裸花紫珠阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法
【专利摘要】本发明涉及一种裸花紫珠阴道膨胀栓，所述膨胀栓包括中药提取物、基质和膨胀载体，所述提取物与基质形成的含药基质涂敷在膨胀载体表面，所述中药提取物包括裸花紫珠，进一步制备所述中药提取物所用的原料药还包括紫苏叶和五指毛桃经提取制备而成的细粉；本发明将裸花紫珠阴道膨胀栓制成海绵栓剂，不但提高了制剂的稳定性，同时所述栓剂还具有缓释作用，可延长栓剂对阴道的作用时间，延长疗效；并且所述的裸花紫珠阴道膨胀栓采用了七项独特的技术，具有防止药液外流，稳定性高，疗效持久，防止二次感染等有益效果。
【专利说明】裸花紫珠阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法
【技术领域】
[0001]本发明属于阴道栓剂领域，特别涉及一种裸花紫珠阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法。
【背景技术】
[0002]以裸花紫珠为原料制成了多种单方或复方的中药产品，比如裸花紫珠片、裸花紫珠软胶囊、裸花紫珠颗粒和裸花紫珠胶囊；而且对裸花紫珠的研究还在不断深入，比如CN1562246A公开的一种每粒胶囊含有0.2-0.8g干浸膏的裸花紫珠胶囊；CN102048909A公开的裸花紫珠的止血作用的用途，特别是提供了大于50%的总黄酮的裸花紫珠的有效部位，被制成包括栓剂等在内的多种剂型；CN102793802A公开了含有裸花紫珠的分散片，目的是提高普通片剂和胶囊的生物利用度。
[0003]虽然不同的剂型能够将裸花紫珠的活性成分以不同的方式输送到人体发挥药理作用，进而丰富患者用药方式的选择，但是对于以治疗妇科炎症目的而言，局部(阴道)给药要优于全身给药的剂型，其中栓剂的优势是比较突出的。《国家中成药标准汇编外科妇科分册》就公开了一种粒重为1.4g的裸花紫珠栓，是裸花紫珠为中药原料与聚乙二醇为主要基质制成的黑色栓剂，该栓剂主要用于宫颈炎、白色念珠菌性阴道炎等疾病的治疗。
[0004]但是普通的裸花紫珠栓仍需要改进，CN1739682A也指出了普通裸花紫珠栓的下列不足:1、溶出速度慢，导致人体吸收慢，影响药物疗效；2、由于活性成分的溶解度不好与基质混合后，药效成分不容易溶出，影响药物的生物利用度。3、栓剂的硬度较大，使用时容易损伤腔道粘膜。该专利的解决方案是提供了一种局部给药的裸花紫珠的软胶囊，每粒该软胶囊中含有l_4g的裸花紫珠干膏粉，并且具体公开了制备软胶囊所需的辅料。但是由于软胶囊剂的自身特点，上述问题并没有得到彻底解决。
[0005]此外，增加裸花紫珠的协同作用的方法，仅包括CN1559451A所公开的以裸花紫珠和胆木制成的药物组合物，仍需扩展裸花紫珠的协同作用研究。
[0006]再次，裸花紫珠卫生栓还具有如下技术问题:1、传统的裸花紫珠卫生栓无膨胀作用，或者是膨胀无序，大大降低了临床的应用；2、质量控制方法不可靠，导致实际生产过程中，批间的含量、稳定性、融变时限变化很大。
[0007]以上为目前裸花紫珠特别是裸花紫珠栓剂存在的主要技术问题。
【发明内容】
[0008]为了解决上述技术问题，本发明采用了独创的“阴道内贴附式给药技术”，提供了一种疗效持久，生物利用度高的裸花紫珠阴道膨胀栓；同时还提供了一种裸花紫珠阴道膨胀栓的制备方法；特别还提供了一种能够控制上述裸花紫珠阴道膨胀栓的产品质量的科学检测方法。
[0009]本发明具体技术方案如下:
[0010]本发明涉及一种裸花紫珠阴道膨胀栓，所述膨胀栓包括重量份为5-30份的中药提取物、重量份为70-215份的基质和50-400份的可膨胀的膨胀载体，所述中药提取物与基质形成的含药基质涂敷在膨胀载体表面，所述膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.1，所述中药提取物包括由重量份为100-300份的裸花紫珠经过提取制备而成的细粉；
[0011]所述基质包括合成脂肪酸酯、天然脂肪酸酯、类脂类基质、水溶性基质、凝胶基质、氢化油、甘油酯、分馏油、蜡制品、硬脂酸酯或胶体化合物中的一种或多种；
