瑞格列奈缓释制剂及其制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种日服1次的瑞格列奈缓释制剂及其制备方法。它包括给比格犬口服单位剂量的固体缓释制剂(含瑞格列奈3mg)，在服用后1.1至3.1小时该制剂给出平均最大血药浓度120至300ng/mL，在服用12小时内该制剂具有显著的降血糖作用。该新颖口服制剂可实现瑞格列奈延迟释放，获得平稳的血药浓度；延长降血糖作用时间，减少服用次数，提高患者用药顺应性。
【专利说明】瑞格列奈缓释制剂及其制备方法
[0001]【技术领域】:本发明属于生物医药领域，涉及瑞格列奈的一种剂型，用于治疗2型糖尿病的制剂及其制备方法。
[0002]【背景技术】:糖尿病是一种由于体内胰岛素绝对或相对不足而导致的以高血糖为特征的内分泌代谢性疾病。正常人空腹血糖为3.5~5.5mmol.L_\当空腹血糖高于7.0mmol.L—1或餐后随机血糖高于11.1mmol.I/1时，可诊断为糖尿病。这种长期持久的高血糖，常常导致人体心脑血管病变、肾功能衰竭、双目失明、下肢坏死等。目前，糖尿病及其并发症己成为肿瘤和心脑血管疾病之外，严重威胁人民健康和生命安全的重大疾病。据WHO统计，随着人们生活水平的提高，糖尿病的发病率正在以惊人的速度急剧增加，预计1995~2025年全球糖尿病发病率将增至3%~5%，达3亿患者。[0003]瑞格列奈是甲基苯甲胺苯甲酸家族的一种新型口服降糖药物，通过与胰岛β细胞膜上的特异性受体结合，促进胰岛细胞膜上的ATP依赖性K+通道关闭，抑制K+从β细胞外流，使细胞膜去极化，从而开放电压依赖的Ca2+通道，使细胞外Ca2+进入细胞内，促进胰岛素分泌。
[0004]口服给药后，瑞格列奈可通过胃肠道快速吸收。进入血液循环后98%与血浆白蛋白结合，起效快，在人体内约Ih后达峰值浓度，半衰期Ih左右，约经4h基本代谢清除。瑞格列奈在体内主要由有机阴离子转运多肽ΙΒΙ(ΟΑΤΡΙΒΙ)摄取入肝脏，0ATP1B1基因多态性与瑞格列奈血药浓度显著相关，该转运体521T > C和388A > G位点突变对血药浓度和AUC的影响较大。瑞格列奈在肝脏中主要通过细胞色素P450酶的同功异构酶CYP3A4和CYP2C8代谢，代谢产物为二羧酸和醛糖酸，均无降糖活性，其中92%经胆汁由消化道排出，8%经肾排泄，仅有0.1%的原型经尿排出。瑞格列奈不会在组织中蓄积，具有较好的安全性。
[0005]本发明采用粉末直接压片技术制备瑞格列奈缓释制剂，所制瑞格列奈缓释片与普通片的AUC等效、Cfflax和Tmax不等效，缓释片的Cmax降低、Tmax延长，具有明显的缓释效果。
[0006]
【发明内容】
:本发明的目的是提供一种瑞格列奈缓释制剂及其制备方法。
[0007]本发明提供了一种每日服用2次的瑞格列奈缓释制剂，该制剂制备方法如下:
[0008](a)含有瑞格列奈3mg于组合物中，所述组合物选自:
[0009](I)至少一种活性成分，所述的瑞格列奈占所述剂型的1-2重量％ ；
[0010](2) 30-45重量％缓释骨架材料和40-55重量％惰性稀释剂；
[0011](b)采用粉末直接压片技术使所述组合物成型以形成延长释放的制剂。
[0012]本发明中骨架材料选自羟丙甲基纤维素、乙基纤维素、海藻酸钠、十八醇等。
[0013]本发明中稀释剂选自乳糖，微晶纤维素等。
[0014]本发明中酸性调节剂可提高瑞格列奈的溶解度，其特征在于选自柠檬酸、石酸中的一种或多种。
[0015]本发明中还包括润滑剂和助流剂，它们可以改善压片过程中粉末的流动性及片剂的外观。
