用于治疗偏头痛的新制剂的制作方法

用于治疗偏头痛的新制剂的制作方法
【专利摘要】本发明公开了用于治疗偏头痛的新制剂。本发明描述了用于处理在偏头痛和相关病症例如集束性头痛中未满足的医疗需求的系统和方法。包括了快速发生和长效两种治疗，其包括持续释放制剂以及组合产品。还包括了对偏头痛的多种症状、特别是头痛、恶心和呕吐的治疗。所公开的系统是自含的、便携的、预装填的，在偏头痛攻击发作时可以简单地自我使用，并优选包含无针注射器和高粘度制剂，以消除例如对使用针头自我给药的恐惧以及针刺和交叉污染的问题。
【专利说明】用于治疗偏头痛的新制剂
[0001]本申请为国际申请PCT/US2009/002533于2010年10月26日进入中国国家阶段、申请号为200980114884.0、发明名称为“用于治疗偏头痛的新制剂”的分案申请。
【技术领域】
[0002]本发明涉及用于治疗偏头痛和集束性头痛的新制剂。列出了各种不同类别的制剂，包括新的组合和缓释制剂。这些制剂优选适用于无针递送。
【背景技术】
[0003]偏头痛是令人衰弱的神经疾病，引起大量急性症状，包括头痛、恶心、呕吐和对亮光与噪音的敏感性提高。不加治疗时，疾病发作持续几小时到几天。约1/3的患者经历先兆，在疾病发作时感觉到奇怪的光或气味。
[0004]对偏头痛的易感性相当普遍，据报道，18%的女性和6%的男性在先前一年内发生过至少一次偏头痛发作[Lancet2004 ;363:381-391]，并且12-28%的人在其一生中将受偏头痛影响[Eur J Neurol2006 ; 13:333-45]。最高的发病率被发现在女性青春期与绝经期之间。在双胞胎中进行的研究显示了偏头痛易感性的遗传要素，它在癫痫患者家庭中的发病率是两倍[Ottman，R和Lipton，R, Neurology, 1994]。偏头痛每年的直接医疗费用超过十亿美元，雇主每年的花费约为一百三十亿美元。
[0005]有许多药物疗法或非药物疗法可用于偏头痛。非药物疗法包括冷水或热水淋浴、在黑暗安静的房间休息、咖啡、按摩或物理疗法、针刺疗法、针压法、生物反馈、自我催眠、草药疗法和饮食疗法。最近的数据表明在卵圆孔未闭(PFO)与有先兆偏头痛之间存在可能的关联性(Headache，0ct2007),并正在研究以确定外科关闭PFO是否对偏头痛有任何影响。
[0006]已经使用的预防性药物治疗包括低剂量阿司匹林、β -阻断剂、抗组胺药物(包括苯噻啶)、抗惊厥药(包括双丙戊酸)、`单胺氧化酶抑制剂(ΜΑ0Ι，包括苯乙肼、异卡波肼)、抗抑郁药物例如三环类抗抑郁药(TCA，包括阿米替林、去甲替林、多塞平和普罗替林)、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)、美西麦角(尽管由于副作用它已从美国市场撤回)和美金刚胺。β-阻断剂包括但不限于非选择性药剂(阿普洛尔、卡替洛尔、左布诺洛尔、甲Π引洛尔、美替洛尔、纳多洛尔、氧烯洛尔、喷布洛尔、吲哚洛尔、普萘洛尔、索他洛尔、噻吗洛尔)、β 1-选择性药剂(醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、艾司洛尔、美托洛尔、奈必洛尔)、混合型α I/β_肾上腺素能拮抗剂(卡维地洛、塞利洛尔、拉贝洛尔)和β 2-选择性药剂(布他沙明)。W00219213A2公开了使用PDE-5抑制剂预防偏头痛的疗法，包括了其中人类偏头痛患者在每周3次或4次使用西地那非时18个月没有偏头痛，而当疗法停止时偏头痛复发的实例。唑尼沙胺已被研究并用作偏头痛预防药物。
[0007]在偏头痛的治疗中使用了许多急性、失败的疗法。被称为“曲坦类药物”的选择性5-羟色胺受体激动剂被广泛处方，并包括舒马曲坦、阿莫曲坦、依来曲坦、夫罗曲坦、那拉曲坦、利扎曲坦、多尼曲坦和佐米曲坦。不同的曲坦具有不同的药代动力学参数。舒马曲坦具有2.5小时的半衰期，利扎曲坦具有2-3小时的半衰期，那拉曲坦具有5-8小时的半衰期，佐米曲坦具有3小时的半衰期，依来曲坦具有4小时的半衰期，阿莫曲坦具有3-4小时的半衰期，夫罗曲坦具有26小时的半衰期。
[0008]在引入曲坦类药物和1991年以前，麦角碱类，包括麦角胺、美西麦角和二氢麦角胺在内，是用于口服药物的护理标准。非留体抗炎药，包括阿司匹林、萘普生和对乙酰氨基酚在内，是可用的非处方药品，而其他的非留体抗炎药，包括双氯芬酸、氟比洛芬、甲氯灭酸、异美汀和吲哚美辛在内，可以通过处方获得。阿片样镇痛药包括可待因、吗啡、氢可酮、乙酰二氢可待因、羟考酮、羟吗啡酮、罂粟碱、芬太尼、阿芬太尼、舒芬太尼、瑞芬太尼和曲马多。吩噻嗪类药物，包括丙氯拉嗪在内，已被用于治疗恶心和眩晕，并正被开发用于治疗偏头痛。Cox-2抑制剂包括塞来昔布(Celebrex?)、罗非昔布(Vioxx?)、美洛昔康、吡罗昔康、JTE-522 (日本烟草公司)、L-745, 337, NS398、德拉昔布、伐地考昔、鲁米昔布、依托考昔、帕瑞昔布、4-(4-环己基-2-甲基B,惡唑-5-基)-2-氟苯磺酰胺、2-(3，5- 二氟苯基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-环戊烯-1-酮、N-[2-(环己基氧基)-4-硝基苯基]甲磺酰胺、2- (3，4- 二氟苯基)-4- (3-羟基-3-甲基丁氧基)-5- [4-(甲磺酰基)苯基]_3 (2H)哒嗪酮、2_[(2，4-二氯-6-甲基苯基)氨基]-5-乙基-苯乙酸、(32)-3-[(4-氯苯基)[4_(甲磺酰基)苯基]亚甲基]二氢-2 (3H)-呋喃酮和(5)-6，8-二氯-2-(三氟甲基)-2!1-1-苯并吡喃-3-甲酸。可以使用巴比妥酸类，包括异戊巴比妥、布他比妥、环巴比妥、戊巴比妥、阿洛巴比妥、甲基苯巴比妥、苯巴比妥、司可巴比妥和乙烯比妥。离子通道调节剂，特别是钙离子通道阻断剂(维拉帕米、地尔硫卓、硝苯地平)或钠通道调节剂或钾通道调节剂，可用于偏头痛的治疗。EP0754453B1公开了局部麻醉剂的局部使用，包括利多卡因、丁卡因、丙胺卡因、布比卡因、甲哌卡因、依替卡因、普鲁卡因和苯佐卡因。可以使用单胺氧化酶抑制剂(ΜΑ0Ι)，包括苯乙肼和异卡波肼。其他有用的药物包括氯醛比林、nimopidine (尼莫匹汀)、P物质拮抗剂、辣椒素受体激动剂、肉毒杆菌素、卡托普利、替螺酮或留族化合物。对于任何这些化合物来说，也可以使用其变体，包括但不限于其异构体、可药用盐、酯或前体药物。
[0009]已经使用了组合产品，包括阿司匹林、对乙酰氨基酚和咖啡因的组合(Exedrin?，Novartis),咖啡因和麦角胺的组合(Migerot?, G and W Labs),布他比妥、对乙酰氨基酌.和咖啡因的组合(Fioricet?, Watson Pharmaceuticals,也可以与可待因组合使用，以及Esgic?, Mikart), 布他比妥、阿司匹林和咖啡因的组合(Fiorinal?, WatsonPharmaceuticals，也可以与可待因组合使用)。研究显示，舒马曲坦与萘普生的组合比单独的任一种药物更加有效[JAMA297 (13): 1443 - 54]。US6586458描述了 5-HT激动剂与长效非甾体抗炎药的组合。W00215899A1公开了包含选择性5-HT受体激动剂与对乙酰氨基酚、非甾体抗炎药和/或咖啡因的组合物。W00048583A2公开了 5-HT激动剂与C0X-2抑制剂的组合。US5597826公开了舍曲林与5-HT激动剂的组合用于治疗偏头痛或集束性头痛。W00021536A1公开了使用白三烯LTD4受体阻断剂药物、可能与曲坦类药物组合，用于治疗偏头痛和集束性头痛。EP1056448B1公开了曲马多与甲氧氯普胺或多潘立酮的组合。W007103113A2公开了阿片样物质与非甾体抗炎药的组合。US20030133951A1公开了尼古丁受体部分激动剂和止痛药。Midrin是对乙酰氨基酚、氯醛比林和异美汀的组合，主要用于治疗头痛(也在商品名 Amidrine、Atarin、Isocom、Midchlor 下销售)。
[0010]许多止吐药可用于治疗与偏头痛有关的恶心和呕吐:有用的止吐药包括但不限于甲氧氯普胺、多潘立酮、东莨菪碱、茶苯海明、苯海拉明、羟嗪、地西泮、劳拉西泮、氯丙嗪、左美丙嗪、奋乃静、丙氯拉嗪、异丙美沙嗪、三氟拉嗪、三氟丙嗪、苯喹胺、碱式水杨酸铋、布克力嗪、桂利嗪、赛克力嗪、地芬尼多、多拉司琼、多潘立酮、屈大麻酚、氟哌利多、氟哌啶醇、甲氧氯普胺、大麻隆、硫乙拉嗪、曲美节胺、bog rhubarb (蜂斗菜(Petasites hydridus))提取物、小白菊(短舌匹菊(Tanacetum parthenium))提取物、二氢麦角胺、克塞平、丙氯拉嗪和依洛吡坦、美克洛嗪或P物质拮抗剂。多潘立酮(商品名为Motilium或MotiIIium)是由Janssen开发的抗多巴胺能药物，口服、直肠或静脉内使用，一般用于抑制恶心和呕吐。特别有用的可是5-HT3拮抗剂，例如昂丹司琼和格拉司琼。选择性5-HT3拮抗剂优于Dz/5_HT3混合型拮抗剂例如甲氧氯普胺，这是由于与后者有关的锥体束外副作用。上述物质的异构体、可药用盐、酯或前体药物也可以使用。
[0011]先兆症状可以用NMDA拮抗剂治疗，包括苯环利定、氯胺酮和右美沙芬。
[0012]由于几种原因，有效的药物递送对于偏头痛的治疗是非常重要的。美国偏头痛II期研究发现，偏头痛患者的第一愿望是他们的偏头痛药物的缓解作用快速起效。但是，传统的给药途径例如口服和非传统途径例如经皮或经鼻途径，受到缓慢吸收的阻碍，可能使缓解作用延迟一小时或更长时间。口服药物还具有其他问题，即当偏头痛伴有呕吐时无效，而这是经常发生的。
[0013]但是，口服药物具有容易自我给药的优点。由于偏头痛和集束性头痛令人衰弱的本性，容易并快速自我给药的剂型是极为重要的。
[0014]偏头痛药物可用于通过多种途径递送，尽管可用于注射的较少，预装填用于注射的更少。还没有预装填的单次使用的无针注射器可用，尽管Zogenix正在开发用于舒马曲坦的无针递送系统。舒马曲坦目前可以用作口服片剂、预装填注射器、鼻喷雾剂和栓剂。利扎曲坦可作为口服片剂和口服崩解片获得。佐米曲坦可作为口服片剂、口服崩解片和鼻喷雾剂获得。麦角胺可作为舌下剂型和直肠栓剂获得。二氢麦角胺可作为鼻喷雾剂或包括自我注射剂在内的注射剂获得。格拉司琼和昂丹司琼可作为注射溶液获得，昂丹司琼也作为口服崩解片获得。酮咯酸可作为注射溶液获得。US20040162333A1公开了用于快速吸收的含有5-HT的掩味微粒。
