用于指甲护理的医药和美容配方的制作方法
【专利摘要】描述了用于指甲疾病治疗和指甲护理的局部应用剂，包含在此需要的，除一种或多种活性物质和生理学上相容的活性成分和溶液介质外，一种或多种分子式I的化合物R-O-R1--?(I)其中R代表具有5-8个碳原子的直链或支链烷基和R1代表醛基或乙酰基。
【专利说明】用于指甲护理的医药和美容配方[0001]本申请是申请日为2004年8月23日，发明名称为“用于指甲护理的医药和美容配方”的中国专利申请号200480024509.4的分案申请。
【技术领域】
[0002]本发明涉及用于治疗指甲疾病和指甲护理的局部应用产品，具有改良的通过指甲物质和皮肤的渗透性。
【背景技术】
[0003]在实践上，对指甲疾病和指甲护理进行直接的局部治疗不会产生副作用，是简单易行且代价最小的。但是，指甲组合物直接局部应用的主要难题在于要运送足够量的包括营养和合成代谢物质在内的活性物质通过指甲进入更深处的组织层及甲根中，彻底破坏存在的病原体并为指甲提供营养素和合成代谢物质。传统产品有可能通过直接局部治疗来减缓症状；但是，在大多数情况下，在停止治疗后，症状会复发。
[0004]已有人提出直接局部应用活性物质来改善治疗结果，其中活性物质与所谓的载体一起使用，即此物质除了提高活性物质溶解度之外，也具有通过指甲物质的良好滲透性，且能运送活性物质通过指甲组织。举例来说，EP-A-0503988描述了用于治疗甲癣的药物，其除了包含至少部分可溶于水的抗霉菌活性物质、直链或支链C2-C8烷醇(alcanol)和由至少三分之一的水组成的介质之外，还含有一种促进该抗霉菌剂渗透通过指甲的亲水性物质。渗透促进剂例如为乙二醇、单醚乙二醇、二醚乙二醇、二甲亚砜、已内酰胺、二甲基异山梨醇酯、异亚丙基丙三醇、二甲基咪唑烷酮、N-甲基吡咯烷酮_2、吡咯烷酮-2、こ酸こ酷、C8-Cltl聚氧乙烯甘油酷、聚乙烯乙二醇-甘油月桂酸酯以及二甲替こ酰胺。原则上，在EP-A-0503988中描述的配方由于活性物质在水中仅可部分溶解，因此仅适用于有限的活性物质，即对许多活性成分并不适用。
[0005]在W0-A-9734644申请中，披露了用于指甲皮癣治疗的局部配方，包含作为渗透性促进剂的辛醇。但没有提及甲酸或こ酸酯类作为改良的滲透促进剂。
[0006]在公开的W0-A-02-083084申请中，描述了包含氟康唑、载体和特别是辛醇、叔戊醇或3-戊醇的渗透性促进剂的指甲治疗产品。但没有提及甲酸酯类或こ酸酯类作为渗透促进剂。
[0007]在Mertin, Dirk 等的 Journal of Pharmacy and Pharmacology49 (3)，241-245 出版物中，披露了ー种包含氯霉素、辛醇和必要添加剂的组合物，用于釉质涂剂产品，但没有描述甲酸和こ酸酯类作为渗透促进剂。
[0008]W0-A-03045339申请披露了一种作为局部药剂用于霉菌病和细菌治疗的光漆(Iaquer)，籍此该光漆所包含的活性剂并未滲透指甲或所有的角质层。但没有描述甲酸或こ酸酯类作为增溶剂或渗透促进剂。
[0009]D0S10014673描述了ー种作为光漆用于指甲治疗的抗霉菌剂，含有植物试剂、促溶剂、光漆成型剂，例如硝化纤维。[0010]DOS申请号10126501披露了包含脲和低级烷醇(alcanols)的角蛋白溶解组合物。但没有描述甲酸或こ酸酯类作为渗透促进剂。此外，水的存在是必需的。
[0011]其他出版物，如加拿大专利1072009号，其不同之处特别是在于不同的促溶剂和滲透促进剂，主要使用了非甲酸酯或こ酸酯的C5-C8烷醇(alcanols)。
[0012]在EP-A-0179675和W0-A-0200176中分别描述了光漆脂-光漆和软膏剂产品。但并未提及使用甲酸和こ酸酯类作为渗透促进剂。
[0013]德温特号XP-002310735出版物披露了一种指甲除漆剂产品以及其相关申请。
[0014]所有举例的配方皆不同于本发明的配方，一方面它们缺少作为促溶剂或渗透促进剂的甲酸或こ酸酯类，另一方面它们都包含光漆或成膜添加剤，例如硝化纤维。光漆生产添加剂的存在急剧改变了配方的品质。光漆层阻止了所有成分的滲透，例如配方的任何活性成分。
