厚朴酚在制备治疗恶病质及癌症的药物中的应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了厚朴酚或其异构物或该等化合物的医药上可接受的盐类在制备治疗恶病质及癌症药物中的应用。所述恶病质可由选自以下所组成的群的疾病、状态或损伤所导致：癌症、免疫不全疾病、感染性疾病、自体免疫疾病、代谢性疾病以及慢性的肠道、肝脏、肾脏、肺脏及心脏疾病、厌食症、创伤、烧伤、营养吸收不良及贫血。在一具体实施例中，本发明的药物可投予可能产生恶病质的疾病的患者，例如，癌症等。本发明还提供了厚朴酚或其异构物或该等化合物的医药上可接受的盐类在制备治疗膀胱癌药物中的应用，特别是在抑制膀胱癌的肿瘤生长、癌细胞转移，并提高动物存活率中的应用。
【专利说明】厚朴酌'在制备治疗恶病质及癌症的药物中的应用
[0001]相关申请案的交叉參考
[0002]本申请案主张2012年8月14日申请的台湾临时专利申请案第101129398号的优先权，所述说明书是以其全文引用的方式并入本文中。
【技术领域】
[0003]本发明涉及厚朴酚或其异构物或该等化合物的医药上可接受的盐类在制备治疗恶病质及癌症药物中的应用。本发明的药物可施用于有需要的个体，如恶病质病患，以改善或减缓恶病质的病征。本发明也涉及厚朴酚在制备治疗膀胱癌的药物中应用，特别是抑制膀胱癌的肿瘤生长或癌细胞移转。
【背景技术】
[0004]恶病质(cachexia)是ー种在疾病情况下所产生的复杂代谢性症候群，主要的临床病征为肌肉耗损及体重下降(Evans WJ et al.Clin Nutr.2008; 27:793)。目前临床上诊断恶病质的标准为:患者有持续体重下降的情形，例如，一年内体重减轻原体重的5%，并伴随下列五项标准的其中三项:肌肉张カ降低、疲劳、厌食、低无脂肪重量指数、及生化指数异常，例如，发炎因子上升(如，介素白_6 (IL-6)、反应蛋白(CRP))、贫血(血红素浓度小于12g/dL)、血清白蛋白下降(小于3.2g/dL) (Evans WJ et al.，supra)等。恶病质的肌肉耗损病征无法单纯通过供给营养而回复，其与因饥饿、老化相关的肌肉质量流失、原发性忧郁症或内分泌异常而产生的病征并不相同。恶病质的病患即便增加进食量或提高营养的摄取，也无法预防或停止病患体重的持续下降。
[0005]恶病质可发 在许多慢性病或重症患者中，例如，癌症(如，膀胱癌、肝癌、乳癌、卵巢癌、胃癌、胰脏癌、大肠癌、骨癌、血癌等)、免疫不全疾病(如，艾滋病等)、感染性疾病(如，结核病、败血症等)、自体免疫疾病(如，风湿性关节炎等)、代谢性疾病(如，糖尿病等)以及慢性的肠道、肝脏、肾脏、肺脏或心脏疾病(如，肝硬化、肾衰竭、慢性阻塞性肺病(C0PD)、慢性心脏衰竭等)、厌食症、创伤或烧伤、营养吸收不良、贫血等。恶病质一旦发生，几乎难以回复，患者各种生理功能会急速降低，使生活质量下降，最后身体因过度虚弱而无法承受各种治疗，加速患者死亡。
[0006]目前针对恶病质的治疗方向以改善患者生活质量、增加食欲、降低疲劳感、减少促发炎因子以及增加瘦体质量为主，其常用药物可分为四大类:(I)促蛋白合成剂，例如，癸酸诺龙(nandrolone decanoate)、膜岛素(insulin)、类固醇(corticosteroids)等；(2)食欲促进剂，例如，醋酸甲地孕酮(megestrol acetate)、甲孕酮(medroxyprogesterone)等；(3)细胞激素抑制剂，如沙利窦迈(thalidomide)、褪黑激素(melatonin)等；
(4)抗发炎制剂，如，非类固醇抗发炎药物等。然而，这些药物虽可改善食欲或増加体重，但肌肉质量并未增加(Donohoe CL et al., Gastroenterology research andpractice.2011; 2011:601434)。因此，仍需要提供另ー种针对恶病质的有效治疗方案。
