一种托法替尼化合物的制作方法
【专利摘要】本发明属于医药【技术领域】，具体涉及3-{(3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-（7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈一柠檬酸盐的一水化合物晶体及其制备方法，本发明得到的3-{(3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-（7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈一柠檬酸盐，含有一水化合物，具有的优点：化学纯度99.9%，最大杂质小于1‰，光学纯度高达99.96%ee；稳定性好。本发明还涉及使用这种药学上可接受的载体组成的组合物在制造治疗类风湿性关节炎的药物中的应用。
【专利说明】-种托法替尼化合物
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药【技术领域】，具体涉及3-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-化咯 并巧，3-d]嚼巧-4-基）-氨基]-脈巧-1-基}-3-氧代-丙膳一巧樣酸盐一水化合物晶 体及其制备方法。
[000引 3-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-化咯并巧，3-d]嚼巧-4-基）-氨基]-脈 巧-1-基}-3-氧代-丙膳具有化学式Cl品A0并具有W下结构式，
【权利要求】
1. 式I所示的3-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基)-氨 基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈一柠檬酸盐的一水化合物晶体，
用卡尔费休法测定，所述的一水化合物的晶体含有3. 37%-3. 56%(重量百分比)的水分： 所述3-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌 啶-1-基}-3-氧代-丙腈一柠檬酸盐的一水化合物晶体，用CuKa射线作为特征X射线粉 末测定中，其图谱具有下列2Θ衍射角和d值，
2Θ衍射角的误差为±0.2。
2. 权利要求1所述的3-{(3R，4R) -4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧 啶-4-基）_氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈一柠檬酸盐的一水化合物晶体，IH NMR(300MHz，CD30D)S:8.25(s，lH)，7.25(d，J= 3.6Hz，lH)，6.60(d，J= 3·6Ηζ，1Η)， 4· 85-5. 25 (m，1Η)，3· 95-4. 18 (m，4Η)，3· 68-3. 90 (m，1Η)，3· 50-3. 70 (m，4Η)，2· 78 (Abq， J= 15. 6Ηζ,2Η) ,2. 75(Abq,J= 15. 6Hz, 2Η), 2. 30-2. 56(m,1Η), 1. 76-2. 05(m,1Η), L58-1. 75 (m, 1Η)，L15-1. 30 (m, 3Η)。
3. 权利要求1所述的3- {(3R，4R) -4-甲基-3-[甲基-(7Η-吡咯并[2, 3-d]嘧 啶-4-基）-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈一柠檬酸盐的一水化合物晶体的制备方 法，通过将3-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌 啶-1-基}-3-氧代-丙腈一柠檬酸盐加入4-5倍(重量一体积比）水中，向上述水溶液 中加入3-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）-氨基]-哌 啶-1-基}_3_氧代-丙腈一柠檬酸盐0.5% - 1%的二甲基甲酰胺（DMF)，搅拌30分钟， 过滤，滤液冷却至l〇°C-15°C，备用； 然后，将3-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌 啶-1-基}-3-氧代-丙腈一柠檬酸盐18-20倍乙腈一甲基乙基酮=5-6 :5-4的混合液冷 却至KTC-15°C，加入上述备用溶液，保温16-20小时，析出结晶，过滤，经干燥得到。
4. 一种含有权利要求1所述3-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2, 3-d] 嘧啶-4-基）-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈一柠檬酸盐的一水化合物晶体与一种 或多种药学上可接受的载体组成的化合物的组合物。
5.权利要求4所述的组合物，其特征在于该组合物用于口服制剂。
6.权利要求1所述3-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧 啶-4-基）-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈一柠檬酸盐的一水化合物晶体与一种或 多种药学上可接受的载体组成的化合物的水合物的组合物在制造治疗类风湿性关节炎的 药物中的应用。
【文档编号】A61P19/02GK104447751SQ201310419728
【公开日】2015年3月25日 申请日期:2013年9月16日 优先权日:2013年9月16日
【发明者】严洁, 李轩 申请人:天津市汉康医药生物技术有限公司