[0015]迄今为止，尚不存在令人满意的用于指甲疾病局部治疗和局部指甲护理的产品，该产品要包含供运送所需数量活性物质通过指甲进入甲根(基质)内用的载体，是成功治疗所必需的。
【发明内容】
[0016]因此本发明的任务在于解决与指甲疾病局部治疗和局部指甲护理相关的难题，并提供成功治疗所用的医药和美容产品。
[0017]发现了分子式(I)的化合物
[0018]R-O-R1 (I)
[0019]其中
[0020]R代表具有5-8个碳原子的直链或支链烷基以及
[0021]R1代表醛基或こ酰基。
[0022]不但具有优良的通过角质化指甲物质和甲周皮肤的渗透力，还可以运送治疗活性物质，如抗真菌剂、抗生素、抗菌剂和皮质留类，以及其它的指甲护理物质，例如重要的营养素，通过角质化的指甲和皮肤。
[0023]因此，本发明的目的在于ー种用于指甲疾病治疗和指甲护理的局部应用剂，包含
[0024](a) 一种或多种治疗或营养活性物质，
[0025](b) ー种或多种分子式I的化合物
[0026]R-O-R1 (I)
[0027]其中
[0028]R代表具有5-8个碳原子的直链或支链烷基以及
[0029]R1代表醛基或こ酰基
[0030](c)视需要的生理学相容的辅剂。
[0031]根据本发明，用于促进滲透的分子式I的这些化合物包括C5-C8烷醇(alcanols)的甲酸和こ酸酯类。上述分子式I包括直链伯和仲C5-C8烷醇(alcanols)的甲酸酯和こ酸酷，以及它们的支链化合物、烷醇(alcanols)异构体。在分子式I中C5-C8烷醇(alcanols)的代表物是1-戊醇(戍醇)、3_甲基-1- 丁醇(异戊醇)、1-己醇、2-已醇、4-甲基-1-戊醇、4-甲基-2-戍醇、1-庚醇、2-庚醇、5-甲基-1-己醇、5-甲基-2-已醇、l-okctanol、2-辛醇、6-甲基-1-庚醇、6-甲基-2-庚醇。在所提及的伯和仲C5-C8烷醇(alcanols)中，C5-C6烷醇(alcanols)是优选的。尤其优选的是戊醇，特别是1_己醇和2_已醇。对于混合物，还优选的是两种或几种C5-C8烷醇(alcanols)的甲酸和/或こ酸酯类的混合物。尤其优选的是己醇和庚醇酯类的混合物，例如1-己醇和1-庚醇的酯类混合物，籍此混合比可在0.5:1.5至1.5:0.5之间改变。分子式I的C5-C8烷醇(alcanols)甲酸酯和こ酸酯的代表物是甲酸戊酷、こ酸戊酷、甲酸异戊酯、こ酸异戊酷、1-甲酸己酷、1-こ酸已酷、2-甲酸己酷、2-乙酸已酯、1-甲酸庚酷、1-こ酸庚酷、2-甲酸庚酷、、2-こ酸庚酷、1-甲酸辛酷、1-こ酸辛酷、
2-甲酸羊酯和2-こ酸羊酷。优选的C5-C8烷基酯是C5-C8烷基こ酸酷。尤其优选的是C5-C6烷基。更优选的是几种C5-C6烷基こ酸酯的混合物。
[0032]根据本发明，局部应用剂基本上要考虑所有合成和天然来源的治疗活性物质，这些物质在指甲和甲周疾病中是有效的。此外，在指甲护理中考虑的营养素和合成代谢物质可作为活性物质。合适的治疗活性物质，其可包含在本发明用于指甲疾病治疗局部药剂中，是合成和天然来源的抗霉菌剂、抗生素、抗菌剂、皮质留类以及所提及活性成分的组合物。[0033]特别合适的活性物质是合成和天然来源的抗霉菌剂以及在指甲护理中有效的营养素和合成代谢物质。
[0034]治疗活性物质的具体例子是:
[0035]-抗霉菌剂与其生理学上可接受的盐类，如，例如:(±)_顺式_2，6-二甲基-4-[2-甲基-3-(对-叔戍基-苯基)丙基]吗啉(安莫芬(amorolfine))、两性霉素(amphotericin)、6-环己基-1-羟基-4-甲基-2 (IH)-吡唳酮(环匹罗司(ciclopiroxe))、双-苯基-(2-氯苯基)-1-咪唑基甲烷(克霉唑(clotrimazole))、1_[2_(2，4_ 二氯苯基)-2-(4-氯苯甲基氧)_乙基]-咪唑(益康唑(econazole) )、2，4_ 二氟- a, a -双(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)苯甲基醇(氟康唑(fluconazole))、5_氟胞嘧啶(安确治(flucytosine))、7-氯-三甲氧基-甲基螺-[苯并呋喃-环己烯]-二酮(灰黄霉素(griseofulvine))、1_[2，4- 二氯-(2, 6- 二氯苯甲基氧)_苯乙基]-咪唑(异康唑(isoconazole))、(±)_1_ 仲丁 基-4_ {4_[4_ (4_ {[ (2R*，4S*) _2_ (2，4-二氯苯基)-2-(1，2，4_三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-基]甲氧基}苯基)-1-哌嗪基]苯基}-4，5- 二氢-1, 2, 4-三唑-5-酮(伊曲康唑(itraconazole))， (±)顺式-1-乙酰基-4_{4-([2-(2，4- 二氯苯基)-2-(lH-咪唑-1-基甲基)-1，3- 二氧戊环-4-基]甲氧基)苯基}哌嗪(酮康唑(ketoconazole))、1_[2，4_ 二氯-P - (2，4_ 二氯苯甲基氧)-苯乙基]-咪唑(咪康唑(miconazole))、(E) -N-肉桂基-N-甲基-1-萘基甲基胺(萘替芬(naftifine))、制霉菌素(nystatine)、(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-甲基-1-萘基甲基胺(特比萘芬(terbinafine))、l[2-{(2-氯-3-噻吩基)甲氧基}-2-(2，4-二氯苯基)乙基]-1H-咪唑(噻康唑(tioconazole))、0_2_萘基-N-甲基-N-(3-甲苯基)-硫代氨基甲酸酯(托萘酯(tolnaftate))。
[0036]根据本发明优选的抗霉菌剂是
[0037](±)_顺式-2，6-二甲基-4-[2_甲基-3_ (对-叔戊基-苯基)丙基]吗啉(安莫芬(amorolfine))、双-苯基-(2-氯苯基)-1-咪唑基甲烧(克霉唑(clotrimazole)) >1-[2，4-二氯-0-(2，6-二氯苯甲基氧)_苯乙基]-咪唑(异康唑(isoconazole))、2，4-二氟-a, a-双(1H-1，2，4_三唑-1-基甲基)苯甲基醇(氟康唑(fluconazole))、(±) -1-仲丁 基-4- {4- [4- (4- {[ (2R*，4S*) -2- (2，4- 二氯苯基)-2- (1，2，4-三唑-ト基甲基)-1，3-二氧戊环-4-基]甲氧基}苯基)-1-哌嗪基]苯基}-4，5-二氢-1，2，4-三唑-5-酮(伊曲康唑(itraconazole)), (±)顺式-1-こ酰基-4-{4-([2-(2,4_ 二氯苯基)-2-(lH-咪唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-基]甲氧基)苯基}哌嗪(酮康唑(ketoconazole))、1-[2，4_ 二氯-P - (2，4_ 二氯苯甲基氧)-苯乙基]-咪唑(咪康唑(miconazole))、(E)-N-(6，6_ 二甲基-2_庚烯_4_炔基)-N-甲基-1-萘基甲基胺(特比萘芬(terbinafine))、a - (2，4_ 二氟苯基)_5_ 氟-(6 -甲基- a - (1H-1，2，4_ 三唑-ト基甲基)-4_嘧唳こ醇(伏立康唑(voriconazole))。[0038]根据本发明，尤其优选的抗霉菌剂是
[0039](±)_顺式-2，6-二甲基-4-[2_甲基-3_ (对-叔戊基-苯基)丙基]吗啉(安莫芬(amorolfine))、双-苯基-(2-氯苯基)-1-咪唑基甲烧(克霉唑(clotrimazole)) >1-[2，4-二氯-0-(2，6-二氯苯甲基氧)_苯乙基]-咪唑(异康唑(isoconazole))、(±) -1-仲丁 基-4- {4- [4- (4- {[ (2R*，4S*) -2- (2，4- 二氯苯基)-2- (1，2，4-三唑-ト基甲基)-1，3-二氧戊环-4-基]甲氧基}苯基)-1-哌嗪基]苯基}-4，5-二氢-1，2，4-三唑-5-酮(伊曲康唑(itraconazole)), (±)顺式-1-こ酰基 _4_ {4_ ([2_ (2,4_ 二氯苯基)-2-(lH-咪唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-基]甲氧基)苯基}哌嗪(酮康唑(ketoconazole))。