[0007]厚朴酌'(magnolol)又称木兰酌?，是来自木兰科植物厚朴(Magnolia officinalis)主要的活性成分之一。已知厚朴酚有抑制细菌生长、抗血小板凝集、抗氧化及抗发炎等作用，也有报导用于治疗肠胃道疾病、心血管和过敏症等疾病(Teng Yu et al., Life sciencel990;47(13): 1153-61.;Bang KH et al., Arch Pharm Res2000;23(I):46-9)。近年来研究认为厚朴酚可经由抑制核酸复制、停滞细胞周期，促进细胞凋亡等，而达到抗癌的功效(Ikeda K et al., Biol Pharm Bull2002; 25 (12): 1546-9.; Lee SJ etal., Biochem pharmacol2008;75(12):2289-300.;Fried LE et al.,Antioxid redoxsignal2009; 11 (5):1139-48)。然而，目前并无任何现有技术掲示厚朴酚可用以治疗恶病质。
【发明内容】
[0008]在一方面，本发明提供了厚朴酚或其异构物或该等化合物的医药上可接受的盐类在制备治疗恶病质的药物中的应用。本发明也提供了将厚朴酚或其异构物或该等化合物的医药上可接受的盐类投予有需要的个体以治疗恶病质的方法。在一具体实例中，本发明的治疗恶病质的药物可与一或多种抗癌药剂并用。
[0009]在另一方面，本发明提供了ー种药物组合，其包括第一活性成分，所述第一活性成分包括对治疗恶病质有效量的厚朴酚或其异构物或该等化合物的医药上可接受的盐类；以及第二活性成分，所述第二活性成分是第一活性成分以外的活性成分，包括一或多种对治疗癌症有效量的抗癌药剂。具体而言，本发明的药物组合一方面可提供治疗癌症的效果，一方面可避免或推迟恶病质的发生或改善症状。在一具体实例中，本发明的药物组合中的第一活性成分及第二活性成分 可共同存在于同一药物单元或分开存在于不同药物单元；两种活性成分可同时或分开投用。
[0010]此外，本发明也提供了一种癌症的新疗法，其包括对有需要的个体投予治疗癌症有效量的抗癌药剂及/或施予放射性疗法，并同时投予治疗恶病质有效量的厚朴酚或其异构物或该等化合物的医药上可接受的盐类。
[0011]在又一方面，本发明提供了厚朴酚或其异构物或该等化合物的医药上可接受的盐类在制备治疗膀胱癌的药物中的应用。特定而言，本发明的药物可有效抑制膀胱癌的肿瘤生长或癌细胞转移。本发明亦提供将厚朴酚或其异构物或该等化合物的医药上可接受的盐类投予有需要的个体以治疗膀胱癌或避免癌细胞转移的方法。
[0012]下文中将详细描述本发明的各种具体实施例。本发明的其他特征将通过下列有关各种具体实施例的详细说明以及权利要求而清楚呈现。
[0013]相信在本发明所属领域的技术人员在不需进一步说明的情况下可根据此处的描述利用本发明至其最广范围。因此，下列描述应被当作例证的目的而非以任何方式作为本发明的范围的限制。
【专利附图】
【附图说明】
[0014]图1显示厚朴酚在恶病质动物模型中改善或减缓(A)体重及(B)进食量的下降。
[0015]图2显示厚朴酚在恶病质动物模型中改善或减缓肌肉耗损，其中(A)显示肌肉组织外观，(B)显示肌肉重量的測量結果，(C)显示肌肉细胞形态，以及(D)显示蛋白酶活性试验分析結果，包括胰凝乳蛋白酶、胰蛋白酶及半胱天冬酶。[0016]图3显示厚朴酚在恶病质动物模型中減少促骨骼肌分解因子的表达，其中(A)显示免疫突光染色分析结果，以及(B)显示Western Blotting分析结果。
[0017]图4显示厚朴酚在恶病质动物模型中抑制肌肉生长抑制素的表达(酵素免疫分析结果)。
[0018]图5显示厚朴酚在恶病质动物模型中有保护脏器避免细胞坏死的功效，(A)是动物的膀胱切片染色結果，(B)是动物的肾脏切片染色結果，(C)是动物的血浆肌酸肝(Creatinine),以及(D)是动物的尿素氮(BUN)生化值测量結果。
