盐酸溴己新冻干粉针剂及其制备方法
【专利摘要】本发明提供一种新型的盐酸溴己新冻干粉针剂，所述冻干粉针剂由1-4重量份的盐酸溴己新和10-40重量份的聚乙二醇200组成。本发明还提供了所述新型冻干粉针剂的配制工艺。通过改进冻干工艺、缩短冻干时间有利于提高产品质量和节能降耗。
【专利说明】盐酸溴己新冻干粉针剂及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于医药领域，具体地说，涉及盐酸溴己新冻干粉针剂及其制备方法。
【背景技术】
[0002]盐酸溴己新的化学名称为N-甲基-N-环己基-2-氨基-3，5-二溴苯甲胺盐酸盐，分子式为C14H2tlBr2N2.Η(:1，分子量为412.60。盐酸溴己新可直接作用于支气管腺体，促使粘液分泌细胞的溶酶体释出，使痰中的粘的糖纤维分化裂解；还可抑制粘液腺和杯状细胞中酸性糖蛋白的合成，使之分泌粘滞性较低的小分子糖蛋白，从而使痰液的粘稠度降低，易于咳出。此外，还可刺激胃粘膜反射性地引起呼吸道腺体分泌增加，使痰液稀释。支气管炎、哮喘、肺气肿等粘痰不易咳出。
[0003]目前市面上可见盐酸溴己新的片剂、冻干粉针剂、气雾剂等剂型。
[0004]现有盐酸溴己新冻干粉针剂的生产流程为:药液配制一灌装半加塞一冷冻干燥、压塞一乳盖一目检一包装。现有生广工艺概述如下:
[0005](I)处方组成:盐酸溴己新、甘露醇、右旋糖酐和注射用水。酸度调节剂为苯甲酸、柠檬酸、醋酸、苹果酸、硼酸、磷酸、乳酸中的一种或两者以上的混合物。
[0006](2)按处方称取处方量的盐酸溴己新原料，用适量热注射用水溶解，得溶液①；称取处方量的甘露醇、右旋糖酐，加注射用水溶解，得溶液②。
[0007](3)合并溶液①、溶液②，加活性炭，煮沸，过滤脱炭，再用注射用水补足体积至总量，搅匀，调节pH值,除菌过滤,灌装。
[0008](4)冷冻干燥，冻干总时间约23_26h，进行液压压塞，轧盖。
[0009]现有工艺存在的主要问题有:1、盐酸溴己新在pH中性水溶液中微溶，用热注射用水溶解，影响到盐酸溴己新的稳定性；2、在药液配制过程中，活性炭在原料、辅料全部溶解后的药液中加入，在过滤脱炭的同时，盐酸溴己新也有部分被活性炭吸附，从而使含量降低；3、在冷冻干燥过程中冻干时间超过23h，冻干时间越长，盐酸溴己新于非干燥状态时间越长,产品质量越不稳定，同时能耗也越大,生产成本越高。
【发明内容】
[0010]本发明针对现有盐酸溴己新冻干粉针剂及其制备工艺中存在的不足，提供一种新型的盐酸溴己新冻干粉针剂。
[0011]本发明还提供所述新型盐酸溴己新冻干粉针剂的制备方法。
[0012]为了实现本发明目的，本发明的一种盐酸溴己新冻干粉针剂，所述冻干粉针剂由1-4重量份的盐酸溴己新和10-40重量份的聚乙二醇200组成。优选地，所述冻干粉针剂由盐酸溴己新和其10倍重量的聚乙二醇200组成。
[0013]本发明还提供所述新型盐酸溴己新冻干粉针剂的制备方法，包括以下步骤:
[0014]I)量取20°C以下的注射用水，调pH值至3.5-3.7，加入处方量的盐酸溴己新，溶解得溶液①；[0015]2)称取处方量的聚乙二醇200加入注射用水中搅拌溶解，加入1.5-3.0%。(优选
2.0%。)活性炭，煮沸后，过滤脱炭，冷却至20°C以下，得溶液②；
[0016]3)合并溶液①、溶液②，经0.22 μ m滤膜过滤除菌，得溶液③，冷冻干燥后，即得盐酸溴己新冻干粉针剂。
[0017]冷冻干燥的步骤如下:
[0018]i)预冻:先将冷凝器温度降至_45°C以下，待溶液③放入冷冻干燥机后，在Ih内降至-38°C以下，保持低温状态3h ；
[0019]ii)第一次干燥:开启真空泵，保持真空度20Pa以下，Ih内升温至1_5°C，保温
3-4h ；
[0020]iii)第二次干燥:进行第一次干燥后，保持真空度10_20Pa，lh内升温至10-15°C，保温2h ;然后，Ih内升温至36-38°C，保温3_4h。
[0021]前述制备方法中，步骤I)中使用5%的HCl溶液调节注射用水的pH值。
[0022]具体地，本发明的盐酸溴己新冻干粉针剂及其配制工艺如下:
[0023]I处方为:盐酸溴己新20-80g，聚乙二醇200200-800g，注射用水加至lOOOOmL。
[0024]II生产工艺操作过程:
[0025]量取20°C以下的注射用水5000mL，调pH值至3.5-3.7(pH调节剂为:5%Na0H溶液或5%HC1溶液)，加入处方量的盐酸溴己新，溶解得溶液①；称取处方量的聚乙二醇加入约4000mL的注射用水中搅拌溶解，加2%。活性炭，煮沸，保温15分钟后，过滤脱炭，冷却至20°C以下，得溶液②；合并溶液①、溶液②，用20°C以下的注射用水补足体积至总量，经0.22 μ m孔径除菌滤器过滤至贮罐，中间产品检验合格后，按每瓶ImL分装于2mL管制瓶中，将管制瓶置冷冻干燥机制品室板层，待冷冻干燥。
[0026]冷冻干燥工艺:
[0027]提高预冻速度，快速将中间产品冻结至共晶点以下，缩短冻干时间，使盐酸溴己新尽快脱离非干燥状态，可以使盐酸溴己新的稳定性得到保证。本发明通过改进冻干工艺，将冻干时间由23-26h缩短至15-17h。冷冻干燥过程:
[0028]1、预冻:首先将冷凝器温度预降至_45°C以下，产品进箱后在Ih内将板层温度快速降至-38°C以下，保持低温状态3h。
[0029]2、一次干燥:开启真空泵,保持真空度20Pa以下，Ih升温至1_5°C,保温3_4h,进行一次干燥。
[0030]3、二次干燥:制品一次干燥后，Ih将板层升温至10_15°C(真空度控制在10_20Pa)保温2h，再升温Ih至36-38°C，保温3-4h (冻干总时间15_17h)。
[0031]4、冻干过程中，检查板层温度、制品温度、冷凝器温度等，冻干结束后，进行液压加塞。
`[0032]对采用上述工艺制备的三个批次(090715、090717和090719)的盐酸溴己新冻干粉针剂进行稳定性考察:
[0033]I稳定性加速试验
[0034]由表1可知，6个月加速试验后，产品性状、酸度、含量均匀度、可见异物、含量五个考察项目的指标均无明显变化，符合盐酸溴己新冻干粉针剂的国家药品标准中的规定。结果显示，采用本发明生产工艺制备的盐酸溴己新冻干粉针剂产品稳定性较好。[0035]表1稳定性加速试验结果
[0036]
【权利要求】
1.盐酸溴己新冻干粉针剂，其特征在于，所述冻干粉针剂由1-4重量份的盐酸溴己新和10-40重量份的聚乙二醇200组成。
2.根据权利要求1所述的冻干粉针剂，其特征在于，所述冻干粉针剂由盐酸溴己新和其10倍重量的聚乙二醇200组成。
3.权利要求1或2所述冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤: 1)量取20°C以下的注射用水，调pH值至3.5-3.7，加入处方量的盐酸溴己新，溶解得溶液①； 2)称取处方量的聚乙二醇200加入注射用水中搅拌溶解，加入1.5-3.0%。活性炭，煮沸后，过滤脱炭，冷却至20°C以下，得溶液②； 3)合并溶液①、溶液②，经0.22 μ m滤膜过滤除菌，得溶液③，冷冻干燥后，即得盐酸溴己新冻干粉针剂。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述冷冻干燥包括以下步骤: i)预冻:先将冷凝器温度降至-45°C以下，待溶液③放入冷冻干燥机后，在Ih内降至-38°C以下，保持低温状态3h ；ii)第一次干燥:开启真空泵，保持真空度20Pa以下，Ih内升温至1_5°C，保温3_4h； iii)第二次干燥:进行第一次干燥后，保持真空度10-20Pa，Ih内升温至10-15°C，保温2h ;然后，Ih内升温至36-38 °C，保温3-4h。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤I)中使用5%的HCl溶液调节pH值。`
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中加入2.0%。活性炭。
【文档编号】A61P11/10GK103505423SQ201310413466
【公开日】2014年1月15日 申请日期:2013年9月10日 优先权日:2013年9月10日
【发明者】尹双青, 刘永宏 申请人:蚌埠丰原涂山制药有限公司