[0015]尽管存在着例如依靠其他人开车送他们、费用、长时间等待医生、以及亮灯(通常有荧光灯)嘈杂环境可能使症状更糟等多种困难，但约5 O %患有偏头痛的患者报告称，为了对顽固性偏头痛进行急性治疗而去急诊室(ER)就诊[Neurology.1994 ；44 (suppl4): S47-S55] ?由于这些显著的障碍,去ER就诊显然一定存在引人注目的理由；这种引人注目的理由是在ER可以获得许多可注射的、快速起效的用于顽固性偏头痛的疗法，包括非肠道给药阿片样物质、止吐药和各种不同的其他产品包括氯丙嗪、二氢麦角胺、氟哌利多、氟哌啶醇、酮咯酸、镁、甲氧氯普胺、丙氯拉嗪、留族化合物、舒马曲坦和丙戊酸。这些药物，除了皮下给药的舒马曲坦和可注射的二氢麦角胺之外，门诊患者一般不能获得使用。值得注意的是，除了舒马曲坦之外的其他曲坦类药物，特别是长效曲坦类药物，包括那拉曲坦和夫罗曲坦，不能以注射形式获得。
[0016]因此，目前对偏头痛药物的更好的递送存在着未满足的医学需求。使用容易使用、快速和有效的产品，将实现预后和生活质量的改善。
[0017]改进药物使用便捷性的一种方式是通过持续释放来减少用药事件数。减少用药事件数对于寄予偏头痛疗法以许多期望的注射剂来说特别重要。[0018]由于严格的法规要求例如生物相容性、明确确定的降解途径和降解产物的安全性，目前仅存在很少的可用于受控递送包括肽和蛋白药物在内的药物的合成或天然聚合物材料。就可获得的毒理学和临床数据而言，研究得最广泛深入的生物降解型聚合物是脂族聚α-羟基酸，例如聚(D，L-或L-乳酸)(PLA)和聚乙醇酸(PGA)及其共聚物(PLGA)。这些聚合物可商购，目前正被用于医疗产品中，例如作为可生物吸收的缝线。FDA批准的用于醋酸亮丙瑞林受控释放的系统Lupron Depot.?,也是基于PLGA共聚物。Lupron Depot?包含可注射微球，其在延长时间(例如数天)释放醋酸亮丙瑞林，用于治疗前列腺癌。
[0019]A.S.Sawhney 和 J.A.Hubbell, J.Biomed.Mat.Res., 24, 1197-1411 (1990)，合成了在体外快速降解的D，L-丙交酯、乙交酯和C-己内酯的三元共聚物。通过与泊洛沙姆表面活性剂(Pluixmic F-68)共聚合，增加了该材料的亲水性。该泊洛沙姆是嵌段共聚物，包含约80重量％的相对疏水性的聚氧化丙烯嵌段和20重量％的亲水性的聚氧化乙烯嵌段。与泊洛沙姆共聚合产生了更强的和部分结晶的材料，其在生理温度(例如37°C)下在水中具有机械稳定性。
[0020]一种可以在水性溶液中制造的系统，是一类上面提到的嵌段共聚物，并在商品名Pluronic?下销售。这些共聚物由两种不同的聚合物嵌段构成，即亲水性的聚氧化乙烯嵌段和疏水性的聚氧化丙烯嵌段，形成了聚氧化乙烯-聚氧化丙烯-聚氧化乙烯的三嵌段。三嵌段共聚物吸收水，形成了表现出反向热胶凝行为的凝胶。
[0021]Churchill等的美国专利N0.4，526，938和4，745，160显示了可以在水性溶液中自我分散或可制成自我分散的共聚物。这些共聚物是ABA三嵌段共聚物或AB嵌段共聚物，由疏水性的A嵌段例如聚丙交酯(PLA)或聚(丙交酯-丙交酯)(PLGA)和亲水性的B嵌段例如聚乙二醇(PEG)或聚乙烯吡咯烷酮构成。
[0022]Dunn等在专利n0.5，324，519中公开了热塑性聚合物与可药用有机溶剂的液体制剂的组合物(商品名Atrigel)。该组合物作为液体给药到植入位点，其后溶剂扩散或消散在周围的水性组织液中。该热塑性聚合物不溶于这些水性流体，因此它凝固或固化形成了微孔固体或凝胶状基质。该组合物是热固性预聚物或共聚物的液体制剂，优选为丙烯酸酯封端的可生物降解预聚物，其能够原位交联形成聚合或共聚的固体或凝胶状基质。
[0023]在美国专利n0.6,117，949中，Rathi等公开了水溶性可生物降解的ABA-或BAB-类型的三嵌段聚合物，其由大量的由聚(丙交酯-乙交酯)共聚物或聚丙交酯聚合物制成的疏水性聚合物作为A-嵌段，以及小量的亲水性聚乙二醇聚合物B-嵌段组成，具有反向热胶凝性质。
[0024]美国专利N0.5，980, 948描述了由被包封在包含聚醚酯共聚物例如聚对苯二甲酸乙二酯/聚对苯二甲酸丁二酯共聚物的基质中的产物(包括生物活性药剂)构成的组合物。聚醚酯共聚物保护生物活性药剂(包括蛋白、肽和药物小分子)免于降解或变性。
[0025]美国专利5，747, 058描述了使用乙酸异丁酸蔗糖酯(SAIB)的原位递送系统。乙酸异丁酸蔗糖酯是高度亲脂性的糖衍生物，其目前在食品工业中用作人类饮食的稳定剂和乳化剂。这种被称为 SABER? 的技术由 Tipton 和 Richard (Southern Biosystems, Inc.)在1995年获得专利。通过加入水溶性或与水混溶的溶剂例如甲醇或二甲基亚砜，降低了液体乙酸异丁酸蔗糖酯载体的高粘度。在添加药物后，组合物被注射并在原位形成高度粘稠的植入物,其经时释放药物。[0026]EP1184032描述了基于葡聚糖或其衍生物的结晶作用来生产水凝胶的方法。这些水凝胶在药物、医学和生物技术应用中发现了用途，例如作为在体内和体外应用中递送活性成分的受控释放系统。水凝胶从基本上不含有机溶剂或结晶增强剂的水性葡聚糖溶液结晶形成。
[0027]EP0842657描述了包含葡聚糖和聚乙二醇的两相受控释放系统。EP0941068描述了用于蛋白的、含有葡聚糖的两相受控释放系统。
[0028]许多非肠道药物，特别是在家庭使用情况下，具有受限的可接受性，这是由于对针的恐惧、复杂的说明书、害怕自我给药、以及针刺损伤和交叉污染的危险。这些问题在上述情况下特别尖锐，同时其他受控释放制剂受限于它们的高粘度，这导致了许多递送难题，例如需要强的手部力量、长的递送时间以及与大孔针头有关的附加疼痛和恐惧。因此，对于不使用针头、优选以快速、自动化方式使用不需要填充、复溶或其他复杂步骤的系统递送这些化合物，存在着需求。
[0029]可以获得使用许多不同类型能量的无针注射器，能量可以由用户供应，例如将弹簧手动压缩并锁住以暂时储存能量直到需要该能量来“驱使”注射器。可替选地，注射器可以提供有已储存的能量——例如利用预先压缩的弹簧(机械或气体)或烟火装料(pyrotechnic charge)。
[0030]某些注射器打算在一次使用后丢弃，而其他注射器具有可重复加载的能量储存手段和可抛弃的或可重新装填的药筒，并且存在许多组合以适合于特定应用和市场。出于本发明的目的，术语“制动器”将用于描述能量储存和释放机构，无论其是否与药筒组合。在所有情况下，有必要在活塞冲程的末端安排足够的力量，以便以所要求的压力递送全部药物。
[0031]EP0063341和EP0063342公开了无针注射器，其包括用于排出待注射剂体的活塞泵，所述泵由利用压力剂的马达来驱动。液体容器被侧面装配到活塞泵。当活塞缩回时，用于注射所要求的量的液体通过入口通道和阀瓣式止回阀被吸取到泵室中。一旦活塞朝喷嘴体方向移动，液体被驱动通过出口通道到达喷嘴并排出。活塞泵的活塞是实心圆形活塞。
[0032]EP0133471描述了无针疫苗接种装置，其利用通过特制阀门来自虹吸筒的加压二氧化碳进行操作。
[0033]EP0347190公开了真空压缩气体注射器，其中被注射药物的渗透深度可以利用气体压力进行调节，且药物体积可以利用活塞冲程进行调节。
[0034]EP0427457公开了无针皮下注射器，其利用压缩气体通过两级阀进行操作。注射药剂被放置在安瓿中，所述安瓿与固定到注射器机座上的保护套管配合。安瓿安装到活塞杆的末端。位于安瓿另一端的是喷嘴，其直径朝向安瓿的末端减小。
[0035]W089/08469公开了一次性使用的无针注射器。W092/08508提出了被设计用于三次注射的无针注射器。含有药物的安瓿被拧进驱动装置的一端，活塞杆配合在安瓿的开口端中。安瓿在其一端包含喷嘴，药物通过所述喷嘴被排出。在安瓿长度的大约中间提供了可替换的闭封塞。待注射的剂量可以通过改变安瓿的深度进行调整。在注射器制动后从驱动装置伸出的活塞杆用手压回。两种装置都使用压缩气体操作。
[0036]W093/03779公开了无针注射器，其具有两部分的机座和侧面配合到装置的液体容器。利用驱动马达压缩活塞的驱动弹簧。一旦通过将喷嘴压向注射位置使机座的两个部分相对于彼此位移时，弹簧释放。在液体的入口通道和计量室的出口中提供了相应阀门。[0037]W095/03844公开了包含液体填充筒的无针注射器，所述仓在一端包含喷嘴，液体通过所述喷嘴排出。筒的另一端被可以被推入筒中的盖子类型的活塞而被封闭。加载有预压缩弹簧的活塞，在弹簧释放后，将盖子类型的活塞在仓中移动预定距离，排出在那种情况下的待注射的液体量。一旦喷嘴被压向注射位置足够紧，弹簧就触发。该注射器打算用于一次性使用或重复使用。筒被安置在加载弹簧的活塞前方，是注射器的固定部件。打算用于多次使用的注射器的活塞位置，在每次使用后在朝向喷嘴的方向上移动一段距离。活塞和驱动弹簧不能重置。弹簧的预压缩开始时足够大，能够一次排出筒中全部量的液体。弹簧只能在注射器被拆除时才能再次压紧，并为注射器的驱动部分安装上新的、完全装满的筒。 [0038]美国专利N0.5，891，086描述了一种将制动器和药筒组合起来的无针注射器。药筒预先装填有待注射到对象中的液体，并具有液体出口和与液体接触的自由活塞，制动器包含由弹簧驱动并由闩锁机构暂时约束的冲击元件，该冲击元件在弹簧的力下能够朝第一个方向移动，首先撞击自由活塞、然后使活塞继续在第一个方向上移动，以通过液体出口排出一定剂量的液体，弹簧提供了内置能量储存，且适合于从较高能量状态向较低能量状态移动，但是不能反过来。制动器可以包含触发机构以操控所述闩锁，并因此只有当所述药筒的液体出口与对象之间达到预定接触力时才启动注射。这种无针注射器的其他实例和改进可以在 US6620135、US6554818、US6415631、US6409032、US6280410、US6258059、US6251091、US6216493、US6179583、US6174304、US6149625、US6135979、US5957886、US5891086 和US5480381中发现，这些专利申请在此引为参考。