[0040]-天然来源的抗霉菌剂，如，例如:芳香精油与植物提取物。
[0041]优选的天然来源抗霉菌剂是茶树油(Melaleuca alternifolia)、熏衣草油(Lavandula officinalis chaix)、澳洲蓝柏树油(callitis intratropica)和印棟树提取物(Azadirachta indica)。这些天然抗霉菌剂可单独作为活性物质使用或与其它几种此等活性物质组合使用。优选的活性成分组合为熏衣草油、茶树油和澳洲蓝柏树油的混合物。
[0042]-抗生素及其生理学上可接受的盐类，如，例如:a-氨基-4-羟基苯甲基青霉素(羟氨苄青霉素(amoxicillin))、D-㈠-a-氨基苯甲基青霉素(氨苄青霉素(ampicillin))、3，3- 二甲基-7-氧代-6-苯基こ酸胺基-4-硫杂-1-氮杂双环-[3.2.0]-庚烧-2-羧酸(节青霉素(benzylpenicillin))、节青霉素-节星(benzylpenici 11 in-benzathine)、3_ 氯-7_D(2-苯基甘胺氨酸氨基)-头孢酸(头孢克洛(cefaclor))、7 ^ -[D-2-氨基_(4_羟基-苯基)-こ酰氨基]_3_甲基-头孢酸(头孢羟氨(cefadroxil))、氨基苯基-こ酰氨基-甲基-头孢酸(头孢氨苄(cefalexin))、D (-)-对_2_ 二氯こ酸氨基-1- (4_硝基苯基)-1, 3_丙二醇(氯霉素(chloramphenicole))、1-环丙基-6-氣 _1，4_ 二氧 ~4~ 氧代 _7_ (1-喊嚷基)~3~ 喧琳竣酸(环丙沙星(ciprofloxacin))、(Z)-(2R, 5R) -3-(2-羟基亚乙基)~7~ 氧代-4-氧杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烧-2-羧酸(克拉维酸(clavulanic acid))、7_氯_7_脱氧-林可霉素(氯林可霉素(clindamycin))、6_去氧-5-羟基四环素(强カ霉素(doxycyclin))、1-乙基-6-氟-1，4- 二氢-4-氧代-7- (1-哌嗪基)-1, 8-萘啶-3-羧酸(依诺沙辛(enoxacin))、红霉素、3-(2-氯-6-氟苯基)-5_甲基-4-异恶唑基-青霉素(氟氯西林(fIucloxacillin))、卡那霉素(kanamycin)、林可霉素(Iincomycin)、7_二甲基氨基-6-脱氧-6-去甲基四环素(二甲胺四环素(minocycline))、6-(2_こ氧基-1-萘酰胺基)-青霉素(萘夫西林(nafcillin))、1-乙基-1，4-二氢-7-甲基-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸(萘唳酮酸(nalidixic acid))、新霉素(neomycin)、1-乙基-6_ 氟-1，4_ 二氢 _4_ 氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸(诺氟沙星(norfloxacin))、(±)_9_氟-2，3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[I, 2, 3-de] [1,4]苯并恶嗪_6_羧酸(氧氟沙星(ofloxacin) )、6_ (5-甲基-3-苯基-4-异恶唑羧酰胺基)青霉烷酸(甲苯异恶唑青霉素(oxacillin) )、6_苯氧基こ酰氨基-青霉烷酸(苯氧基甲基青霉素)和4_ 二甲基胺基-八氢-五羟基-1，11- 二氧代-6-甲基-萘并萘-2-脲(四环素)。
