一种用于治疗高血压的复方制剂的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种用于治疗高血压的复方制剂的制备方法，它是指借助气流粉碎或研磨将缬沙坦和/或氨氯地平和/或氢氯噻嗪制成平均粒径100nm~60μm的纳米或微米粉末；所采用的固体分散技术是将缬沙坦和/或氨氯地平和/或氢氯噻嗪和至少一种药用辅料制成固体分散体，固体分散体是将药物与辅料通过喷雾干燥法或研磨法获得，药物以纳米或微米状态分散在辅料中。将上述制备的缬沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪微粉或固体分散体物料可以单独或与药学可接受的辅料混合后装入胶囊或通过制剂技术制成颗粒后装入胶囊。
【专利说明】一种用于治疗高血压的复方制剂的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于药物制剂【技术领域】，涉及用于治疗高血压复方胶囊剂的制备方法；特别是采用纳米技术、微粉化技术或固体分散技术制备缬沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪的胶囊剂。
【背景技术】
[0002]缬沙坦是一种新型的非肽类、口服有效的血管紧张素II (AT)受体拮抗剂，可竞争性地拮抗AT，介导的生理效应，扩张血管，改善心室及血管重塑，抑制醛固酮，从而降低血压，适用于轻、中度原发性高血压。缬沙坦在偏酸性中极微溶使其在很大程度上影响了药物在体内主要吸收部位的吸收，因此缬沙坦仅具有约25%(宽范围为10-35%)的绝对口服生物利用度。
[0003]氨氯地平苯磺酸盐是二氢吡啶类钙拮抗剂，选择性抑制钙离子跨膜进入平滑肌细胞和心肌细胞，对平滑肌的作用大于心肌。其与钙通道的相互作用决定于它和受体位点结合和解离的渐进性速率，本品是外周动脉扩张剂，直接作用于血管平滑肌，降低外周血管阻力，从而降低血压。氨氯地平苯磺酸盐微溶于水中，并仅具有64、0%的绝对生物利用度。
[0004]氢氯噻嗪是临床上广泛应用的作用于肾小管远端的利尿剂，作用机制主要抑制远端小管前段和近端小管(作用较轻)对氯化钠的重吸收，从而增加远端小管和集合管的Na+-K+交换，K+分泌增多。除利尿排钠作用外，还有肾外作用机制参与降压。适用于水肿和高血压的治疗，能有效控制中度高血压，不良反应发生率低。氢氯噻嗪微溶于水中，并仅具有60-80%的口服生物利用度。
[0005]作为这些复杂的生物药剂学性质的结果，口服常规的剂量，其中有近一半(氨氯地平苯磺酸盐64、0%的绝对生物利用度、氢氯噻嗪仅具有60-80%的口服生物利用度)甚至多半的药物(缬沙坦仅具有约25%的绝对口服生物利用度)不能为人体吸收利用，从而造成药物毒性的累积和药物资源的浪费，因此开发提高缬沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪的体外溶出度和口服体内生物利用度的制备方法和制剂是具有挑战牲的，也是非常必要的。
[0006]所采用的纳米技术、微粉化技术是指借助气流粉碎或研磨将缬沙坦和/或氨氯地平和/或氢氯噻嗪制成平均粒径100ηπ 60μπι的纳米或微米粉末；所采用的固体分散技术是将缬沙坦和/或氨氯地平和/或氢氯噻嗪和至少一种药用辅料制成固体分散体，固体分散体是将药物与辅料通过喷雾干燥法或研磨法获得`，药物以纳米或微米状态分散在辅料中。将上述制备的缬沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪微粉或固体分散体物料可以单独或与药学可接受的辅料混合后装入胶囊或通过制剂技术制成颗粒后装入胶囊。