[0012]所述合成脂肪酸酯包括混合脂肪酸甘油酯、硬脂酸丙二醇酯、硬化油、半合成脂肪酸甘油酯、半合成椰油酯、Witepsol、半合成棕榈油酯或半合成山苍子酯中的一种或多种；
[0013]所述天然脂肪酸酯包括乌桕脂、香果脂、茴香脂、柯克姆脂或可可豆脂中的一种或多种；
[0014]所述类脂类基质包括羊毛脂或羊毛醇；
[0015]所述水溶性基质包括聚乙二醇400、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、甘油明胶、吐温60、吐温65、聚氧乙烯缩合物Idropostal、聚氧乙烯单硬脂酸酯或泊洛沙姆中的一种或多种；
[0016]所述凝胶基质包括羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、卡波姆、海藻酸或海藻酸钠中的一种或多种；
[0017]所述氢化油包括氢化植物油、氢化花生油、氢化蓖麻油或氢化棉籽油中的一种或多种；
[0018]所述甘油酯包括Adeps Solidus、Massa Estarinum A、Massa Estarinum AS、Massa Estarinum B、Massa Estarinum C、Massa Estarinum D、Massa Estarinum E、MassaEstarinum 1、Massa Estarinum T、Massa Mfl3、Suppository Base W、Suppository BaseAB、Suppository Base A、Suppository Base B、Suppository Base BC、Suppository BaseBD、Suppository Base BBC、Suppository Base E、Suppository Base BCF、SuppositoryBase C、Suppository Base D、Suppository Base299、Wecobee W、Wecobee K、WecobeeS、Wecobee M、Wecobee ES、MassuppoK Massuppoll5、Suppocire 0S1、Suppocire OSIxSuppocire A、 Suppocire B、 Suppocire C、 Suppocire D、 Suppocire DM、 Suppocire H、Suppocire L、 Tegester Triglyceride Bases—9、 Tegester Triglyceride Bases—MA、Tegester Triglyceride Bases_57、甘油三棕榈酸酯、甘油三硬脂酸酯、甘油山箭酸酯或月桂酸甘油三酯中的一种或多种；
[0019]所述分馏油包括分馏棕榈油或分馏椰子油；
[0020]所述腊制品包括巴西掠桐腊、餘腊、阳尚子乳化腊、蜂腊或黄腊中的一种或多种；
[0021]所述硬脂酸酯包括木糖醇酐单硬脂酸酯、硬脂酸棕榈甘油酯、聚乙二醇单硬脂酸酯、乙二醇单硬脂酸酯或单硬脂酸甘油酯中的一种或多种；
[0022]所述胶体化合物包括阿拉伯胶、明胶或果胶中的一种或多种。
[0023]本发明所述英文名称的基质收录于《工业药剂学理论与实践》书中(L.拉赫曼，H.A.利伯曼，J.L.卡尼希?工业药剂学理论与实践，化学工业出版社，第二版:215-217)。
[0024]普通裸花紫珠卫生栓由于重力的关系，无论使用者是在站立、坐式或躺式体位下，总有阴道不能或较少接触到含药层。但本发明的膨胀载体膨胀后，含药层可呈360°与阴道内壁接触，充分给药，给药面积扩大6倍，药物直接贴附到病灶部位，使原来无法接触药物的部位也能得到有效贴附治疗；并且由于药栓在阴道当中起到的隔离作用，使创面之间不再互相接触，从而避免二次感染，使其不再反复发作。此外，膨胀载体的引入应用了“防侧漏栓体”设计理念，因为膨胀载体尾端(非含药层)的膨胀，可以与阴道壁紧贴，进而防止药物和基质的外流，减少衣物的污染和保持药物的有效浓度。并且通过“内芯膨胀系数控制技术”，可使膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.1。
[0025]进一步，制备所述中药提取物所用的原料药还包括重量份为30-100份的紫苏叶和15-50份的五指毛桃经提取制备而成的细粉。