[0039]Mizzy的美国专利N0.3，859，996公开了受控泄漏方法，以确保注射器孔口以所需压力、与皮肤位置成正直角、正确地放置在对象皮肤上。当放置条件满足时，受控泄漏被对象皮肤上的接触压力密封，注射器控制回路中的压力升高，直到压力敏感性导向阀打开以使高压气体驱动活塞并注射药物。
[0040]Cohen的WO专利82/02835和Finger的Ep_A_347190公开了改进孔口与皮肤之间的密封并防止它们彼此之间相对移动的方法。该方法是利用真空装置将表皮直接和牢固地吸在排放孔口上。排放孔口与皮肤表面垂直定位以便将表皮吸入孔口。这种用于将药物注射到皮肤中的方法和注射器机制是不同的，且因为其独特的安瓿设计而不适用于本发明。
[0041]Mizzy的美国专利N0.3，859，996公开了放置在对象上的注射器上的压力敏感性套筒，由此阻止了注射器的运行，直到在孔口与皮肤之间达到正确的接触压力。其基本目的是将表皮拉紧在排放孔口上，并以高于将使表皮变形离开孔口的速率施加加压药物。
[0042]T.Weston的美国专利N0.5，480, 381公开了在表皮有时间变形以离开孔口之前以足够高的速率压迫药物刺穿表皮的机构。此外，该装置直接感应到对象表皮上的排放孔口的压力处于允许注射器运行的预定值处。该装置是基于用于机械定序的凸轮和凸轮从动轮机制，并包含提供有用于排出液体的液体出口和驱动液体的冲击元件的室。
[0043]T.Weston的美国专利N0.5，891，086描述了一种无针注射器，其包含预先装填有加压气体的室，加压气体在冲击元件上施加恒定的力以便击打筒的组件并排出一定剂量的药物。该装置包含设定剂量和冲击间隙的调节旋钮，并使用直接接触压力感应以启动注射。
[0044]递送粘稠制剂要求20号或更大的相当大的针头以及对注射器的需要可能是特别显著的。大针头可能非常痛。它们也可能看起来有威胁性，特别是在经历痛苦的、迷惑(disorienting)的偏头痛或集束性头痛发作的患者中。由于这些问题，通常情况下优选的针头小于应该使用的、导致递送时间长并在护理提供者方面需要显著的手部力量的那些。这通常排除了在家庭环境中自我治疗或由相对未经训练的护理提供者例如家庭成员进行治疗的可能性。不能在家用药导致了较高的治疗费用、治疗的延误和较低的顺从性。

【发明内容】

[0045]在本文中，本发明公开了治疗偏头痛患者的方法。
[0046]公开了用于治疗偏头痛以及相关头痛例如集束性头痛及其症状的系统。系统包含双相制剂，其包含在I小时以内、30分钟以内、15分钟以内、10分钟以内提供快速疼痛缓解效果的第一组分，和提供经4小时以上、6小时以上、8小时以上、24小时以上、48小时以上的延长缓解效果的第二组分。[0047]系统包含药物递送装置，例如皮下针头或无针注射器。双相制剂可以以至少两种本质上不同的方式被制成双相。在制剂的一种实施方案中，第一组分包含基本上游离形式的药物，尽管其可以存在于载体例如水性载体中。第二组分包含在受控释放制剂中的相同药物。在另一种实施方案中，通过使用两种不同药物产生了双相制剂，其中第一种药物对疼痛和其他症状的缓解具有即时药理效果，且第二种药物对疼痛和其他症状的缓解具有长期效果。可以将配制组分与药物组分组合在一起以获得双相制剂，其以快速释放、立即释放或快速起效形式提供第一种药物，而与第一种药物不同的第二种药物存在于经过长时间起作用的受控释放制剂中。
[0048]本发明的一方面是，制剂一般包含IOcP以下、IOcP以上、IOOcP以上、1，OOOcP以上、10，OOOcP以上、100，OOOcP以上、1，000，OOOcP以上的高粘度组分，其一经注射就变得高
粘度或持续高粘度。通过针头注射高粘度组分可能花费非常长的时间。因此，使用无针注射器可以加快制剂向患者给药的速率。
[0049]本发明的一方面是向偏头痛患者提供目前不可通过注射使用的可注射偏头痛疗法，从而产生快速有效的缓解。
[0050]本发明的另一方面是向偏头痛患者提供能够治疗偏头痛的一种以上症状的组合疗法。被治疗的症状包括但不限于下列症状中的两种或更多种:头痛，恶心，呕吐，颈强直，迟钝和/或疲劳，头晕，口渴增加，排尿增加，食欲不振，腹泻，便秘，体液潴留，食物渴求，对光和/或声音敏感，对气味敏感，视力模糊，鼻塞，面色苍白，感觉热或冷，出汗，头皮触痛，颞骨中静脉或动脉隆凸，在头皮或面部小囊液积聚，和/或集中力受损；心理症状包括但不限于:抑郁症，欣快症，易怒，坐立不安，精神迟缓，活动过度，疲劳，瞌睡，神经质和/或易怒；先兆症状包括但不限于闪烁盲点(视力丧失区域周围的亮缘和阻断视野的闪光或锯齿线)、物体的视觉尺寸和形状重新调整、身体一侧的脸、臂或手麻木或麻刺感、肌肉虚弱、身体一侧轻度麻痹、讲话困难和/或丧失语言能力。
[0051]在一个实施方案中，本发明将治疗下列症状中的两种或更多种:疼痛，先兆，恶心，呕吐。组合疗法包含两种不同的药学活性药物，它们靶向不同的偏头痛症状，且被预装在单次递送系统中并且不需要混合或多次递送。
[0052]一种组合实施方案是5-HT3拮抗剂与5-HT1激动剂的组合，用于同时治疗头痛、恶心和呕吐。
[0053]本发明的另一方面提供了组合产品，其利用非肠道递送以提供快速缓解(例如在不到I小时)和长期(例如4小时以上)缓解。
[0054]在一个实施方案中，本发明包含非肠道递送包含长效药物的制剂，所述药物目前用于延长缓解并通过相对缓慢的吸收途径例如经鼻或经口进行递送。这种改良的结果实现了快速起作用和持续效果两方面。优选情况下，长效药物是半衰期为5-8小时的那拉曲坦，更优选是半衰期为26小时的夫罗曲坦。
[0055]在另一个实施方案中，产品包含速效化合物与具有延长持续时间的化合物的组
入
口 ο
[0056]在另一个实施方案中，治疗包括以延长释放形式例如微粒、聚合物、凝胶等递送一种化合物，并以非延长释放形式递送第二种化合物。
[0057]在另一个实施方案中，治疗包括以延长释放形式递送两种化合物(具有不同的药理靶)，其中化合物的性质使得一种快速释放，另一种在延长的时期内释放。
[0058]在另一个实施方案中，药物产品包含仅仅部分地被包含在延迟释放形式中、或在递送后快速变成仅仅部分地被包含在延迟释放形式中的药物，导致游离药物的迅速“突释”，然后是剩余药物的 长期递送。
[0059]在特定实施方案中，制剂在组合了快速释放特性和延迟释放特性的制剂中包含短效的曲坦类例如舒马曲坦。
[0060]另一个实施方案包括在口服给药之外，可替选地递送具有固有的长循环半衰期的曲坦类药物，例如那拉曲坦或夫罗曲坦。可替选的递送途径可以是非肠道，例如皮下注射。
[0061]在另一个实施方案中，本发明包含双相制剂，其在被设计用于无针注射的单一双相制剂中包含速效和长效的偏头痛药物。在具体实施方案中，速效和长效的药物是曲坦类药物。优选情况下，长效曲坦类选自那拉曲坦或夫罗曲坦，短效曲坦类选自舒马曲坦、阿莫曲坦、依来曲坦、利扎曲坦或佐米曲坦。
[0062]本发明的另一方面提供了集束性头痛症状的非常快速的缓解，其中疼痛可以在10分钟以内缓解并持续缓解疼痛几小时。
[0063]尽管本发明可以通过便于所需的递送动力学和药代动力学的任何给药途径和方法、例如经口、经颊、经鼻、经肺、直肠、阴道、透皮、眼或非肠道，包括肌肉内、真皮内、皮下、动脉内或静脉内，来进行，但优选不通过经口，更优选经鼻、经肺、经颊或非肠道。在一个实施方案中，递送是静脉内或皮下，并且在一个实施方案中，制剂通过无针注射器经皮下途径递送。
[0064]本发明可以利用预装填的、自含式的、便携式无针注射器来执行。
[0065]本发明可以使用如美国专利N0.5，891，086 (以其全文引为参考)中描述的通过自含式的压缩气体装料供能的无针注射器来执行。5，891，086描述的装置，用于通过皮下(SC)、真皮内(ID)或肌肉内(IM)无针注射来递送制剂、包括粘性制剂，但不限于这些应用。制动器与药筒结合使用，形成了无针注射器，药筒预装填有要被注射到对象中的液体，药筒具有液体出口和液体出口内部与液体接触的自由活塞，所述制动器包含:
[0066](a)外壳,其具有前方部分,适合于与药筒相连；
[0067](b)被安装在所述外壳中前方部分朝内的冲击元件，以便当连接药筒时可以从第一个位置朝向前方部分移动以撞击自由活塞，并使自由活塞继续朝向液体出口移动，由此将一定剂量的液体通过药筒中的液体出口排出；[0068](c)所述外壳中的室，预装填有压缩气体并与所述冲击元件相连，使得所述压缩气体不断地与所述冲击元件连通并不断地对其施加力，以正常地驱使所述冲击元件朝向液体出口；以及
[0069](d)所述外壳中的闩锁，其与所述冲击元件啮合以阻止冲击元件对所述压缩气体施加的所述力做出响应朝向前方部分移动，并被安装成可以从与所述冲击元件的啮合移动出来到达启动位置，在该位置中所述闩锁允许这种移动。
[0070]本发明描述了各种可以使用无针注射器、包括5，891，086的注射器递送的制剂。这些制剂包含活性成分，并可以包含各种不同的聚合物、载体等。
[0071]本发明的一方面是用于高粘度制剂的无针注射的理想递送时间。
[0072]本发明的另一方面是维持可接受水平的与注射有关的疼痛。
[0073]本发明的另一方面涉及缓解与偏头痛制剂注射有关的对针头的恐惧。
[0074]本发明的另一方面涉及消除与偏头痛制剂的注射有关的针头刺伤和交叉感染的危险。
[0075]本发明的另一方面涉及通过提供预装填的、单次使用的可抛弃注射器，简化与制剂注射有关的准备步骤。
[0076]本发明的另一方面涉及与高粘度储库型制剂、特别是表面侵蚀系统的注射有关的药物释放特性。
[0077]对于本【技术领域】的专业人员来说，在读过下面更充分描述的装置和方法的详细情况后，本发明的这些以及其他方面将变得明显。 【专利附图】

【附图说明】
[0078]在结合随附的附图阅读时，本发明可以从下面的详细描述中得到最好的理解。按照一般惯例，需要强调的是附图的各种不同特点不是按比例的。相反，出于阐述的目的，不同特点的维度被任意放大或缩小。在图中包含了下列图表:
[0079]图1是显示了通过针头和注射器(Imigran)和预装填无针注射器(IntraJect, IJ)皮下注射的舒马曲坦的药代动力学释放曲线的图表。
[0080]图2是比较了皮下注射和经口给药的舒马曲坦的药代动力学和药效学参数的表格。
[0081]图3是显示了 4种曲坦类药物的2小时效能与达到最大血浆浓度的时间的负相关性的图表。
[0082]图4是显示了对于针头和注射器以及对于无针注射器(Intraject)来说，粘度对注射时间的影响的图表。
[0083]图5显示了各种多巴胺拮抗剂在通过注射递送时的有效性。
[0084]发明详沭
[0085]在描述本发明的装置、制剂和方法之前，应该理解，本发明不限于所描述的具体实施方案，因为它们当然是可以改变的。还应该理解，本文中使用的术语仅仅是为了描述具体实施方案的目的，不打算是限制性的，因为本发明的范围将只受到权利要求书的限制。
[0086]当提到值的范围时，应该理解该范围的上限与下限之间的每个中间值、直到下限单位的十分之一，也被具体地公开了，除非上下文明确陈述不是这样。在所陈述范围内的任一陈述值或任一中间值与该所陈述范围内任一另外的陈述值或中间值之间的每个较小的范围，也被涵盖在本发明内。这些较小范围的上限和下限可以独立地被包含或排除在该范围内，并且其中任一限度值、两个限度值都不或有两个限度值被包含在较小范围内的每个范围，也被包含在本发明中，只要在所陈述范围内不包含任何被特别排除的限度值。当所陈述的范围包括一个或两个限度值时，排除任一或两个这些被包含的限度值的范围，也包含在本发明中。
[0087]除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语都与本发明所属【技术领域】内普通专业人员所理解的具有相同意义。尽管与本文所述类似或等效的任何方法和材料可用于本发明的实践或试验中，但现在将对一些可能并优选的方法和材料进行描述。所有本文提到的出版物在此引为参考，以公开和描述与所引用出版物有关的方法和/或材料。应该理解，在与所涉及出版物的公开内容存在矛盾的情况下，以本公开内容为准。
[0088]必须指出，在本文中以及权利要求书中使用时，单数形式的“一”、“一个”和“所述”包含了复数的指称物，除非上下文明确陈述不是这样。因此，例如指称“制剂”包括多个这样的制剂，指称“聚合物”包括指称一种或多种聚合物及其本【技术领域】的专业人员已知的等价物，等等。
[0089]应该理解，当列出活性化合物时，它意味着包含其变体，包括但不限于可药用盐、异构体、酯、前体药物、活性片段等。
[0090]本文讨论的出版物的提供仅仅是因为它们的公开早于本申请的提交日期。本文中没有一处应该被解释为承认本发明不能利用在先发明而在时间上领先于这些出版物。此外，提供的出版物日期可能与实际出版日期不同，这可能需要单独地验证。
[0091]定义
[0092]比重:化合物的密度与水的密度的比。
[0093]厘泊和厘沲:粘度的不同度量，不仅仅是`不同的单位。厘泊是粘度的动态度量，而厘沲是粘度的运动学度量。下面给出了从厘泊和厘沲向国际单位制的转换:
[0094]IcS=0.000001m2/s IcP=0.001Ns/m2
[0095]从厘沲向厘泊的转换:
[0096]厘泊=厘沲X IO6X单位为kg/m3的液体密度
[0097]制剂:可以注射的液体、固体或其他状态的物质。优选制剂是液体制剂，包括但不限于溶液、悬浮剂、聚合物和凝胶。制剂包括但不限于包含适合于注射的赋形剂的制剂，并包含一种或多种活性药物成分。本发明的某些方面将明显显示出，当使用具有足够高粘度的制剂时，制剂不能毫无问题地通过注射给药。
[0098]储库型注射剂、储库和类似术语:一种药理学试剂的注射剂，通常通过皮下、静脉内、真皮内或肌肉内注射，其经长时段以连续的方式释放其活性化合物。药物的某些形式可以以储库型注射剂使用，例如癸酸的盐或酯。储库型注射剂的实例包括Depo Provera和氟哌啶醇癸酸酯。储库可以、但不总是定位于身体中的一个位点。
[0099]本体侵蚀:水透入到储库中的速率超过储库被侵蚀(即转变成水溶性产物)的速率——导致在整个储库体积上发生侵蚀过程——在当前药物递送中使用的大多数亲水性聚合物的情况下将会发生。
[0100]表面侵蚀:水透入到储库中的速率比储库被侵蚀的速率慢——储库在水渗透进装置的全部体积之前开始侵蚀。
[0101]可生物降解:储库可以在体内化学分解或降解以形成无毒组分。降解的速率可以与药物释放速率相同或不同。
[0102]s.1.单位:国际单位制。
[0103]AP1:活性药物成分或药物
[0104]曲坦类药物:基于吲哚环的药物，可用于治疗偏头痛和集束性头痛。它们是5-HT1(5-羟色胺)受体激动剂。它们与血管中的5-HT1B和5-HT1D受体结合，引起促炎神经肽释放的减少和随后的抑制。此外，它们作用于神经末梢中的5-羟色胺受体，降低几种肽、包括CGRP和P物质的释放。曲坦类药物包括但不限于舒马曲坦(Imitrex, Imigran)、利扎曲坦(Maxalt)、那拉曲坦(Amerge, Naramig)、佐米曲坦(Zomig)、依来曲坦(Relpax)、阿莫曲坦(Axert, Almogran)、达尼曲坦和夫罗曲坦(Frova, Migard)。术语曲坦还意味着包括其他形式，例如这些药物的盐、酯、活性片段、类似物和其他形式，以及未来将开发的基于吲哚环的药物。
[0105]偏头痛:一种神经性疾病，具有许多症状，最显著的是头痛。头痛通常为单侧和脉冲式的，持续数小时到数天，并通常伴有恶心和呕吐、对亮光和噪音的敏感性提高以及其他症状。大约三分之一经历偏头痛的人事先获得先兆。偏头痛与其他头痛病症可以通过下述情况区分:5次以上无先兆发作或两次以上有先兆发作，持续时间4小时到3天，两次以上一单侧位置、脉冲形式、中等到严重疼痛，日常体力活动加重或避免，以及一次以上的伴有症状——恶心和/或呕吐、畏光、畏声。尽管许多实例是针对偏头痛提供的，但应该理解本发明也可以应用于其他病症，例如集束性头痛。
[0106]集束性头痛:集束性头痛是极端疼痛的穿刺性单侧头痛，持续时间15分钟到3小时。单侧性质可以在事件过程中从头的一侧转移到另一侧，或偶尔可以在集束性头痛事件过程中转移。其他症状可以包括眼睑下垂(眼睑俯垂)、结膜充血(红眼)、流泪(流泪)、鼻溢(鼻漏)、坐立不安和踱步，以及不太常见的面部发红、肿胀、出汗和/或厌恶亮光和大声噪音。集束性头痛通常有规律地发生，在每天或一周后的一天同一时间发生。
[0107]AUC:被递送药物的血浆浓度随时间变化的曲线下面积或积分。
[0108]闪烁盲点:视力丧失区域周围的亮缘，和阻断视野的闪光或锯齿线。
[0109]先兆:某些偏头痛患者就在疾病发作之前(几秒钟到~I小时)经历的失调。大多数具有先兆的人在每次具有同样类型的先兆。先兆感觉可以包括视觉变化，例如亮光、锯齿线、形状或尺寸扭曲、管状视、盲点、暗点、单眼视力降低、听觉效应例如幻听或声音振幅或频率的调整；奇怪气味、麻木、麻刺感、与身体分离的感觉、恐惧、恶心、虚弱、不稳定、不能说话、不能领会谈话。
[0110]卵圆孔未闭或PFO:由心脏上室的左侧和右侧在出生后联合故障而在心脏中产生的孔。在PFO的发生与具有先兆的偏头痛之间发现了相关性。
[0111]Intraject =Intraject是单次使用的、预装填的、可抛弃的无针注射器。药筒预装填有待注射到对象中的液体，并具有液体出口和与液体接触的自由活塞，制动器包含由弹簧推动并被闩锁机构暂时约束的冲击元件，冲击元件可以在弹簧的力下朝第一个方向移动，以首先撞击自由活塞、然后使活塞继续在第一个方向上移动，通过液体出口排出一定剂量的液体，弹簧提供了内置能量储存并适合于从较高能量状态向较低能量状态移动，但是不能反过来。制动器可以包含触发机构以操控所述闩锁，并因此只有当所述药筒的液体出口与对象之间达到预定接触力时才启动注射。Intraject描述在美国专利N0.5，891，086中，其他描述和改进可以在 US6620135、US6554818、US6415631、US6409032、US6280410、US6258059、US6251091、US6216493、US6179583、US6174304、US6149625、US6135979、US5957886、US5891086和US5480381中发现，这些专利申请在此引为参考。尽管许多递送系统和技术可用于本发明，但Intraject是优选的方法。
[0112] 发明总论
[0113]偏头痛和其他相关病症例如集束性头痛具有许多不同疗法，每种具有不同的适应症和优点。但是，对于治疗多种症状，以及使用简单快速的递送方法在发病期间快速并完全地治疗偏头痛，存在着未满足的需求。本发明的实质是满足这种未满足的需求。
[0114]因为偏头痛是非常疼痛、令人虚弱的病症，因此非常快速地治疗显然将为患者带来较大水平的舒适。但是，快速治疗偏头痛还具有非显而易见的益处，正如在图2和3中可以看到的。
[0115]图2比较了被注射的舒马曲坦与口服舒马曲坦的药代动力学参数。尽管注射药物的递送剂量是口服药剂的3%，但最高浓度约为口服药剂的一半，AUC约为口服药剂的1/5，通过注射，在2小时、即注射的舒马曲坦达到最大血浆浓度后的107分钟发生疼痛缓解，注射药剂事实上好于口服药剂。
[0116]图3比较了 4种曲坦类药物的临床效能与它们达到峰血浆浓度的时间。从该图中明显看出，在效能与Tmax之间存在负相关性。相当令人吃惊的是，使用在大约2小时达到峰血浆浓度的舒马曲坦和佐米曲坦时，在2小时的疼痛缓解低于几乎早I小时达到峰血浆浓度的利扎曲坦。这些令人吃惊的结果是由于下述事实，即通过快速递送对偏头痛和其他相关病症进行早期治疗是最好的治疗(Fox, 2004, Freidank-Mueschenborn等,2005)。早期血浆浓度导致数小时后更好的缓解，即使当药物的血浆浓度比较慢吸收的药物低得多。
[0117]其他研究证实了这些结果。例如，肌肉内双氯芬酸的效率为70% (Del Bene等，1987)到88% (Karachalios等，1993),而口服双氯芬酸已被显示效率仅为44% (Dahlof等，1993)。注射的多巴胺拮抗剂已被显示在偏头痛的治疗中高度有效，效率为82-100%(图5)。