[0007]目前，美国FDA批准诺华公司氨氯地平+缬沙坦+氢氯噻嗪片商品复方片剂(amiodipine+valsartan+hydrochlorothiazide,Exforge HCT)上市治疗高血压，这为那些应用两种类型抗高血压药物联合治疗后效果不佳患者提供了一种重要的新选择。下表为FDA批准的该复方片剂的用量:
【权利要求】
1.一种用于治疗高血压复方胶囊剂的制备方法，其特征在于按如下的步骤进行: (1)采用纳米技术、微粉化技术或固体分散技术制备缬沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪的胶囊剂；其中缬沙坦为50~700 mg，氨氯地平为2.(T25mg，氢氯噻嗪5.(T60mg ； (2)采用的纳米技术、微粉化技术是指借助气流粉碎或研磨将缬沙坦和/或氨氯地平和/或氢氯噻嗪制成平均粒径100ηπ1-60 μ m的纳米或微米粉末； (3)采用的固体分散技术是将缬沙坦和/或氨氯地平和/或氢氯噻嗪和至少一种药用辅料制成固体分散体，固体分散体是将药物与辅料通过喷雾干燥法或研磨法获得，药物以纳米或微米状态分散在辅料中； (4)将上述制备的缬沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪微粉或固体分散体物料可以单独或与药学可接受的辅料混合后装入胶囊或通过制剂技术制成颗粒后装入胶囊。
2.权利要求1所述的制备方法，采用的纳米技术、微粉化技术是指借助气流粉碎或研磨将缬沙坦和/或氨氯地平和/或氢氯噻嗪制成平均粒径100ηπ1-60 μ m的纳米或微米粉末；气流粉碎所使用设备主要指气流粉碎机或称流能磨，研磨所使用设备主要指球磨机等。
3.权利要求1所述的制备方法，其中固体分散技术中可以选用以下水溶性药用辅料中的一种或几种:为甘露醇、山梨糖醇、乳糖等糖醇类；或选自平均分子量为1000—10000的聚乙二醇；或选自聚维酮等水溶性聚合物类，泊洛沙姆等表面活性剂；固体分散技术中也可以选用以下水不溶性药用辅料中的一种或几种:微晶纤维素、羟丙基纤维素等纤维素，磷酸二钙、磷酸钙等无机盐类，淀粉、预胶化淀粉等淀粉类。
4.权利要求1所述的通过喷雾干燥法制备固体分散体方法，其步骤为: (a)制备含缬沙坦和/或氨氯地平和/或氢氯噻嗪的溶液或微粉混悬液，并含有至少一种水溶性辅料或水不溶性 辅料； (b)通过喷雾干燥将步骤(a)所述溶液制得含缬沙坦、氨氯地平、氢氯噻嗪中的任一种、两种或三种药物的粉末或颗粒状固体分散体。
5.权利要求4所述的制备方法，其特征是，步骤(a)所制备的溶液或混悬液是将缬沙坦、氨氯地平、氢氯噻嗪中的任一种或几种完全溶解或混悬于适宜溶剂中，再将其与含有至少一种辅料的溶液混合。
6.权利要求5所述的制备方法，所述溶液制备方法为:将10重量份的缬沙坦、氨氯地平、氢氯噻嗪中的任一种或几种溶解或混悬于8重量份以上的溶剂中，将其与含有0.5重量份以上的至少一种辅料(水溶性或水不溶性辅料)的水或有机溶液或混悬液混合.将上述溶液或混悬液经喷雾干燥即得。
7.权利要求4飞所述的制备方法，所述溶剂为水、或有机溶剂:乙醇、甲醇、异丙醇、叔丁醇、丙酮、四氢呋喃等以上任一种或几种的混合溶剂。
8.权利要求1所述的通过研磨法制备固体分散体方法，其步骤为:将10重量份的缬沙坦、氨氯地平、氢氯噻嗪中的任一种或几种与3重量份以上的至少一种辅料(水溶性或水不溶性辅料)混合均匀，经球磨机研磨至理想程度制成固体分散体，即得。
【文档编号】A61K31/4422GK103479643SQ201310467192
【公开日】2014年1月1日 申请日期:2013年10月10日 优先权日:2013年10月10日
【发明者】孙长山, 刘健, 郁洋 申请人:沈阳药科大学, 天津力生制药股份有限公司, 天津市医药集团有限公司