一个。
17.如权利要求14或15所述的系统，其特征在于，所述控制单元还构造成: 在通信单元处从所述至少一个传感器接收数据；以及 基于接收到的数据来调节所述泵的泵速度，从而调整所述外周静脉中的壁面剪应力。
18.如权利要求1或2所述的系统，其特征在于，所述控制单元还构造成: 调节所述泵，从而持续下述时间段中的至少一种时间段地将血液从所述供给血管泵送至所述外周静脉:约7天至约84天，或约7天至约42天；以及 调节所述泵以泵送血液，从而所述外周静脉的壁面剪应力在以下至少一个范围内:约0.76Pa 至约 23Pa,或约 2.5Pa 至约 7.5Pa。
19.如权利要求1或2所述的系统，其特征在于，所述系统还包括联接至所述控制单元或泵中至少一者的电源。
20.如权利要求19所述的系统，其特`征在于，所述电源包括电池。
21.如权利要求1或2所述的系统，其特征在于，所述控制单元还构造成为所述泵提供动力。
22.如权利要求1或2所述的系统，其特征在于，还包括调节装置，所述调节装置与所述控制装置连通，且构造成在由所述控制装置供给至所述泵时调节所述泵的运行参数，所述调节装置选自基于软件的自动调节系统和手动控制系统。
23.如权利要求1或2所述的系统，其特征在于，所述泵是旋转血液泵。
24.如权利要求23所述的系统，其特征在于，所述旋转血液泵包括接触支承系统。
25.如权利要求1或2所述的系统，其特征在于，所述控制器致使所述泵运行，从而导致所述静脉的总直径持久增大。
26.如权利要求2所述的系统，其特征在于，所述第一管道和所述第二管道中的至少一个具有以下至少一者:a)约10厘米至约107厘米的长度；b)约35厘米至约50厘米的长度；或者c)约60厘米至约65厘米的长度。
27.如权利要求1或2所述的系统，其特征在于，所述系统构造成，脱氧血液被输送通过以下至少一者:a)所述第一管道；b)所述入口 ；c)所述泵；d)所述出口 ；或e)所述第二管道。
【文档编号】A61M1/10GK103495219SQ201310335785
【公开日】2014年1月8日 申请日期:2011年2月17日 优先权日:2010年2月17日
【发明者】F·N·弗兰纳诺 申请人:诺维塔治疗有限公司
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