[0019]图6显示厚朴酚在恶病质动物模型中保护小肠黏膜组织及回复消化酶活性的功效，其中(A)显示小肠组织病理切片，(B)显示小肠病理损伤分级的分数，以及(C)、(D)及(E)分别显示亮氨酸肽酶、淀粉酶及脂解酶的活性分析結果。
[0020]图7显示厚朴酚在恶病质动物模型中减少发炎因子的表达，其中(A)显示包括TNF-a、IL-6、IL-1^及急性发炎蛋白CRP的Western Blotting的结果，以及(B)、(C)及(D)显示TNF- a、IL-6及IL_1 ^的酵素免疫分析法的結果。
[0021]图8显示厚朴酚在异种移植膀胱癌细胞的肿瘤小鼠模型中抑制肿瘤的生长，其中(A)显示取下的肿瘤外观，(B)显示取下的肿瘤重量，以及(C)处理期间测量的肿瘤体积，以及在膀胱癌细胞注射至裸鼠膀胱的小鼠模型中，(D)显示各组动物的膀胱重量。
[0022]图9显示厚朴酚抑制小鼠膀胱癌所诱发的肺脏肿瘤转移，其中(A)显示取下的肺脏肿瘤外观，(B)显示各组肺脏上癌组织的结节(nodules)数目，以及(C)显示小鼠存活率。
[0023]图10显示厚朴酚的聚合物包覆微粒的显微镜图，其中(A)是聚缩酮包覆厚朴酚微粒，平均粒径大小为3.2 ii m，以及(B)是PLGA包覆厚朴酚微粒，平均粒径大小为3.9 y m。
【具体实施方式】
[0024]除非另有说明，否则此处使用之全部技术和科学名词与本发明所属【技术领域】技术人员通常所了解的意义相同。
[0025]此处所使用的冠词“一”是指该冠词的一或ー个以上(即，至少ー个)的文法受词。
[0026]在本发明中，非可预期地发现厚朴酚投予恶病质的小鼠可有效改善或减缓肌肉耗损情形。根据本发明的揭露，恶病质的小鼠经投予厚朴酚后，不但改善肌肉耗损情形，也有效减缓体重减轻及食欲不振，并减少小肠黏膜损伤及回复消化酵素活性。所以，厚朴酚可作为治疗恶病质的药物。
[0027]本发明使用的厚朴酚是ー种酚类化合物，化学名称为4-丙烯基-2-(5-丙烯基 _2_ 羟基-苯基)酌?(4_Allyl_2-(5-allyl-2-hydroxy-phenyl) phenol),尚有别名
5,5’ - 二丙烯基-2，2’ -联苯二酚(5，5’ -Diallyl-2, 2’ -biphenyldiol),分子式为 C18H18O2,
结构如下:
[0028]
【权利要求】
1.厚朴酚或其异构物或该等化合物的医药上可接受的盐类在制备治疗恶病质的药物中的应用。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，其中所述药物用于改善或减缓患有恶病质个体的肌肉耗损。
3.如权利要求2所述的应用，其特征在于，其中所述药物用于改善或减缓患有恶病质个体的体重降低、厌食、发炎、衰弱或肌肉无力。
4.如权利要求1所述的应用，其特征在于，其中所述恶病质是由选自以下所组成的群的疾病、状态或损伤所导致:癌症、免疫不全疾病、感染性疾病、自体免疫疾病、代谢性疾病、以及慢性的肠道、肝脏、肾脏、肺脏及心脏疾病、厌食症、创伤、烧伤、营养吸收不良及贫血。
5.如权利要求4所述的应用，其特征在于，其中所述恶病质是由癌症所导致。
6.如权利要求1所述的应用，其特征在于，其中所述治疗恶病质的药物与一或多种抗癌药剂并用。
7.—种药物组合，其特征在干，其包括第一活性成分，所述第一活性成分包括对治疗恶病质有效量的厚朴酚或其异构物或该等化合物的医药上可接受的盐类；以及第二活性成分，所述第二活性成分包括一或多种对治疗癌症有效量的抗癌药剂。
8.如权利要求7所述的药物组合，其特征在于，所述第一活性成分及所述第二活性成分共同存在于同一药物单元或分开存在于不同药物单元。
9.厚朴酚或其异构物或该等化合物的医药上可接受的盐类在制备治疗膀胱癌的药物中的应用。
10.如权利要求9的应·用，其特征在于，其中所述的药物用于抑制膀胱癌的肿瘤生长或癌细胞移转。
【文档编号】A61P21/00GK103585135SQ201310351317
【公开日】2014年2月19日 申请日期:2013年8月13日 优先权日:2012年8月14日
【发明者】赖媛淑 申请人:赖媛淑