[0026]本发明加入的紫苏叶和五指毛桃后，制备的阴道膨胀栓不但具有很好的治疗宫颈炎和白色念珠菌性阴道炎的疗效，并且对滴虫性阴道炎的疗效显著增加。
[0027]更进一步，所述基质是重量份为78份的Wit印sol、0.6份的硬化油和52份的分馏椰子油，所述中药提取物的重量份为15份，所述膨胀载体的重量份数为200份，所述中药提取物包括由重量份为200份的裸花紫珠经过提取制备而成的细粉。
[0028]本发明所选择的混合基质中，分馏椰子油可提高裸花紫珠提取物的溶解性，进而提闻检剂的疗效。
[0029]优选，本发明所述含药基质还包括重量份为1-5份的月桂酸和0.1-1份的乳酸脂肪酸甘油酯，所述月桂酸可保持阴道内的酸性环境，并且能够起到分散中药提取物的目的，所述乳酸脂肪酸甘油酯可以提高中药提取物的溶解度，中药组合物的吸收，提高栓剂的疗效。
[0030]现有技术中，普通的裸花紫珠栓持续给药时间短，制剂不稳定，并且对阴道粘膜有刺激性，为了解决上述技术问题，本发明所选择的基质是明胶和阿拉伯胶的混合物，所述明胶和阿拉伯胶的重量份数比为1.2-1.5:0.8-1，将所述阴道膨胀栓制备成海绵阴道膨胀栓，所述海绵栓可起到缓慢释药的目的，在维持药效的同时，还可减少栓剂对阴道的刺激性，提高栓剂的稳定性，从而改善病人的顺应性。
[0031]本发明所述膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.5，所述膨胀值为径向的膨胀值；所述膨胀载体包括但不限于棉条，还可包括其他能够膨胀的无菌材料，如无纺布、弹性
纤维等。
[0032]本发明的含药基质呈半包围式涂敷在所述膨胀载体的前端1/5-4/5处，根据“人体工程学栓剂”形状，设计成鸭嘴形、球形、卵形或子弹形、鱼雷形、圆柱形、圆锥形或棒形等形状。
[0033]本发明所述的裸花紫珠阴道膨胀栓的膨胀载体的后端连有拉线，膨胀后的药栓，通过牵拉膨胀载体后端拉线，吸附在膨胀载体上的被杀灭的病毒、毒素、脱落的死皮也一并拉出体外，每次换药就等于给阴道做一次彻底清洁，从根本上预防炎症再次复发，该膨胀栓即属于“治疗清洗一体化剂型”。
[0034]为了达到本发明所述的裸花紫珠阴道膨胀栓遇水可迅速膨胀的效果，所述膨胀载体吸水后，每粒的最大吸水量不小于1.5毫升。适宜的吸水量，可以保证适宜的膨胀值，过低或过高的吸水量，都会造成不良的影响。吸水量过低时，将不能保证本发明裸花紫珠遇见水即膨胀的特点而使膨胀不充分；吸水量过高时，膨胀载体会过多的吸附药物成分而限制其扩散。因此，吸水量过低或过高，都不是本发明所期望的膨胀载体。
[0035]本发明另一方面提供了裸花紫珠阴道膨胀栓的制备方法，所述方法包括如下步骤:[0036]I)中药提取物的制备:
[0037]a.取裸花紫珠于40_60°C烘干、粉碎、过筛40-80目筛，经超临界提取，得超临界提取物；所述超临界提取温度为35-45°C，时间为30-80min，压力为20-30Mpa，流量为40kg/h ；取超临界提取物，经冷冻干燥，得裸花紫珠提取物；
[0038]b.将步骤a的裸花紫珠提取物和步骤b的细粉混合均匀，制得中药提取物；
[0039]2)含药基质的制备:
[0040]c.将中药提取物、月桂酸和乳酸脂肪酸甘油酯混合均匀，制得混合物；
[0041]d.将明胶和阿拉伯胶浸泡在蒸馏水中，待膨胀软化后与水浴上加热溶解，加入1.5ml35%的甲醛溶液，搅拌使发泡，制得发泡胶液；
[0042]e.将发泡胶液置于冰浴下，搅拌加入步骤c所述的混合物，继续搅拌成粘稠液，制得含药基质；
[0043]3)将步骤f所述的含药基质倒入栓膜中，插入膨胀载体，冷却定性，用水洗至无甲醛味，冷冻干燥，制成栓剂。
[0044]本发明所述的 裸花紫珠阴道膨胀栓的中药提取物的制备还包括如下步骤:取紫苏叶和五指毛桃，粉碎，加水煎煮两次，第一次加水量为紫苏叶和五指毛桃总重量的5-10倍，煎煮2-4小时，第二次加水量为紫苏叶和五指毛桃总重量的3-5倍，煎煮1-2小时，合并煎液，过滤，浓缩至稠膏，喷雾干燥成细粉。
[0045]本发明所述的裸花紫珠阴道膨胀栓的制备方法采用了 “药栓一次性灌装一体成形技术”。
[0046]本发明另一方面还提供了所述裸花紫珠阴道膨胀栓的检测方法，所述检测方法包括膨胀值测定方法、重量差异检测方法、含量测定等。
[0047]其中所述膨胀值测定方法包括:
[0048]a.沿所述裸花紫珠阴道膨胀栓端面的径向选取一点或若干点，测定所述膨胀载体的初始长度H ；
[0049]b.所述裸花紫珠阴道膨胀栓饱和吸水后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h ；
[0050]c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；
h
[0051]H
(I)
[0052]其中，p表示轴向的膨胀值、h表示膨胀后长度、H表示初始长度；
[0053]或，所述膨胀值测定方法如下:
[0054]a.沿所述裸花紫珠阴道膨胀栓的轴向选取一处或若干位置，测定所述膨胀载体的初始直径R ；
[0055]b.所述裸花紫珠阴道膨胀栓饱和吸水后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀
后直径I* ；
[0056]c.计算所述膨胀值时，按II式计算；[0057]
【权利要求】
1.一种裸花紫珠阴道膨胀栓，其特征在于，所述膨胀栓包括重量份为5-30份的中药提取物、重量份为70-215份的基质和50-400份的可膨胀的膨胀载体，所述中药提取物与基质形成的含药基质涂敷在膨胀载体表面，所述膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.1，所述中药提取物包括由重量份为100-300份的裸花紫珠经过提取制备而成的细粉； 所述基质包括合成脂肪酸酯、天然脂肪酸酯、类脂类基质、水溶性基质、凝胶基质、氢化油、分馏油或胶体化合物中的一种或多种； 所述合成脂肪酸酯包括硬脂酸丙二醇酯、半合成脂肪酸甘油酯、硬化油、混合脂肪酸甘油酯、半合成椰油酯、Witepsol、半合成棕榈油酯或半合成山苍子酯中的一种或多种； 所述天然脂肪酸酯包括乌桕酯、香果脂、茴香脂、柯克姆脂或可可豆脂中的一种或多种； 所述类脂类基质包括羊毛脂或羊毛醇； 所述水溶性基质包括聚乙二醇400、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、甘油明胶、吐温60、吐温65、聚氧乙烯单硬脂酸酯或泊洛沙姆中的一种或多种； 所述氢化油包括氢化植物油、氢化花生油、氢化蓖麻油或氢化棉籽油中的一种或多种； 所述分馏油包括分馏棕榈油或分馏椰子油； 所述胶体化合物包括阿拉伯胶、明胶或果胶中的一种或多种。
2.如权利要求1所述的裸花紫珠阴道膨胀栓，其特征在于，制备所述中药提取物所用的原料药还包括重量份为30-100份的紫苏叶和15-50份的五指毛桃经提取制备而成的细粉。
3.如权利要求1所述的裸花紫珠阴道膨胀栓，其特征在于，所述基质是重量份为78份的WitepSol、0.6份的硬化油和52份的分馏椰油酯，所述中药提取物的重量份为15份，所述膨胀载体的重量份数为200份，所述中药提取物包括由重量份为200份的裸花紫珠经过提取制备而成的细粉。
4.如权利要求1所述的裸花紫珠阴道膨胀栓，其特征在于，所述含药基质还包括重量份为1-5份的月桂酸和0.1-1份的乳酸脂肪酸甘油酯。
5.如权利要求1所述的裸花紫珠阴道膨胀栓，其特征在于，所述基质是明胶和阿拉伯胶的混合物，所述明胶和阿拉伯胶的重量份数比为1.2-1.5:0.8-1。
6.如权利要求1-3任一所述的裸花紫珠阴道膨胀栓，其特征在于，所述膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.5，所述膨胀值为径向的膨胀值；所述膨胀载体为棉条；所述含药基质呈半包围式涂敷在所述膨胀载体的前端1/5-4/5处，所述膨胀载体的后端连有拉线；所述膨胀载体吸水后，每粒的最大吸水量不小于1.5毫升。
7.如权利要求5所述的裸花紫珠阴道膨胀栓的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤: I)中药提取物的制备: a.取裸花紫珠于40-60°C烘干、粉碎、过筛40-80目筛，经超临界提取，得超临界提取物；所述超临界提取温度为35-45°C，时间为30-80min，压力为20_30Mpa，流量为40kg/h ；取超临界提取物，经冷冻干燥，得裸花紫珠提取物； b.将步骤a的裸花紫珠提取物和步骤b的细粉混合均匀，制得中药提取物；.2)含药基质的制备: c.将中药提取物、月桂酸和乳酸脂肪酸甘油酯混合均匀，制得混合物； d.将明胶和阿拉伯胶浸泡在蒸馏水中，待膨胀软化后与水浴上加热溶解，加入1.5ml35%的甲醛溶液，搅拌使发泡，制得发泡胶液； e.将发泡胶液置于冰浴下，搅拌加入步骤c所述的混合物，继续搅拌成粘稠液，制得含药基质； .3)将步骤f所述的含药基质倒入栓膜中，插入膨胀载体，冷却定性，用水洗至无甲醛味，冷冻干燥，制成栓剂。