[0043]优选的抗生素为强カ霉素、二甲胺四环素和新霉素。
[0044]-抗菌剂，如，例如:烷基苯甲基二甲基氯化铵(苯扎氯铵(benzalkoniumchloride))、N-苯甲基-N，N-二甲基-2_{2_[对-(1，I, 3, 3-四甲基丁基)-苯氧基]-乙氧基}-乙基氢氧化铵(氯化节こ氧铵(benzethonium chloride))、鲸腊基三甲基氢氧化铵(西曲溴铵(cetrimonium bromide))、1，I’-六亚甲基-双-[5-(对氯苯基)-双缩胍](洗必泰(chlorhexidine))、N1, N1-十亚甲基-双_(4_氨基甲基喹哪唳鐵氢氧化物)(克菌定(dequalinium chloride) )、N-(4_ 氯苯基)-N，- (3，4_ 二氯苯基)脲(三氯二苯脲(triclocarbane))、5_ 氯-2-(2, 4-二氯苯氧基)苯酹(三氯生(triclosan))。
[0045]优选的抗菌剂为例如1，I’-六亚甲基-双-[5_(对氯苯基)-双缩胍](洗必泰、chlorhexiaineノ ノ。
[0046]-皮质留类及其生理学上可接受的盐类，如，例如:9a -氯-16 0 -甲基氢化波尼松(倍氯米松(beclomethasone))、9_ 氟-11 P , 17, 21-三羟基-16 P -甲基-1，4_ 孕二烯-3，20- 二酮(倍他米松(betamethasone)) >21-氯 _9_ 氟-11 ^ , 17- 二轻基-16 ^ -甲基-1，4_ 孕二烯 _3，20- 二酮(氯倍米松(clobetasole))、17, 21- 二羟基-孕甾-4-烯-3，11，20-三酮(可的松(cortisone))、113，16 a，17 a ,21-四羟基-1，4_ 孕二烯-3，20-二酮-16，17-丙酮缩醛(丙缩羟强龙((^80111(16))、9-氟-110-17，21-三羟基-16 a -甲基孕留-1, 4- 二烯-3，20- 二酮(地塞米松(dexamethasone))、9 a，11- 二氯_6a -氟-2ト羟基_16a，17a -(异亚丙基二氧)-孕甾-1,4- 二烯-3，20- 二酮(氟氯奈德(flucloronide))、6 a，9 a - 二氟-16 a，17 a -异亚丙基二氧-皮质酮(肤轻松(f luocinolonacetonide) )、6a，9a -二氣-16 ct ,17 a -异亚丙基二氧-皮质酮-こ酸盐(醋酸氟轻松(f luocinoninde))、6 a -氟-11 0，21- 二羟基-6 a，17-异亚丙基二氧-4-孕烯-3，20- 二酮(氟氢缩松(f Iudroxycortide))、3-(2-氯こ氧基)-9a -氟-6-甲酰基-11@，2ト二羟基-16a，17a -异亚丙基二氧孕-3，5- 二烯-20-酮(福莫可他(formocortal)) >21-氯_9 a -氟-11旦-羟基-16 a，17 a -异亚丙基二氧-4-孕烯-3，20-二酮(哈西萘德(halcinonide))、17 a -羟基皮质酮(氢化可的松(hydrocortisone))、11 @，17, 21-三羟基 _6 a -甲基-1，4_ 孕二稀-3, 20- 二丽(甲基氢化泼尼松(methylprednisolone))、11 3，17, 21-三羟基-孕甾-1, 4_ 二烯-3, 20- 二酮(强的松龙(prednisolone))、17 a，21- 二羟基-孕甾-1, 4_ 二烯_3，11, 20-三酮(泼尼松(prednisone))、9_氟-16 a -羟基氢化泼尼松(丙酮氟轻泼尼松龙(triamcinolone))、丙酮氟轻泼尼松龙-16 a，17 a -丙酮化物(曲安奈德(triamcinolon acetonide))