[0118]因为偏头痛通常伴有恶心和呕吐，因此优选口服药物递送的替选方案。但是，尽管在制剂、渗透性增强剂等方面的改进导致经过可替选递送途径的递送更加快速，但不可能存在比注射更快的递送方法。因此，获得偏头痛疼痛治疗所需的快速起效的优选方法将永远是注射。因为需要非常快速的递送，并且因为偏头痛和相关病症例如集束性头痛的令人虚弱的本性，预装填的、易于自我给药的注射器是优选的。
[0119]因为需要快速起效，因此优选提供可以常备在身边并在最初发病征兆时使用的注射器“药包(kit)”。目前可用的唯一的这种产品是丨MITREX? StatDose? (注射用舒马曲坦琥珀酸盐)。但是StatDose仅仅从患者获得了有限的接受性，这是由于非常复杂的规程(22步)以及害怕使用针头自我给药。非常复杂的规程与快速递送的要求背道而驰，并且在令人虚弱的偏头痛或集束性头痛发作期间可能不能执行。其他顾虑包括针头刺伤和交叉污染的可能性。
[0120]StatDose的另一个缺点是尽管它快速达到血浆浓度，但由于舒马曲坦相对短的半衰期，疗效也能很快消失，可能导致偏头痛事件的复发并需要重新用药。因此，对于能够快速起效并在偏头痛头痛事件的大部分或整个过程中持续起效的偏头痛疗法，存在着未满足的需求。本发明以几种方式提供，以满足这种未满足的需求，所述方式包括下列一种或多种:
[0121]1:递送包含了目前用于延长缓解并通过相对慢的吸收途径例如经鼻或经口递送的长效药物的制剂，以同时获得快速起效和持续效果。优选的长效药物是半衰期为5-8小时的那拉曲坦，更优选为半衰期为26小时的夫罗曲坦。
[0122]2:将速效化合物与长效化合物组合递送。优选的组合包括下列化合物的一种或多种:舒马曲坦，阿莫曲坦，依来曲坦，利扎曲坦，佐米曲坦，那拉曲坦，夫罗曲坦。最优选情况下，速效化合物选自以下一种或多种:舒马曲坦、阿莫曲坦、依来曲坦、利扎曲坦或佐米曲坦，长效化合物选自以下一种或多种:那拉曲坦、夫罗曲坦。
[0123]3:以延长释放形式例如微粒、聚合物、凝胶等递送一种化合物，而第二种化合物不以延长释放形式递送。
[0124]4:以延长释放形式递送两种化合物，其中化合物的性质使得一种快速释放，另一种在延长时间内释放。
[0125]5:递送仅仅部分地被包含在延长释放形式中或在递送后快速变成仅仅部分地被包含在延长释放形式中的药物，导致游离药物的快速“突释”以及然后长期持续递送剩余的药物。
[0126]在上述1-5中，优选情况下，可替选递送途径是非肠道，最优选情况下是皮下注射。优选情况下，注射器是预装填的，并且递送需要最少步骤。优选情况下，步骤数为10以下，更优选为5以下，最优选为3以下。此外，优选情况下注射器是无针注射器，以消除与使用针头自我给药有关的恐惧；并消除安全风险，包括但不限于针刺、交叉污染；并消除与使用针头有关的废弃要求。
`[0127]除了疼痛之外，偏头痛和集束性头痛还具有大量症状。这些症状包括但不限于:恶心，呕吐，颈强直，迟钝和/或疲劳，头晕，口渴增加，排尿增加，食欲不振，腹泻，便秘，体液潴留，食物渴求，对光和/或声音敏感，对气味敏感，视力模糊，鼻塞，面色苍白，感觉热或冷，出汗，头皮触痛，颞骨中静脉或动脉隆凸，在头皮或面部小囊液积聚，和/或集中力受损；心理症状包括但不限于:抑郁症，欣快症，易怒，坐立不安，精神迟缓，活动过度，疲劳，瞌睡，神经质和/或易怒；先兆症状包括但不限于闪烁盲点(视力丧失区域周围的亮缘和阻断视野的闪光或锯齿线)、物体的视觉尺寸和形状重新调整、身体一侧的脸、臂或手麻木或麻刺感、肌肉虚弱、身体一侧轻度麻痹、讲话困难和/或丧失语言能力。这些症状的治疗目前需要除了治疗头痛之外的药物递送事件。为了在令人虚弱的偏头痛发作期间增强快速治疗并简化将要执行的治疗方法，包含治疗一种以上症状的多种药物的组合产品，将在现有护理标准上获得改善。
[0128]5-羟色胺(5-羟基-色胺，5-HT)是与偏头痛的发病机理有关的神经递质。例如，已报道5-HT的血浆和血小板水平在偏头痛发作的不同阶段中变化。同时，在大多数头痛发作期间，排泄到尿液中的量增加。偏头痛的头痛和有关的恶心和呕吐可能与涉及无数5-HT信号传导途径的5-HT功能障碍相关联。在本发明的一个实施方案中，我们提出了一种治疗方案，包含影响不同信号传导途径的选择性的基于5-HT的药物的组合。在组合使用时，它们将更完全和快速地缓解偏头痛的症状。具体来说，我们提出了选择性5-HT3受体拮抗剂和5-HT1受体激动剂的组合，采用能够在偏头痛发作过程中提供每种组成部分的同时和快速的血液水平的剂型。5-HT3拮抗剂例如昂丹司琼和格拉司琼，阻断外周和化学感受器触发区中的5-HT3受体，以阻止催吐反应。我们相信，这些选择性5-HT3拮抗剂优于Dz/5_HT3混合型拮抗剂例如甲氧氯普胺，这是由于与后者有关的锥体束外副反应。曲坦类药物包括舒马曲坦，是控制5-HT和其他神经递质的释放、以及控制颈动脉的异常扩张以导致流向脑实质的正常血流得以恢复的选择性5-HT1激动剂的实例。因此，选择性5-HT3拮抗剂与5-HT1激动剂的组合，将有效便于与偏头痛有关的恶心、呕吐和头痛症状的治疗。优选的5-HT3拮抗剂选自昂丹司琼、托烧司琼、格拉司琼、多拉司琼、氢化多拉司琼、帕洛诺司琼、阿洛司琼、西兰司琼、西沙必利、伦扎必利、甲氧氯普胺、高良姜萜内酯或其组合。最优选情况下，5-HT3拮抗剂是格拉司琼和昂丹司琼中的一种或两种。
[0129]对于本发明中需要延长的持续作用时间的情况来说，本发明可以通过包含无针注射器的装置来获得所需的持续时间，所述装置装载有容器，所述容器包含含有药学活性药物的高粘度制剂，其中高粘度制剂难以使用皮下无针注射器装置进行注射。如图4中所示，本发明的无针注射器装置可以包含在约20°C下具有相对宽范围例如从IcS到10，OOOcS或更高粘度的制剂，并仍能在不到约I秒内递送约0.5ml制剂。这通过使用带有具开口的喷嘴的无针注射器装置来获得，装置的长度使得一定的体积范围、例如从0.05mL到1.5mL或更多的粘度在IcS到约10，OOOcS范围内的制剂，可以在约I秒之内、更优选在约0.1秒之内通过喷嘴递送出无针注射器装置并进入患者。在无针注射器中，注射器可以使用与针头相比具有明显更大的孔口 /长度比率的喷嘴构造，使其能够显著降低或消除由充分形成的层流引起的粘滞曳力效应，从而不依赖于制剂粘度而安全、方便和可重复地递送注射物。这种构造能够使得粘度对递送参数例如递送时间、递送速率、被递送药物的速率、渗透深度和递送的可重复性的影响最小化。实现这一点的关键是使孔口长度与孔口出口直径的比率最小化。该比率小于10，优选小于7，更优选小于5，最优选约为2。方法包括将液体制剂装载到无针注射器装置中。这种装载可以在护理位点处进行，但是对于偏头痛治疗来说，优选在工厂进行。制剂包含可药用药物，或更优选情况下包含在载体中的药物。制剂具有本文描述的粘度，其对于储库或许多持续释放制剂来说在约20°C下优选为约5cS或更高。当制剂被装载到无针注射器中时，约0. 1ml制剂或更优选约0.5mL制剂通过装置的出口喷嘴以狭窄的液流从装置挤出。液流被挤出的速率使得液流刺破患者的皮肤。0.5ml制剂在约I秒以内、更优选在少于约0.1秒内从装置的喷嘴挤出通过皮肤。
[0130]制剂可以包含粒子例如微粒，并可以包含影响制剂的粘度的试剂，其可以根据需要增加粘度或降低粘度。这种粘度增强剂描述在美国专利6，667，061中，并包括化合物例如羧甲基纤维素钠。制剂也可以包含润湿剂或其他一般可以在可注射制剂中发现的组分。本发明包括了特殊设计的用于与无针注射器装置相连的容器，所述容器已在其中装载有本发明的制剂，其特别适合于以本文描述的方式递送。某些制剂被设计成当制剂被注射时，制剂的粘度由于体温而增加，在患者中形成了固体或半固体植入物。这样的制剂对于为包含在制剂内的药物提供受控释放来说，特别有用。
[0131 ] 受控释放(CR)药物递送系统通过提供与立即释放剂型相比在治疗上更加有用并且通常更一致和稳定的血液水平，被用于增加治疗响应。它们能够引起不利反应的减少，这是因为a)可能需要更少的药物，b)药物可被靶向于体内位点而避免了高的系统水平，或c)需要较低的峰血浆浓度。作为靶向和受控释放的结果，由于较低的用药频率和较简单的用药方式，可以增加患者的顺从性。由于靶向和更受控的、持续的、可预测的水平，效能也可以增加。CR非肠道药物递送系统包括但不限于:悬浮剂，脂质体，微球，凝胶，聚合物和植入物。细小微球和较大的可植入装置可用于修改释放，其时间跨度从数天到数月、甚至到数年。这些递送系统正越来越多地被制药工业用来递送药物以治疗或预防各种不同的疾病。[0132]此外，许多制药公司已经开发或正在开发持续释放制剂，以提供更好的药理学效果和/或降低注射频率。
[0133]但是，将许多这些分子配制成足够浓的稳定液体以便注射合理大小的剂量(〈lml)，是困难的。这些制剂通常也是高粘性的——某些甚至是凝胶状的，具有许多泊的粘度。这意味着使用常规针头和注射器注射它们是不现实的。
[0134]粘度对注射时间
[0135]进行了实验室试验以了解使用针头和注射器注射粘性液体的困难性并确定该理论是否适用。使用手动注射器迫使粘性流体通过针头并记录给定的施加力的注射时间。实验的详细情况和结果在实施例部分中详细描述。
[0136]该研究的结果表明，带有具有与常规针头相比明显更大的孔口 /长度比率的喷嘴、并能以高的驱动压力递送制剂的无针注射器，具有递送与使用针头和注射器所能递送的液体相比粘度高出数千倍的液体的能力。
[0137]对于表面侵蚀制剂来说改进的药物释放特性
[0138]当用针头和注射器注射时，大多数储库将形成基本上球形的储库。相比之下，无针注射器可以形成更加铺展开的复杂形式，与球形相比具有更大的表面体积比。球形储库对于表面侵蚀系统来说不太优选，因为当储库侵蚀时，表面积随着体积减小而降低。优选的形状将是片或片状形状。这种类型的形状当储库侵蚀时表面积将不实质减小。因此，无针注射器具有事实上改进储库的药物释放动力学，产生更加恒定的药物释放速率的能力。
[0139]表面侵蚀系统的实例包括聚酐和聚原酸酯聚合物家族。在1985年，Langer等开发了聚酐聚[双(对羧基苯氧基)]丙烷癸二酸(P(CPP:SA))，一种具有表面受控侵蚀的极端疏水性的聚合物。Polifeprosan20与卡莫司汀植入物(Gliadelκ膜片)在