[0016]本发明中制备方法，其特征在于按照处方量称取瑞格列奈，骨架材料，稀释剂，酸性调节剂，按等量递增法混匀，再加入润滑剂和助流剂，混合均匀，全粉末直接压片。[0017]本发明的一个目的提供了一种从实质上改进降血糖效果的方法。
[0018]本发明的另一目的是提供了一种能从实质上改进降血糖效果的配方。
[0019]本发明的另一目的是减少病人服药次数，降低毒副作用、提高患者顺应性。
[0020]上述目的及其他目的可凭借本发明得以实现，本发明涉及固体缓释口服剂型，该剂型包括3mg瑞格列奈，其中剂型的体外释放率(按照中国药典2010年版二部附录XD第一法，采用小杯法装置，在50rpm下于100ml水质缓冲溶液(pH在1.0~6.8)中37°C下测定)1小时后释放的瑞格列奈为15%~20%，4小时后释放了 50%~60%，12小时释放了不少于85%，体外释放率基本上是不依赖pH值的。
【专利附图】
【附图说明】:
[0021 ]图1 为实施例1 瑞格列奈缓释片在 pHl.0HCl (0_12h)和 pHl.0HCl (0_2h) -pH6.8 PBS(2-12h)中释放曲线
[0022]图2为实施例2瑞格列奈缓释片在pHl.0HCl (0_12h)和pHl.0HCl (0_2h)-pH6.8PBS(2-12h)中释放曲线
[0023]图3为实施例3瑞格列奈缓释片在pHl.0HCl (0_12h)和pHl.0HCl (0_2h)-pH6.8PBS(2-12h)中释放曲线
[0024]图4为瑞格列奈缓释片和普通片在Beagle犬体内的血药浓度-时间曲线 图5为瑞格列奈缓释片和普通片在Beagle犬体内的血糖浓度-时间曲线 【具体实施方式】:
[0025]实施例1
[0026]
瑞格列奈缓释片mg/片
瑞格列奈3mg
HPMC K100LV80mg
Flowlac 100IOOmg
酒石酸30mg
硬脂酸镁2mg
微粉硅胶3mg
[0027]实施例1-实施例3瑞格列奈缓释片制备工艺:
[0028]按照处方量称取瑞格列奈，骨架材料，稀释剂，酸性调剂剂，按等量递增法混合，过60目筛充分混匀后再加入润滑剂和助流剂，混合均匀，全粉末直接压片，片子硬度为6~8kg.cm 2。
[0029]实施例1-实施例3瑞格列奈缓释片释放度的测定方法:
[0030]根据中国药典2010年版二部附录XD第一法，采用小杯法装置，将瑞格列奈缓释片置于小杯中，分别以IOOmL经脱气的0.1mol.L_1盐酸溶液和0.1mol.L—1盐酸溶液(O~2h)，pH6.8PBS (2~12h)为释放介质，转速为50rpm，温度为(37±0.5) °C，分别在lh，2h，4h,8h, 10h, 12h取释放介质5mL,同时补充等量同温新鲜介质,经0.45 μ m微孔滤膜滤过,取续滤液20pL注入高效液相色谱仪，243nm处测定其峰面积；另精密称取对照品适量，同法测定，计算其累积释放百分率。
[0031]实施例1中瑞格列奈缓释片释放曲线见图1，表明包含1.4%瑞格列奈，36.7%HPMC K100LV，45.9%喷雾干燥乳糖，13.8%酒石酸，0.9%硬脂酸镁，1.4%微粉硅胶具有良好的缓释效果。
[0032]实施例2
[0033]
瑞格列奈缓释片mg/片
瑞格列奈3mg
HPMC K100LV80mg
喷雾干燥乳糖80mg
酒石酸30mg
硬脂酸镁2mg
微粉硅胶3mg
[0034]实施例2中瑞格列 奈缓释片释放度见图2，表明包含1.5%瑞格列奈，40.4% HPMCK100LV, 40.4 %喷雾干燥乳糖，15.2 %酒石酸，1.0 %硬脂酸镁，1.5 %微粉硅胶释放情况良好。
