一种咪达那新药物组合物及其制备方法
【专利摘要】本技术提供一种含量均匀度好、溶出迅速、稳定性优异的咪达那新药物组合物及其制备方法。制备有以下工序：（A）使用适当的惰性不挥发性溶剂将咪达那新溶解；（B）选择多孔性辅料将药物溶液A吸收，得流动性粉末；（C）将工序B制得粉末与崩解剂、赋形剂混合，进行压缩成型工序。
【专利说明】一种咪达那新药物组合物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明公开了一种用于治疗尿失禁的药物组合物，特别涉及一种提高难溶性低剂 量药物含量均匀度、溶出速度及稳定性的方法。
【背景技术】
[0002] 据统计，1987?1994年合成的2246种药物中，有31. 2%的溶解度不超过20 i! g/ ml ;有人估计，近年合成的药物，有约1/3的溶解度不足10 ii g/ml，有1/3溶解度为10? IOOy g/ml。口服固体制剂给药后，必须经过崩解、溶出才能被胃肠道上皮细胞膜吸收进入 血液循环而发挥疗效。对于生物药剂学分类系统II类药物，由于药物渗透性高而溶解性差， 药物体内溶出缓慢，血药浓度难以达到治疗有效浓度，溶出成为吸收的限速步骤，此类药物 在治疗上表现出高度的生物不等效，极大地制约了这种类型药物的临床开发及使用。现已 有很多新方法、新技术用于提高BSC II类药物的溶出速度，如纳米混悬剂、自微乳化技术、 固体分散技术、固体脂质纳米粒等，但这些技术在工业生产中往往需要投入先进的机械设 备和制药技术，并且制备工艺复杂，成本高，难以推广。
[0003] 新药产品研发过程中常常会遇到规格剂量较低（5mg、2mg甚至0. Img)的品种，为 了方便药物的取用和分装，制成制剂后辅料的用量会达到活性成分的几十倍甚至上千倍。 这种药物若要被制成固体制剂，如何使物料混合均匀以保证含量均匀度即成了处方工艺研 究过程中的难点。现有的试验生产过程中常用等量递加、喷雾干燥、将药物溶解在粘合剂中 等办法改善低剂量药物的混合均匀度；但这些混合方式常具有混合时间较长，需要对药物 进行溶解或加热，需要先进的设备和制剂技术等缺点，不适合推广使用。若需要制成制剂产 品的低剂量药物属于难溶性药物的，喷雾干燥等办法由于溶液体积大的缺陷而变得更加不 适用。
[0004] 粉末直接压片技术由于其制备工艺简单，没有制粒、干燥过程、节能省时、保护药 物稳定性，提高药物溶出度，工艺使用度高级工业自动化程度高正越来越多的被制药企业 采用，有资料显示国外约有40%片剂品种采用这种工艺生产，但是这种工艺通常只适用于 载药量10%?15%的品种，载药量可根据实际情况适当放宽至5%?40%。载药量太低，主药 就不易分散均匀。
[0005] 咪达那新是由日本小野药品工业株式会社与杏林制药联合开发的新型二苯基丁 酰胺类抗胆碱药，具有高度膀胱选择性，用于膀胱过度活动症的治疗，于2007年6月在日 本上市。咪达那新具有二苯基丁酰胺结构，是一种新型高效抗胆碱药物，它选择性作用于 M3和Ml受体，阻断胆碱对逼尿肌的收缩作用，令逼尿肌松弛，每日2次，每次服用0. Img 咪达那新，可显著改善膀胱过度活动症所引起的尿急、尿频、尿禁等症状。咪达那新具有抑 制膀胱平滑肌收缩和抑制乙酰胆碱游离双重作用，而且对膀胱的选择性强于唾液腺，对于 脑组织中但碱受体亲和力较低，因此中枢和外周不良反应较少。
[0006] 咪达那新难溶于水，目前上市产品的规格仅为0. lmg，有报道称光照条件下咪达那 新稳定性较差，因此将其制成药物组合物将面临改善其溶出、含量均匀度及药物稳定性的 问题。
【发明内容】
[0007] 为解决产品易发生的含量均匀度差和溶出度低和稳定性差的问题。
[0008] 本发明的目的是提供一种咪达那新药物组合物。
[0009] 所述的咪达那新药物组合物包括活性成分咪达那新、惰性不挥发性溶剂、多孔性 辅料等。
[0010] 本发明所指的咪达那新是一种难溶性，单剂量仅为〇. Irng的稳定性较差的用于治 疗尿失禁的药物。