1996年进入美国市场，目前在世界上几个国家得到批准。关于聚原酸酯用于小分子以及大分子应用的研究已有报道(Heller等，European Journal of Pharmaceutics andBiopharmaceutics50 (2000) 121 ±128，美国专利 n0.6，667，371)。
[0140]注射过程中的疼痛
[0141]注射位点处的疼痛和不适可能导致患者拒绝储库型注射剂(J Clin Psychiatry.2001Nov;62(ll):855_9)。作者报道了一项研究，其中对用于患有精神分裂症患者的抗精神病药物的长效储库型注射剂进行了疼痛评估。储库型注射剂引起疼痛，其强度在刚注射后就达最大。在报道的注射位点疼痛与它对患者报告的患者对储库注射的态度的影响之间，存在关联。
[0142]根据Nutropin Depot的包装说明书，在包含了 138位使用Nutropin Depot治疗的儿科患者的研究中，最常见的副反应是注射位点反应，其出现在几乎所有患者中。平均来说，每次注射报告2到3种注射位点副反应。这些反应包括结节(61%的注射)、红斑(53%)、注射后疼痛(47%)、注射过程中疼痛(43%)、皮下出血(20%)、瘙痒(13%)、脂肪萎缩(13%)以及肿胀或隆起(8%)。这些反应的强度一般被评定为轻度到中度，注射过程中的疼痛偶尔被评定为重度(7%)。Cooper 等报道了(Anaesthesia, Volume55Issue3Page247, March2000)使用无针注射器与使用25G针头相比明显较轻的注射疼痛。
[0143]在一项使用视觉模拟评分法比较无针与针头和注射器递送的疼痛的研究中，60%的对象报告使用无针注射器没有注射疼痛，与此相比在使用针头和注射器的对象中是30%。41%的对象报告疼痛水平为4级或更低，而使用针头和注射器时65%的对象报告了这种程度的疼痛(Stout 等，Drug Delivery Technology, April2004, Vol4, N0.3)0
[0144]粘性受控释放制剂
[0145]本文公开了大量可优选通过无针注射器用于治疗偏头痛的具体化合物以及化合物的通类描述。此外，在此引为参考的大量专利和出版物公开讲述了可以用于本发明的其他制剂。但是，重要的是注意到本发明的某些方面是针对高粘度制剂，这样的高粘度制剂一般是以例如图4中显示的方式行动的制剂。具体来说，制剂所具有的粘度使得在20°C下粘度在I到约10，OOOcS范围内，并可以在约I秒之内通过无针注射器装置递送。具体制剂的实例包括在约20°C下粘度在100到约10，OOOcS范围内的制剂和可以在约0.1秒之内通过无针注射器装置递送(0.5ml)的制剂。一般来说，当这样的制剂通过皮下针头注射给药时，注射需要约10秒或更长时间。因此，本【技术领域】的专业人员将对下面描述的制剂和化合物进行评论和考虑，以考虑到所获得的理想粘度水平，这样的制剂(0.5ml)可以使用无针注射器装置在约0.1秒内递送，并且不能使用皮下针头注射装置在这样短的时间内容易地递送，或更具体来说，那些皮下针头注射器装置需要I秒以上、2秒以上、3秒以上或10秒以上才能完成注射的制剂。
[0146]可以通过无针注射递送的持续释放聚合物制剂的实例，可以使用聚原酸酯作为介质。例如参见美国专利 N0.4，304，767、4，957，998、5，968，543 和 W002/092661 以及 Adv.Polymer Sc1.，107，41-92 (1993)和其中的参考文献。这些受控释放聚合物的粘度据报道在1，500cP的级别(参见Biomaterials, 23，2`002, 4397-4404)。对于更高分子量的聚合物来说，需要显著更高的力(参见 Adv.Drug Del Reviews, 53，2001，45-73)。
[0147]持续释放制剂可以包含聚合物，其可以是包含聚原酸酯的共聚物或复合物。本发明的制剂可以包含选自但不限于聚乳酸，聚乙醇酸，乳酸和乙醇酸的共聚物，及其混合物的聚合物。本发明的制剂可以包含选自但不限于乳酸和乙醇酸的共聚物及其混合物的聚合物材料。
[0148]在本发明的一个实施方案中，制剂能够形成储库。
[0149]在本发明的一个实施方案中，制剂采用聚合、共聚或使用肽或其他复合物的复合形式，其中聚合物、共聚物或复合物包含甲基丙烯酸酯，或
[0150]其中所述聚合物、共聚物或复合物包含己内酯，或
[0151]其中所述聚合物、共聚物或复合物包含脱乙酰壳多糖，或
[0152]其中所述聚合物、共聚物或复合物包含聚酐，或
[0153]其中所述聚合物、共聚物或复合物包含聚乙二醇，或
[0154]其中所述聚合物或共聚物包含聚磷酸酯，或
[0155]其中所述聚合物、共聚物或复合物包含聚膦腈，或
[0156]其中所述聚合物、共聚物或复合物包含葡聚糖或其他碳水化合物或糖类，或[0157]其中所述聚合物、共聚物或复合物包含树枝型聚合物或其他星型聚合物例如富勒烯，或
[0158]其中所述聚合物、共聚物或复合物采用胶体或悬浮剂形式，或
[0159]其中所述聚合物、共聚物或复合物采用交联形式或作为晶体或纳米晶体存在，或
[0160]其中所述聚合物、共聚物或复合物是磷酸钙粒子或纳米粒子，或
[0161]其中所述聚合物、共聚物或复合物包含聚醚酯，或
[0162]其中所述聚合物、共聚物或复合物包含透明质酸，或
[0163]其中所述聚合物、共聚物或复合物包含胶原蛋白，或
[0164]其中所述聚合物、共聚物或复合物包含明胶，或
[0165]其中所述聚合物、共聚物或复合物包含葡聚糖，或
[0166]其中所述聚合物、共聚物或复合物包含两亲物，或
[0167]其中所述聚合物、共聚物或复合物包含脂质和各种不同的含有或不含聚合物混杂物的脂质的物理附聚物，包括但不限于脂质体、六边形形状，或
[0168]其中所述聚合 物、共聚物或复合物包含甲基丙烯酰胺，或
[0169]其中所述聚合物、共聚物或复合物包含聚氧化乙烯，或
[0170]其中所述聚合物、共聚物或复合物包含可乳化的脂质，或
[0171]其中非聚合的非水溶性液体载体材料是乙酸异丁酸蔗糖酯，或
[0172]其中所述聚合物、共聚物或复合物包含磷酸钙，或
[0173]其中它包含但不限于聚合的、包封的、分散的、悬浮的糖类或碳水化合物组分，或其中制剂采用油悬浮剂形式或制剂采用液晶形式。
[0174]脂质体
[0175]作为药物递送系统的磷脂载体在1965年由Bangham作为“脂质体”提出[Bangham等，J.Mol.Biol.13(1) (1965)238-252.]。在20世纪90年代早期，三种用于静脉内注射的
产品进入市场:用于系统性真菌治疗的两性霉素B脂质体制剂(Ambisome? )，以及两种化学治疗用脂质体制剂:脂质体阿霉素(Doxil? )和脂质体柔红霉素(Daunosome? )。
[0176]聚乙二醇化的脂质体已显示具有长的循环半衰期。被截陷在聚乙二醇化的长效循环脂质体中的血管加压素在静脉内注射后能保持生物活性一个月。
[0177]不是使用单层或多层脂质体的一种新方法是基于微小的球形粒子，其由数百个非同心的、包封着待递送药物的水性囊构成(DepoFoam?系统)。这些多囊脂质体(1_100 μ m)包含多个非同心的内部水性区室，并导致包封效能的增加。已经显示，在皮下注射后，被包封的肽和蛋白质的释放，对于胰岛素来说延长到长达7天，对于亮脯利特制剂来说长达3周[Ye, Q 等，DepoFoam technology,, J.Control.Re 1.64 (1-3) (2000), 155-166.]。
[0178]Novosom AG公司申请了一种新的基于脂质体的用于蛋白质和肽的储库系统
(Cagiclesli )的专利。这些储库通过两步法生产:首先将蛋白溶解在水性介质中，然后加
入到成膜物质的溶液中，所述成膜物质的选择使得得到的膜与蛋白发生可逆的相互反应。这种条件温和的方法能够使包封比例增加到被包含的蛋白超过30%。此外，在Cagicles储库皮下或肌肉内注射后，可以实现一个月的持续蛋白释放[Panzner, S.，Novosom AG,申请号N0.2000-EP11079，专利号N0.W02001034115 (2000)]。这些研究已经证明了脂质体的基本适用性。脂质体的溶解性益处是广为人知并广泛报道的。
[0179]脂质纳米粒子和微球
[0180]固体脂质纳米粒子(SLN)代表了主要基于甘油三酯的胶体状载体系统。由于SLN的疏水性质及其小尺寸，它们可能更适合掺入亲脂性药物，其可以容易地溶解在熔融混合物中。例如，仅仅少量溶菌酶可被掺入到各种脂质中(Almeida等，Int.J.Pharm.149(2)(1997)255-265)。固体脂质纳米粒子具有用于包封低溶解性药物(例如紫杉醇)、在药物定向中用于施加表面改性的SLN的潜力，或可能用作疫苗的佐剂。此外，可以假设SLN能够以水性分散体的形式应用于口服药物递送，或可替选地，它们能够在传统剂型例如片剂、胶囊或球粒中用作添加剂。
[0181]美国专利N0.6，277，413描述了具有基质的可生物降解微球，所述基质包含至少一种类型的生物降解型聚合物和至少一种类型的脂质；以及可以从可生物降解微球释放的生理学活性物质。
[0182]液晶
[0183]EP0767，656B1描述了基于甘油酯的药物组合物，并且其含有二酰甘油以及磷脂，或含有极性基团的水、甘油、乙二醇或丙二醇。调整组分之间的比例以形成L2相或液晶相，其中生物材料被分散或溶解在L2或液晶相中。
[0184]油悬浮剂
[0185]一般来说，油性介质的粘度与水相例如缓冲液相比明显更高。因此，通过使用油悬浮剂，可以延长药物的释放。此外，油状载体的粘度可以通过添加胶凝剂例如单硬脂酸铝得以进一步增加，从而能够控制工艺参数例如药物溶解性和药物转移速率。使用油作为药物载体的另一个重要方面是化合物在油状介质和周围组织中的分配系数。具有高分配系数的亲脂性药物将主要积聚在油性`介质中，导致有效药物作用的进一步减速。