[0047]优选的皮质留类为11 @，16 a，17 a，2ト四羟基-1，4-孕二烯-3，20- 二酮-16，17-丙酮缩醒(丙缩轻强龙(desonide) )、9 a ,110 -二氯-6 a -氟-21-轻基-16 a，17 a -(异亚丙基二氧)_ 孕留 _1，4-二稀-3，20- 二丽(氣奈德(flucloronide))、6 a，9 a - 二氟-16 a，17 a -异亚丙基二氧-皮质酮(肤轻松(f luocinolonacetonide))、6a，9a -二氟-16 a, 17 a -异亚丙基二氧-皮质酮-こ酸盐(醋酸氟轻松(fluocinoninde))、6 a -氟-11 旦，21- 二羟基 _6 a，17-异亚丙基二氧 ~4~ 孕烯 _3，20- 二酮(氟氢缩松(fIudroxycortide))、3_(2_ 氯こ氧基)_9 a -氟-6-甲酰基-11 3，21- 二羟基-16 a，17 a -异亚丙基二氧孕-3，5- 二烯_20_酮(福莫可他(formocortal))、2ト氯-9 a -氟-1 I P -羟基-16 a，17 a -异亚丙基二氧-4-孕烯-3，20- 二酮(哈西萘德(halcinonide))、氢轻强的松龙-16 a，17 a -丙酮化物(曲安奈德(triamcinolonacetonideノ)。
[0048]活性物质组合的具体例子是:
[0049]-皮质留类与抗霉菌剂、抗生素或抗菌剂的组合。优选的组合为例如:(±)顺式-1-こ酰基_4-{4-([2-(2，4- 二氯苯基)-2-(lH-咪唑-1-基甲基)-1，3- 二氧戊环-4-基]甲氧基)苯基}-喊嚷(丽康唑(ketoconazole)) ~ll@，16a，17a，21-四轻基-1，4-孕二烯-3，20- 二酮-16，17-丙酮缩醛(丙缩羟强龙(desonide))的组合。
[0050]-合成来源抗霉菌剂与天然来源抗霉菌剂的组合。优选的组合为双-苯基-(2-氯-苯基)-1-咪唑基甲烧(克霉唑(clotrimazole))与茶树油的组合。
[0051]-各种天然来源抗霉菌剂的组合。优选的组合是薰衣草油、茶树油和澳洲蓝柏树油的组合。
[0052]根据本发明合适的营养活性成分是上述所有必需的营养物质和合成代谢物质，优选自氨基酸、维生素和矿物质。
[0053]优选的氨基酸是(S)-2，6-二氨基己酸(赖氨酸)、(R)-2-氨基-3-氢硫基丙酸(半胱氨酸)以及特别优选的是2-吡咯烷羧酸(L-脯氨酸)。发现具有L-脯氨酸的合成代谢物质适合于指甲护理和修复。迄今为止，在包含作为活性成分的硫氨基酸或其衍生物的用于指甲护理的美容产品中(EP-A-0534810)，L-脯胺酸仅被提及作为可选择的成分。
[0054]优选的维生素是顺式-2-(4-羧基丁基)-3，4-脲基四氢噻吩(生物素)、(±)2，4- 二羟基-N-(3-羟基丙基)-3，3- 二甲基丁酸(泛酰醇)、D (+)-2, 4- 二羟基-N-(3-羟基丙基)-3，3-二甲基丁酸(泛醇)。
[0055]优选的矿物质是无机和有机钙_、镁-和锌化合物，尤其是无机盐，例如甘油磷酸盐或乳酸盐。
[0056]必需营养物质和合成代谢物质的具体组合是:
[0057]-2-吡咯烷羧酸(L-脯氨酸)与ー种或多种选自氨基酸、维生素和矿物质的其它营养物质和合成代谢物质的组合。优选的2-吡咯烷羧酸(L-脯氨酸)与一种或多种营养物质和合成代谢物质的组合是(S) -2，6- 二氨基己酸(赖氨酸)、(R) -2-氨基-3-氢硫基丙酸(半胱氨酸)、明胶、顺式-2- (4-羧基丁基)-3，4-脲基四氢噻吩(生物素)、(±) 2，4- 二羟基-N- (3-羟基丙基)_3，3- 二甲基丁酸(泛酰醇)、D (+) -2，4- 二羟基-N- (3-羟基丙基)-3，3-二甲基丁酸(泛醇)与无机或有机钙、镁或锌化合物的组合。
[0058]根据本发明，局部应用产品除了ー种或多种活性物质和分子式I的ー种或多种化合物外，可包含生理学上相容的辅剂。该类合适的辅剂为例如:萜烯或含萜烯的油、醇、酮、脂肪酸酷、聚乙二醇、表面活性剤、脲、抗氧化剂与络合剤。