[0011] 本发明所述的惰性不挥发性溶剂包括丙三醇、聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙 二醇400、聚乙二醇600、吐温20、吐温40、吐温60、吐温80等。
[0012] 惰性不挥发性溶剂的用量占制剂总重量的0. 5%?10%，优选为2%?5%。
[0013] 本发明所述的多孔性辅料包括：微晶纤维素、淀粉、喷雾干燥乳糖或其混合物，优 选微晶纤维素、淀粉或其混合物；用量占制剂总重的20%?90%，优选40%?70%。
[0014] 所述的咪达那新药物组合物还可以包括崩解剂、填充剂。
[0015] 本发明所述的崩解剂是可以选自羧甲基淀粉钠、淀粉、低取代羟丙基纤维素、交联 聚乙烯吡咯烷酮或交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种，用量约占制剂总重的0%?5%。
[0016] 本发明所述的填充剂是选自预胶化淀粉、乳糖、甘露醇中的一种或多种，用量约占 制剂总重的5%?70%，优选20%?50%。
[0017] 本发明所指的咪达那新药物组合物具有含量均匀度好，溶出速度快和稳定性好的 特点。
[0018] 本发明所指咪达那新药物组合物的存在形式可以为片剂和胶囊剂。
[0019] 本发明的还一个目的是提供了咪达那新药物组合物的制备方法。
[0020] 本发明所指的咪达那新药物组合物的制备过程包括：
[0021] (A)将咪达那新溶解在惰性、不挥发性溶剂中制成溶液；
[0022] (B)用多孔性辅料吸附药物溶液，如有需要再用强吸附性辅料微粉硅胶吸收多余 液体，使其成流动性粉末；
[0023] (C)将吸附了药物溶液的粉末与适当的稀释剂、崩解剂和润滑剂混合，进行压缩、 成型工艺，最终制成咪达那新药物组合物。
[0024] 使用惰性、不挥发性溶剂将咪达那新溶解制成溶液，溶解后药物以分子状态存在， 再与辅料混合制成制剂，药物分子在制剂中高度分散，当进行溶出时，药物与溶出介质接触 面积最大限度的增大，极大的提高了组合物的溶出速度。
[0025] 咪达那新溶解在惰性溶剂中成为均一的溶液后体积变大，使用高孔隙率材料对药 物溶液进行吸收，变成流动性粉末，再与稀释剂和崩解剂混合，极大的提高了咪达那新在物 料中的分散均匀度。
[0026] 本发明使用惰性、不挥发性溶剂对难溶性药物溶解、分散后进行制剂操作，制剂产 品中药物以分子状态存在，使制剂产品在溶出实验中活性药物与溶媒接触面积增加，加快 难溶性药物的溶出过程进而提高产品的生物利用度。
[0027] 同时活性药物药物由于被吸附至多孔性材料的空隙中后进行制剂操作，减少了活 性药物成分与其他制剂辅料的接触机会(咪达那新被吸附至化学性质稳定，相容性好的辅 料孔隙中），降低了原辅料相互作用产生机会，增加了制剂的稳定性。
[0028] 本发明使用惰性不挥发性溶剂将微剂量药物溶解并均匀分散到多孔性辅料中，得 到可以直接压片的流动性粉末，不仅提高了含药均匀度，加快了药物组合物的溶出速度，同 时由于简化了制剂工艺过程，没有加热步骤，工艺过程中避免了水分的添加，进一步减少了 工艺过程中及长期放置过程中杂质的增加。
[0029] 本发明的再一个目的是提供了咪达那新药物组合物的用途，该咪达那新药物组合 物用于制备治疗尿失禁药物中的用途。
[0030] 本发明【具体实施方式】包括如下步骤：
[0031] (1)将药物溶解在适当体积的惰性、不挥发性溶剂(丙三醇、PEG200、吐温80、甘油 等)，得到均一的药物溶液；
[0032] (2)将该溶液与适量的多孔性辅料(淀粉、微晶纤维素等）混合，使溶液被充分吸 收；
[0033] (3)向步骤（2)制得的物料中加入适量的润滑剂(如二氧化硅、滑石粉等）吸收多 于液体，得到流动性粉末。
[0034] (4)将步骤（3)所得的物料与适当崩解剂、矫味剂、稀释剂等辅料混合后压片制成 口崩片、速释片、片剂。
[0035] (5)将步骤（3)所得的物料与适当稀释剂、稳定剂等辅料混合后装胶囊制成胶囊 剂。
【专利附图】
【附图说明】
[0036] 图1实施例1、比较例1、2溶出曲线图；