[0186]几年来，已经将各种不同的肽和蛋白质分散在油中，设计了持续释放制剂。Nestor等早在1979年就已申请专利，使用油例如花生油或芝麻油和胶凝剂例如硬脂酸铝，开发了用于促黄体生成激素释放激素(LH-RH)的超激动剂类似物的长效可注射储库制剂[Nestor等，Syntex Inc.,专利号 N0.US4, 256，737 (1979).]。
[0187]水凝胶
[0188]热致可逆的水凝胶在药物递送中引起极大兴趣。它们包括热敏性凝胶材料，包括在水性溶液中表现出溶胶-凝胶转变的聚乙二醇/聚丙二醇嵌段共聚物(泊洛沙姆)、聚乙二醇/聚丁二醇嵌段共聚物、泊洛沙姆-g_聚丙烯酸和N-异丙基丙烯酰胺共聚物。聚氧化乙烯(PEG)和聚乳酸(PLA)的二嵌段共聚物，以及PEG-PLGA-PEG的三嵌段共聚物，也用作在生理条件下提供可生物降解和可注射的药物递送系统的可替选水凝胶。一些天然聚合物，包括明胶、琼脂糖、淀粉酶、支链淀粉、纤维素衍生物、卡拉胶和结冷胶，表现出热致可逆的胶凝行为。一些天然聚合物的纤维素衍生物例如甲基纤维素和羟丙基纤维素，表现出可逆的热胶凝行为(在高温下胶凝)。对于非肠道递送来说，关心的是这些水凝胶的粘度。在低剪切速率下，这些水凝胶的粘度可以极高(Eur.J.0f Pharm.andBiopharm.，59，2005, 333 - 342)。聚羟基甲基丙烯酸酯在水凝胶制剂中广泛使用(P印pas等，European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics50, 2000，27)。美国专利N0.6，602, 952描述了一种聚合物结构，所述结构包含多功能聚氧化烯衍生物例如聚乙二醇衍生物，其与选自脱乙酰壳多糖和脱乙酰壳多糖复合物和单功能聚氧化烯例如甲氧基聚乙二醇的聚合物共价交联。在水性介质中，该聚合物结构形成水凝胶。
[0189]储库制剂和可植入物
[0190]可植入药物递送装置为各种疾病和病症的治疗具有了有吸引力的治疗工具，特别是在疗法中还附加了持续释放效果的情况下。已经开发了各种可植入药物递送装置，它们基于不同的机制实现药物从储存处向治疗位点的运动。美国专利n0.4，938，763公开了用于原位形成植入物的方法，在该方法中，将无反应性的、不溶于水的热塑性聚合物溶解在生物相容的水溶性溶剂中以形成液体，将液体放置在体内，并允许溶剂消散以产生固体植入物。美国专利n0.5，747, 058描述了用于物质受控释放的组合物，其包含在体温下粘度为至少5，OOOcP、在周围环境或生理条件下不结晶的非聚合物性的、水不溶性的、高粘度液体载体材料。
[0191]大分子的递送
[0192]高浓度蛋白制剂也可能具有影响蛋白药物的顺畅递送能力的物理性质。例如，较高粘度的制剂可能难以通过注射给药。用于SC注射的注射器通常装备有26或27号针头(J of Pharmaceutical Sciences, Volume93, Issue6, pl390-1402)o
[0193]蛋白例如单克隆抗体通常以频繁的用药方式并以高剂量(几mg/kg)进行给药。两种已被批准用于癌症治疗的抗体利妥昔单抗I和赫赛汀I在医院中通过静脉内给药，但正在进行的几项使用单克隆抗体治疗疾病的项目可能需要对门诊患者给药，因此需要开发SC给药途径。使用高剂量例如每剂超过lmg/kg或IOOmg进行的治疗，需要开发浓度超过100mg/mL的制剂，因为通过SC途径能够提供的体积小(〈1.5mL) (J of Pharmaceutical Sciences, Volume93, Issue6, pl390_1402)。
[0194]美国专利N0.6，541， 606描述了蛋白晶体或晶体制剂，其被包封在含有聚合物载体的基质中以形成组合物。制剂和组合物增强了蛋白质的天然生物活性三级结构的保留，并产生了在需要的地点和时间能够缓慢释放活性蛋白质的储室。
[0195]复合系统
[0196]聚合物载体系统在避免被巨噬细胞摄取方面与非聚合物载体相比可能具有某些优点。因为脂质体是由磷脂制成的球形载体，是粒子，因此它们被巨噬细胞摄取。在肝脏和脾脏中可以发现高水平的这种现象，即使当用PEG包覆脂质体为其提供了 “隐形”特性时。同时，抗体具有下述缺点，即肿瘤细胞上的大多数受体也存在于正常细胞上，使得难以发现对癌症独特的受体。
[0197]相比之下，水溶性聚合物允许利用单个分子而不是大粒子进行工作。为了避开肝脏和脾脏，可以使用不带电荷的亲水性聚合物例如PEG和N-(2-羟基丙基)甲基丙烯酰胺。当这些聚合物水合时，它们能够在血液中循环长达约24小时的时间(C&ENews, Volume80, Number34, 39-47)。
[0198]其他复合系统的实例包括聚乙二醇化。聚乙二醇化通过增加分子的表观分子量降低了从血流的清除率。在到达某个尺寸之前，蛋白质的肾小球滤过率与蛋白质的尺寸成反比。清除率的降低可以导致与未进行聚乙二醇化的材料相比效能增加(参见Conforti等，Pharm.Research Commun.vol.19, pg.287, 1987 和 Katre 等，Proc.Natl.Acad.Sc1.U.S.A.vol.84，pg.1487，1987)。复合可以在体外或体内。[0199]W02005034909A2描述了附着于核心上的超支化聚合物和生物活性部分。生物活性部分利用了基本上可非酶促切开的连接物L附着到核心上。组合物可用于将生物活性部分递送到它的靶。
[0200]美国专利N0.6，946，134描述了与白蛋白或白蛋白片段或变体融合的治疗性蛋白，其在溶液中表现出延长的储存期限和/或延长的治疗活性。白蛋白作为载体分子的作用及其惰性性质，对于在体内用作多肽的载体和转运物来说是理想的性质。在W093/15199、W093/15200和EP413622中已经建议使用白蛋白作为白蛋白融合蛋白的组分，来作为用于各种不同蛋白的载体。也已经提出了使用HA的N-末端片段用于与多肽融合(EP399666)。
[0201]美国专利N0.5，367，051描述了用富勒烯官能化的含胺聚合物和可聚合的单体，其特征为在聚合形式下的高温稳定性，即能够抵御至少约300°C的温度。富勒烯基团通过聚合物上的胺基被键合到聚合物上。
[0202]树枝型聚合物
[0203]树枝型聚合物是被明确定义的聚合结构。树枝型聚合物是基于从中央核心散发出的重复的超支化结构(US4，507，466)。典型的树枝型聚合物是基于聚酰胺胺(PAMAM)、聚乙烯亚胺(PEI)、聚丙烯亚胺或聚赖氨酸。这些合成的大分子以逐步的方式进行装配，其中每个反应循环添加另外一层或“一代”分支。树枝型聚合物通过逐步的发散(“自下向上”)或收敛(“自上向下”)的合成方式来合成获取。中央结构组分是核心单元，超支化的树枝型聚合物以辐射对称方式从其上延伸。核心可以提供至少两个反应性基团用于树枝型聚合物的复合，它也可以是杂官能性的，并可以使用保护性基团。在后一种情况下，可以组装起树枝型聚合物，然后可以通过正交化学将客体化合物复合到苯胺核心上(W088/01180)。核心和树枝型聚合物形成了树枝型聚合物的内部或骨架。作为由空间拥挤所支持的球形对称的结果，超分支的末端基团被限定在外部。在较高代的树枝型聚合物中，末端分支形成了相当浓密的壳，并已发现了可伸缩的内部空隙。应该理解，对于给定的树枝型聚合物来说，这些空腔被向后折叠的末端基团和紧密配位的溶剂分子填满。树枝型聚合物与胶束相关，同样非常适合于复杂的疏水化合物。但是相比之下，因为它们的单分子本性和缺乏各种物质的动态平衡，它们表现出更高的结构有序`性。只有当某些结构要求例如构象刚性和平坦性以及电荷分布例如与叔胺的亲和性得到满足时，合成的化合物才能扩散到树枝型聚合物中。已经在树枝型聚合物中包封了各种不同的非极性化合物例如芘或萘。
[0204]在US5，714, 166和W095/24221中提出了树枝型聚合物-蛋白复合物。G4的PAMAM树枝型聚合物通过它们的末端官能团共价偶联到胰岛素、荧光标记的胰岛素、亲和素、单克隆抗体和血管缓激肽上。用于复合的反应性基团仅存在于树枝型聚合物的表面，因此通过浙滤方法产生的任何共价加成物都将结合到树枝型聚合物外部。
[0205]PAMAM树枝型聚合物在其表面上包含游离胺基，容易通过静电相互作用与DNA结
口 ο
[0206]W001/07469详细描述了由氨基酸鸟氨酸和甘氨酸组成的水溶性多肽树枝型聚合物。该专利申请也讲述了通过在温和条件下、在肝素存在下对树枝型聚合物核心进行树枝状聚合，对寡糖、肝素进行非共价包封。寡糖通过光诱导的树枝状骨架中W-不稳定键的切害I]，从树枝型聚合物中释放。这里使用的核心结构是三(2-马来酰亚胺基乙基)胺。
[0207]其他聚合物系统[0208]Passirani等通过生物模拟手段评估了肝素、葡聚糖和甲基丙烯酸甲酯在开发能够逃脱吞噬作用的早期捕获的药物载体中的用途(Passirani等，PharmRes, 1998，15，1046)。
[0209]合成聚磷腈与聚苯乙烯的杂合嵌段和接枝共聚物，是组合两种聚合物的属性并产生新性质的一种方式。相应的磷腈和苯乙烯均聚物的许多有价值的性质可以组合在一起，而不牺牲聚苯乙烯和聚磷腈聚合物二者的整体固体状态或溶液性质。美国专利N0.6，392，008描述了这种含聚磷腈聚合物的组合物。 [0210]美国专利N0.5，176，907描述了生物相容并且可生物降解的聚(磷酸酯-氨基甲酸酯)、包含聚(磷酸酯-氨基甲酸酯)的组合物以及将其用作药物递送装置和植入物的方法。
[0211]无针注射器
[0212]可用于本发明的具体的注射器装置包括但不限于选自以下的注射器:IntraJect?，Biojector2000, Ijectli, Intelli ject, Injex, HSI500, Medijector vision,Min1-Ject, PenJet?，Vita jet, PMED, Avant GuardianlOl, Activa, Antares, Ypsomed,Medjet, The Medical house, Am-O-Jet?， Crossject?, DermoJet? &Vacc1-Jet,Hyjettor?, IM-O-JET? Lectrajet?。