[0059]合适的萜烯为无环、单环与双环萜烯及含此等萜烯的油类。无环系萜烯的例子为无环系萜烯烃类，如，例如:香叶烯，无环萜烯醇，如，例如:香茅醇与牛儿醇，及无环系萜烯醛与酮，如，例如:柠檬醛、a-紫罗酮与(6-紫罗酮。单环萜烯的例子为单环萜烯烃类，如，例如:a-萜品、Y-萜品与苎烯、单环萜烯醇，如，例如:百里酚、薄荷醇、桉树脑与香芹酚，及单环萜烯酮，如，例如:薄荷酮与香芹酮。双环萜烯的例子为蒈烷类萜烯，如，例如:蒈酮，菔烷类萜烯，如，例如:a-菔烯与(6-菔烯，及冰片烷类萜烯，如，例如:樟脑与冰片。特别合适的萜烯为单环萜烯醇，如，例如:百里酚与薄荷醇。合适的含萜烯的油类的例子为薄荷油、小宣蘧油、香叶油、玫瑰精油、金钟柏油与百里香油。特别合适的油类似薄荷油、薰衣草油和百里香油。[0060]合适的醇为具有I至3个羟基与2至6个碳原子的支链或无支链醇，其中羟基视需要被部份或完全醚化或酷化。特别合适的醇类为こ醇、1-丙醇、2-丙醇(异丙醇)、1，2_丙二醇(丙二醇)、2_苯基こ醇(苯基こ醇)、1_ 丁醇(丁醇)、乙二醇单甲基醚(甲氧基こ醇)、乙二醇单苯基醚(苯氧基こ醇)、1，2，3-三羟基丙烷(甘油)、こ酸乙酯、こ酸丁酷、二こ酸甘油酯(二醋精)与三こ酸甘油酯(三醋精)。
[0061]合适的酮为例如丙酮与甲基乙基酮(2-丁酮)。
[0062]至于脂肪酸酷，合适的为饱和或未饱和，支链或无支链的8至21个碳原子的酯类，其醇成分包含I至6个碳原子的支链与无支链醇类。特别合适的脂肪酸酯为十三烷羧酸异丙基酷、十四烷羧酸异丙基酯(肉宣蘧酸异丙酷)、十五烷羧酸甲酯和9-十八烯酸甘油单酯(甘油单油酸酯(glycerin monooleate))。
[0063]合适的聚乙二醇为例如:聚乙二醇400。
[0064]合适的表面活性剂为例如:非离子性界面活性成分。特别合适的表面活性剂为山梨糖醇酐的部份脂肪酸酷(span)、聚氧乙烯山梨糖醇酐的部份脂肪酸酷(tween)、聚氧こ烯的脂肪酸酯(myrj)与聚氧乙烯的脂肪醇醚(brij)。
[0065]合适的抗氧化剂为例如:丁基羟基甲苯(BHT)、丁基-4-甲氧基苯酚(BHA)、生育酚与抗坏血酸。
[0066]合适的络合剂为例如:こ二胺四こ酸(EDTA)与こ二胺四こ酸二钠(Na2-ETDA)。
[0067]根据本发明，局部应用产品可呈例如:溶液、酊剂、乳液、凝胶、油膏、乳膏与糊剂。优选的局部应用型式为溶液。用于开发溶液的某些活性成分例如脯氨酸需要痕量的水以及作为稳定剂的溶液介质(防止脱色)。合适的溶液介质是低效烧醇(alcanols),例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇以及丙酮。
[0068]本发明进一步涉及一种制备本发明局部应用产品的方法，其特征在于均匀混合独立组分并视需要加热(最高80°C)，搅拌直至获得均匀溶液为止。所得溶液优选直接用于局部应用。但是，该溶液亦可通过添加其它生理学上可接受的调配辅剂，借助于常用的溶解、混合与悬浮方法，转换成另ー种局部应用型式。
[0069]优选地，根据本发明局部应用产品呈溶液形式使用。根据本发明优选的局部应用产品包含:
[0070]0.1至20重量％的ー种或多种活性物质，
[0071]I至99.90重量％的分子式I的ー种或多种化合物和
[0072]0至98.90重量％的ー种或多种生理学上可相容的辅剂。
[0073]本发明亦涉及以本发明局部应用产品于治疗、预防、后处理或支持性治疗指甲疾病与甲周疾病，及指甲保养上的应用。此外，本发明还涉及以本发明产品于治疗家畜与宠物的蹄、爪与钩爪的霉菌感染上的应用。
[0074]例如含抗霉菌剂的局部应用产品适用于下列病症:
[0075]-治疗、预防与后处理由皮真菌、酵母菌或霉菌或混合感染所引起的甲真菌病，
[0076]-治疗、预防与后处理银屑病、糖尿病或AIDS患者中指甲霉菌感染，
[0077]-支持性治疗甲周的指甲感染，如，例如:假丝酵母(Candidaparonychium)弓丨起的感染。
[0078]例如含抗生素的局部应用产品适用于下列病症:
[0079]-支持性治疗与/或预防细菌所引起的指甲与甲周感染。
[0080]例如含抗菌剂的局部应用产品适用于下列病症:
[0081]-治疗与预防非特异性或未鉴别的病菌所引起的指甲与甲周感染。
[0082]例如含皮质甾类或由皮质甾类与抗霉菌剂、抗生素或抗菌剂组合成的局部应用产品适用于下列病症:
[0083]-治疗、预防、后处理或支持性治疗指甲皮癣或其它炎症性指甲与甲周疾病。
[0084]根据本发明的局部应用医药产品适用于治疗脚趾甲与手指甲的指甲疾病与甲周疾病，并可治疗宠物与家畜的蹄、爪与钩爪的疾病。该医药产品的施用频率依疾病的程度与位置而定。一般而言，一天施用 I至3次就足够。溶液可直接施用至指甲患处，或蹄、爪或钩爪，且若需要时，可施用至患处周围皮肤。该疗法应在实验室测试显示不再检测到真菌、孢子或其它病原体后继续约2-4周，以防止复发。
[0085]根据本发明的包含一种或多种营养与合成代谢物质的局部应用美容产品适用于指甲护理，如，例如:脚趾甲与手指甲的指甲萎縮。指甲萎縮包括例如:脆、裂与薄指甲，及出现斑点或线条状白斑。该制剂施用于不美观的指甲上，且可依需要施用在周围皮肤上。制剂的施药频率依萎縮的程度与位置而异。通常来说，一天施用1-2次就足够。
[0086]本发明局部应用产品的优点在于其可使活性物质在几天内渗入指甲患部，并在指甲床与指甲根处发挥作用。通过较快速开始的作用及其更好的滲透作用，可使指甲疾病的治疗通常在约2至4个月后得以结束。这样，显然可改善患者的适应性，因为其大幅缩短了其它方法所需的长时间治疗。在皮肤患部，特别是甲周皮肤部位上，其痊愈过程及营养效果加快，因为活性物质可充分且快速地渗入皮肤中。指甲护理通常进行ー个月。若要維持健康指甲，亦可长期使用指甲护理产品。
【具体实施方式】
[0087]本发明通过下列实施例具体说明:
[0088]实施例1:克霉唑(Clotrimazole)溶液1%
[0089]克霉唑1.0g
[0090]1-己醇100.0ml
[0091]在搅拌条件下，将克霉唑溶解在100ml的1-己醇中.[0092]实施例2:阿莫罗芬(Amorolfine)溶液1%
[0093]
【权利要求】
1.用于指甲疾病治疗和指甲护理的局部应用产品，包含 a)一种或多种治疗或营养活性物质 b)ー种或多种分子式I的化合物 R-O-R1 (I) 在此 R代表具有5-8个碳原子的直链或支链烷基以及 R1代表醛基或こ酰基 (c)视需要的生理学相容的辅剂。
2.根据权利要求1的局部应用产品，其特征在于分子式I的化合物包含烷醇C5-C7。
3.根据权利要求1的局部应用产品，其特征在于分子式I的化合物包含C6-烷醇。
4.根据权利要求1、2或3任ー项的局部应用产品，其特征在于分子式I的化合物包含1-己醇。
5.根据权利要求1、2或3任ー项的局部应用产品，其特征在于分子式I的化合物包含2-己醇。
6.根据权利要求1或2任ー项的局部应用产品，其特征在于分子式I的化合物包含两种或多种C5-C7烷醇混合物。`
7.根据权利要求1的局部应用产品，其特征在于含ー种或多种作为分子式I的化合物的C5-C6烷基こ酸酷。
8.根据权利要求1、2或3任ー项的局部应用产品，其特征在于含ー种或多种活性物质，选自:合成或天然抗霉菌剂、抗生素或抗菌剂和皮质甾类。
9.根据权利要求1、2或3任ー项的局部应用产品，其特征在于含ー种或多种辅剂，选自:職烯或含萜烯的油、醇、酮、脂肪酸酷、聚乙二醇、表面活性剤、脲、抗氧化剂与络合剂，包含在凝胶、油膏、乳膏与糊剂中。
10.根据权利要求1、2或3任ー项的局部应用产品，其特征在于含0.1-20重量百分比的ー种或多种活性物质，1-99.90重量百分比的ー种或多种分子式I的化合物，和0-98.90重量百分比的辅剂。
11.权利要求1、2或3任ー项的局部应用产品在制备治疗、预防、后处理和支持性治疗指甲疾病和甲周疾病的药物中的应用。
12.根据权利要求1、2或3任ー项的局部应用产品在制备治疗家畜与宠物的蹄、爪与钩爪的霉菌感染的药物中的应用。
【文档编号】A61K8/49GK103495171SQ201310378886
【公开日】2014年1月8日 申请日期:2004年8月23日 优先权日:2003年8月25日
【发明者】汉斯·梅尔 申请人:瑞士商拜欧伊果公司