[0035]实施例3
[0036]
瑞格列奈缓释片mg/片
瑞格列奈3mg
HPMC K100LV60mg
Flowlac 100IOOmg
梓檬酸30mg
硬脂酸镁2mg
微粉硅胶3mg
[0037]实施例3中瑞格列奈缓释片释放度见图3，表明包含1.5%瑞格列奈，30.3% HPMCK100LV,50.5%喷雾干燥乳糖，15.2%柠檬酸，1.0 %硬脂酸镁，1.5%微粉硅胶释放较快且完全。
[0038]下面是部分本发明制剂的药代动力学的试验数据:
[0039]选择六条平均体重为(12.0 ±2.0) kg的雄性Beagle犬作为受试动物。随机双交叉口服本发明的瑞格列奈缓释片I片(每片含瑞格列奈3mg，受试制剂，实施例3方法制备)和江苏豪森公司的瑞格列奈普通片6片(每片含瑞格列奈0.5mg，参比制剂)。服药前禁食12h。于早晨8点空腹给药，给药前抽取空白血。受试和参比制剂组均于0.25、0.5、1、1.5、
2、3、4、6、8、12、16、24、取上肢静脉血3ml置肝素抗凝管内，4000rpm离心lOmin，取上层血浆，置-70°C冷冻保存备用。[0040]血浆样品处理:取含药血浆200 μ L于塑料离心管中，加入内标溶液50 μ L，涡旋30s混匀，加入乙腈600 μ L,润旋lmin, 12000rpm离心IOmin,取上清液10 μ L进样，采用LC-MS/MS测定样品含量。
[0041]受试制剂和参比制剂中瑞格列奈在Beagle犬体内的血药浓度-时间曲线分别见图4。
[0042]体内试验证明，本发明的瑞格列奈缓释片与市售片相比，Cmax显著降低、Tmax显著延长，相对生物利用度为111.7±13.1%，瑞格列奈能达到缓释效果。
[0043]下面是部分本发明制剂的药效学的试验数据:
[0044]将20 μ L血浆与2mL葡萄糖试剂盒工作液充分混匀，置于37°C水浴中反应15min。显色后，在505nm波长处，读取样本管的吸光度值，与校准品的吸光度值相比，计算血浆中葡萄糖浓度浓度。
[0045]服用受试制剂和参比制剂后，Beagle犬体内的血糖浓度-时间曲线分别见图5。
[0046]药效学实验证明， 本发明的瑞格列奈缓释片与市售片相比具有更持久的降血糖效果O
【权利要求】
1.一种每日服用I次的瑞格列奈缓释制剂，该制剂制备方法如下: (a)含有瑞格列奈3mg于组合物中，所述组合物选自: (1)至少一种活性成分，所述的瑞格列奈占所述剂型的1-2重量％； (2)30-45重量％的缓释骨架材料和40-55重量％的惰性稀释剂； (b)采用粉末直接压片技术使所述组合物成型以形成延长释放的制剂。
2.根据权利要求1所述的制剂中，其骨架材料选自羟丙甲基纤维素、乙基纤维素、海藻酸钠、十八醇等。
3.根据权利要求1所述的制剂其稀释剂选自乳糖，微晶纤维素等。
4.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于进一步包括酸性调节剂。
5.根据权利要求4所述的酸性调节剂，其特征在于选自柠檬酸、酒石酸中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于按照处方量称取瑞格列奈，骨架材料，稀释剂，酸性调节剂，按等量递增法混匀，再加入润滑剂和助流剂，混合均匀，全粉末直接压片。`
【文档编号】A61K9/22GK103565768SQ201310418028
【公开日】2014年2月12日 申请日期:2013年9月11日 优先权日:2013年9月11日
【发明者】尹莉芳, 吴蒙蒙, 黄师婧, 王广基, 朱春莉, 顾念 申请人:中国药科大学