[0213]药物和疫苗的无针注射代表了与针头和注射器同样有效但避免了许多问题的可替选给药途径。这种注射方法利用高压下的药物细流来渗透皮肤。注射过程中不使用皮下针头，消除了针刺受伤的可能性并简化了废弃处理，并消除了针头恐惧症的显著视觉触发物。无针注射的快速性(典型为0.5秒或更短)进一步增加了患者的顺从性和接受性。
[0214]目前使用的不同无针注射装置可以根据用于注射的动力来源、例如机械弹簧、压缩气体或化学反应进行区分。这些设计每种都具有特定的优点和缺点。
[0215]机械弹簧供力装置的优点是相对便宜和耐用。机械弹簧类型注射器的缺点来自于由卷曲弹簧产生的有限的力量，这在某种程度上降低了这类注射器的通用性。
[0216]机械弹簧供力的无针注射装置的实例包括Activa AdvantaJet,它最初被设计用于皮下注射0.5 - 50单位胰岛素。Equidyne Injex主要针对糖尿病市场,可以皮下递送0.02 - 0.5ml胰岛素。也开发了使用Injex来递送疫苗(Sarno MJ等，2000.Pediatr.1nfect.Dis.J.19:839 - SAZXBioject/VitajetS最初被开发用于胰岛素的皮下注射，并且最近已被 Serono 改造用作它们的 Saizen (Silverstein 等，200IEndocrine 15:15-17)和Serostim (Murray 等，2001，Today’ s Therapeutic Trendsl9:137 - 155)重组人类生长激素制剂的递送平台。生长激素的无针递送从儿科市场的接受性和顺从性(Saizen)以及用于注射HIV阳性患者(Serostim)的改进的安全性方面来说,具有相当大的吸引力。
[0217]Antares/Med1-Jector VISION是一种机械弹簧供力的装置,意欲用于皮下注射2到 50 单位的膜岛素(Bremseth 等，2001, Diabetes Technol.Ther.3:225 - 232)。Med1-Ject装置也已被证明能够有效递送其他药物(Verrips等，1998, Acta Paediatr.87 (2): 154 - 8)和 DNA 疫苗(Anwer 等，1999, Pharm.Researchl6:889 - 895)。Medijector VISION 使用可更换式的透明无针注射器，它有三种孔口尺寸可用。改变孔口尺寸调节了注射压力以适应各种不同皮肤类型和解剖学位置的厚度和可渗透性差异。其他用于给药重组人类生长激素的类似的 Medijector 装置也有销售(GH, Hirasing 等，1998Acta Paediatr.87 (2): 154 - 8)。[0218]气体供力的装置表现出与机械弹簧相比由压缩气体提供的力更持续的优点。因此，可以经由皮下或肌肉内途径给药较大的注射体积(多达1.0ml)。气体供力装置的主要缺点是，与弹簧不同，动力源是可耗尽的，因此必须周期性更换。
[0219]气体供力的注射装置的实例包括由CO2供力的Biojector2000，其优点包括通用性，因为它能够提供体积从0.1到1.0ml的肌肉内(頂)和皮下(SC)注射(Stout R, MillerR，1997)。Visionary Medical Products公司制造的PenJet是一种小型的一次性注射器，使用预装填的安瓿递送多达0.5ml药物。装置的制动是压力敏感性的，这确保了用户在进行注射时使用适合的力量。为了提供增加的方便性，National Medical Products开发了J-Tip，一种由CO2供力的一次性注射器，其被设计用于皮下注射递送0.02到0.25ml胰岛素。使用J-Tip注射利多卡因和低分子量肝素也已被评估(Hollingsworth SJ等,2000.Ann.R.Co0.Surg.Eng.82:428 - 431)。
[0220]美国专利N0.5，911，703描述了本发明的双阶段喷气注射器，包括组合在一起的注射器元件、用于以双阶段顺序推进注射器柱塞的驱动装置、以及围绕注射器注射管周围的吸取室。驱动装置包括当注射器元件与驱动装置可操作连接时与注射器柱塞纵向共线放置的推动杆。因此，柱塞在注射器室中的前进由推动杆的运动引起。根据本发明，推动杆由两个分离的弹簧驱动，它们与推动杆啮合并共轴定位在推动杆周围。具体来说，两个共轴弹簧中的第一个是推动弹簧，其特征为相对高的弹簧常数以及其维度具有相对短的作用距离这一事实。与第一个弹簧相比，第二个弹簧即灌注弹簧具有较低的弹簧常数和较长的作用距离。
【具体实施方式】
[0221]下面实施例的提出是为了给本【技术领域】的普通专业人员提供关于如何制造和使用本发明的完整公开内容和描述，并且不打算限制本发明人对其发明所设想的范围，它们也不打算表示下面的实验是所有和唯一能够进行的实验。已经进行了努力以确保使用的数字(例如量、温度等)的准确性，但总是存在一定实验误差和偏差。除非另有指明，否则份数是重量份数，分子量是重均分子量，温度用摄氏度表示，压力为大气压或近大气压。
[0222]实施例1
[0223]粘度对注射时间
[0224]进行了两个试验以确定使用Intraject以及针头和注射器时的粘性流体的注射时间。在试验中使用的粘性流体是各种不同粘度的Dow Corning硅油。对于针头和注射器来说，用手推射各种流体并记录时间，对于Intraject来说，使用仪表测量的力传感器测量所有可获得粘度的注射时间，但是对于最稠的流体使用了高速视频摄像机，因为它们不能从力传感器适合地流出，所以不能给出可用的读数。
[0225]对于针头试验来说，使用了 3ml注射器和23G针头；针头内径为0.38mm,是与Intraject孔口的尺寸(0.3mm)最接近的可获得的针头尺寸。针头长度为31mm,注射器的内部横截面积为58.5mm20用手将量为0.5ml、粘度为50、100、500和1，OOOcS的液体制剂从针头和注射器推射，记录所花费的时间并取平均值。通过手向注射器施加尽可能大的力，向所有使用的油施加类似的力。但是，由于注射器柱塞移动较快，对于较稀薄的流体来说，难以施加与较稠流体同样大小的力。当同样的力被施加于测力传感仪时，记录到约15N的力。[0226]使用了 Intraject无针装置,其包含00.3mm的孔口。对于所有注射来说使用同
样的孔口，以消除由孔口之间的差异可能引起的偏差。在每个装置中使用量为0.5ml、粘度为 1、5、10、20、50、100、500 和 1，OOOcS 的液体制剂。为了确定 12，500cS 和 30，OOOcS 流体
的注射时间，使用了闻速视频摄像机。
[0227]在图4中将两组注射时间数据一起作图。使用充分形成的流理论和15N的力，计算了注射0.5ml粘性液体的理论时间并同样进行了作图。
[0228]关键结果是(参见图4):
[0229]当用户用其拇指在注射器的末端上施加尽可能大的力(约15N)时，31mm长的23G针头注射0.5mll, OOOcS溶液将花费90秒时间。与此相比，对于具有水的粘度的药物来说，该时间少于I秒。[0230]相比之下，Intraject递送1，OOOcS溶液花费了 0.085秒。
[0231]从试验数据可以外推出高粘性流体的注射时间。对于Intraject来说,这给出了使用0.5ml的150，OOOcS流体的递送时间为I秒，以及对于1，000, OOOcS流体来说为7秒。对于这些流体使用23G针头和注射器时，将分别给出5小时和33小时的注射时间。
[0232]性能的差异有两个原因。首先Intraject的喷嘴与针头相比明显更短，这意味着没有机会形成粘性流。其次，Intraject中的驱动压力比针头和注射器中高得多，这导致了液体的较快流动和较短的注射时间。
[0233]应用充分形成的薄层管流理论，允许我们预测针头长度和直径的不同组合的注射时间，并理解Intraject使用高粘性流体的限制。
[0234]该研究的结果表明，具有比针头明显更大的孔口 /长度比率的喷嘴、和/或能够在高驱动压力下递送制剂的无针注射器，具有递送与使用针头和注射器所能递送的粘度相比高几千倍的粘度的液体的潜力。
[0235]尽管已经参考其具体实施方案对本发明进行了描述，但本【技术领域】的专业人员应该理解，可以对其做出各种不同的改变和用等价物替代，而不背离本发明的真实精神和范围。此外，可以做出许多修改以使具体的形式、材料、物质组成、工艺、工艺步骤或多个步骤适合于本发明的目标、精神和范围。所有这样的修改打算包含在本文的权利要求书的范围内。
【权利要求】
1.用于治疗偏头痛或集束性头痛的系统，所述系统包含: 无针注射器； 液体制剂，其包括:5-HT3拮抗剂和5-HT1激动剂。
2.权利要求1的系统，其中5-HT1激动剂选自:舒马曲坦、阿莫曲坦、依来曲坦、夫罗曲坦、那拉曲坦、利扎曲坦、佐米曲坦、麦角胺、美西麦角和二氢麦角胺。
3.权利要求2的系统,其中5-HT3拮抗剂选自:昂丹司琼、托烧司琼、格拉司琼、多拉司琼、氢化多拉司琼、帕洛诺司琼、阿洛司琼、西兰司琼、西沙必利、伦扎必利、甲氧氯普胺和高良姜萜内酯。
4.权利要求3的系统，其中所述制剂包含舒马曲坦和昂丹司琼。
5.权利要求3的系统，其中无针注射器包含预先装填有液体制剂的容器。
6.权利要求5的系统，其中无针注射器通过自含式的压缩气体装料来执行。
7.权利要求5的系统，其中无针注射器是单次使用的可抛弃注射器。
8.权利要求5的系统，其中无针注射器被构建为所述制剂在10以下个步骤被给药。
9.权利要求8的系统，其中所述制剂在5以下个步骤被给药。
10.权利要求9的系统，其中所述制剂在3以下个步骤被给药。
11.权利要求8的系统，`还包含:高粘度载体。
12.权利要求11的系统，其中高粘度载体是液体乙酸异丁酸蔗糖酯。
13.权利要求11的系统，其中载体以提供经4小时以上的药物受控释放为特征。
14.权利要求11的系统，其中高粘度载体的粘度为IOcP或更高。
15.权利要求11的系统，其中高粘度载体的粘度为IOOcP或更高。
【文档编号】A61M5/30GK103550847SQ201310399785
【公开日】2014年2月5日 申请日期:2009年4月24日 优先权日:2008年4月28日
【发明者】斯蒂芬·J·法尔, 约翰·图拉宁, 罗杰·霍利, 杰弗里·A·舒斯特 申请人:佐吉尼克斯股份有限公司