[0037] 图2实施例4、5、6、7溶出曲线图；
[0038] 图3实施例8、9、10、11、12溶出曲线图。
【具体实施方式】
[0039] 实施例1
[0040] 含量均匀度和溶出速度比较试验
[0041] (一）样品制备
[0042] 样品1的制备
[0043] 称取咪达那新0. Ig加聚乙二醇200 4. 0g，超声使咪达那新溶解，加微晶纤维素 302140g使充分混合，加入稀释剂部分预胶化淀粉50g，润滑剂微粉硅胶I. 0g，混匀后压片。 规格0. Img,片重200mg。
[0044] 比较例1 :样品2的制备
[0045] 称取咪达那新0. Ig加乙醇(挥发性溶剂）10ml，超声使咪达那新溶解，将咪达那新 溶液加入微晶纤维素140g和部分预胶化淀粉50g混合后的混合辅料中，并混合，用固含量 为5%的羟丙基甲基纤维素60RT50cps水溶液为粘合剂制粒，50°C烤粒3小时，过20目筛整 粒，加润滑剂硬脂酸镁〇. 5g，混匀后压片。规格0. lmg，片重200mg。
[0046] 比较例2 :样品3的制备
[0047] 称取微晶纤维素302 140g和部分预胶化淀粉50g，搅拌使混合，以等量递加的方 法加入咪达那新〇. Ig (过100目筛)，高速剪切混合2分钟后加入润滑剂硬脂酸镁0.5g，混 勻后压片。规格〇. Img,片重200mg。
[0048](二）样品的测定试验
[0049] 取样品1、2、3,进行溶出试验和含量均匀度试验，并比较溶出速率和含量均匀度。
[0050] 溶出度检查方法：
[0051] 表1咪达那新片溶出度检查方法
[0052]
【权利要求】
1. 一种咪达那新药物组合物，其特征在于，包括活性成分咪达那新、惰性不挥发性溶 齐U、多孔性辅料；所述的咪达那新含量为〇. lmg，惰性不挥发性溶剂占药物组合物重量的 0. 5%?10% ;多孔性辅料占药物组合物重量的20%?90%。
2. 如权利要求1所述的咪达那新药物组合物，所述的惰性不挥发性溶剂选自：丙三醇、 聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、吐温20、吐温40、吐温60、吐温 80 〇
3. 如权利要求1或2所述的咪达那新药物组合物，所述的惰性不挥发性溶剂选自：丙 三醇、聚乙二醇200、聚乙二醇300、吐温80。
4. 如权利要求1所述的咪达那新药物组合物，所述的多孔性辅料选自：微晶纤维素、淀 粉、喷雾干燥乳糖。
5. 如权利要求1或2所述咪达那新药物组合物，所述的惰性不挥发性溶剂用量占制剂 总重量2%?5%。
6. 如权利要求1所述的咪达那新药物组合物，所述的多孔性辅料用量占制剂总重的 40% ?70%。
7. 如权利要求1所述的咪达那新药物组合物，还可以含有崩解剂，所述崩解剂选自羧 甲基淀粉钠、淀粉、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮或交联羧甲基纤维素钠中的 一种或多种。
8. 如权利要求1所述的咪达那新药物组合物，还可以含有填充剂，所述填充剂选自预 胶化淀粉、乳糖、甘露醇中的一种或多种，用量占制剂总重的5%?70%，优选20%?50%。
9. 如权利要求1所述的咪达那新药物组合物，可以为片剂或胶囊剂。
10. 如权利要求1所述咪达那新药物组合物的制备方法，包括以下步骤： (A) 将咪达那新用惰性不挥发性溶剂溶解，制成均一的咪达那新溶液； (B) 将步骤(A)所得的咪达那新溶液混入多孔性辅料中，充分搅拌使药物溶液被多孔性 辅料吸收；使其成不粘连粉末； (C) 将步骤（B)制成粉末与填充剂、崩解剂和润滑剂混合，进行压缩成型工序。
11. 如权利要求1所述的咪达那新药物组合物在制备治疗尿失禁药物中的用途。
【文档编号】A61P7/12GK104415034SQ201310384585
【公开日】2015年3月18日 申请日期:2013年8月29日 优先权日:2013年8月29日
【发明者】郭红, 王成港, 刘欢 申请人:天津药物研究院