8.如权利要求7所述的裸花紫珠阴道膨胀栓的制备方法，其特征在于，所述中药提取物的制备还包括如下步骤:取紫苏叶和五指毛桃，粉碎，加水煎煮两次，第一次加水量为紫苏叶和五指毛桃总重量的5-10倍，煎煮2-4小时，第二次加水量为紫苏叶和五指毛桃总重量的3-5倍，煎煮1-2小时，合并煎液，过滤，浓缩至稠膏，喷雾干燥成细粉。
9.如权利要求1-3任一所述的裸花紫珠阴道膨胀栓的检测方法，其特征在于，所述检测方法包括如下至少一种方法: 1)膨胀值测定方法如下: a.沿所述裸花紫珠阴道膨胀栓端面的径向选取一点或若干点，测定所述膨胀载体的初始长度H ； b.所述裸花紫珠阴道膨胀栓饱和吸水后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h ; c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；p=h/H (I) 其中，P表示轴向的膨胀值、h表示膨胀后长度、H表示初始长度； 或，膨胀值测定方法如下: a.沿所述裸花紫珠阴道膨胀栓的轴向选取一处或若干位置，测定所述膨胀载体的初始直径R; b.所述裸花紫珠阴道膨胀栓饱和吸水后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后直径r ； c.计算所述膨胀值时，按II式计算； p=r/R(II) 其中，P表示径向的膨胀值、r表示膨胀后直径、R表示初始直径； 2)重量差异测定方法: a.取所述裸花紫珠阴道膨胀栓，称取重量M; b.取刮下含药基质的所述裸花紫珠阴道膨胀栓中的膨胀载体，干燥，称取重量m，按照如III式计算所述含药基质的重量X:
X=M-m(III)。
10.如权利要求9所述的裸花紫珠阴道膨胀栓的检测方法，其特征在于，进行融变时限检测后，再进行如下至少一种检测方法: 1)膨胀值测定方法如下: a.先沿所述裸花紫珠阴道膨胀栓端面的径向选取一点或若干点，测定所述膨胀载体的初始长度H后，再滚动不同角度测量若干次，求平均值Hi ； b.所述裸花紫珠阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h ;再滚动不同角度测量若干次，求膨胀后平均长度hi ； c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；
11.如权利要求10所述的裸花紫珠阴道膨胀栓的检测方法，其特征在于，所述膨胀载体为棉条，所述检测包括如下至少一种方法: 1)膨胀值测定方法: 取所述裸花紫珠阴道膨胀栓3粒，用游标卡尺测其尾部棉条直径，滚动约90°再测一次，每粒测两次，求出每粒测定的2次平均值Ri ;将上述3粒栓用于融变时限测定结束后，立即取出剩余棉条，待水断滴，均轻置于玻璃板上，用游标卡尺测定每个棉条的两端以及中间三个部位，滚动约90°后再测定三个部位，每个棉条共获得六个数据，求出测定的6次平均值计算每粒的膨胀值Pi,三粒栓的膨胀值均应大于1.5 ； 2)重量差异测定方法:取所述裸花紫珠阴道膨胀栓10粒，分别精密称定重量，轻刮下含药基质(不得损失棉条)，将棉条置于50-80°C的200-400ml乙醇中，优选地，将棉条置于60_70°C的300ml乙醇中，并在80khz频率超声清洗5分钟，使棉条表面残余的基质溶解脱除，取出棉条用力挤干，再用滤纸吸3遍，于105°C干燥2小时，取出，室温放置I小时后，分别精密称定棉条重量，求出每粒含药基质重量与平均含药基质重量，每粒含药基质重量与平均含药基质重量比较，超出平均含药基质重量`±10%的不得多于2粒，并不得有I粒超出限度I倍。
【文档编号】A61P31/10GK103520380SQ201310472972
【公开日】2014年1月22日 申请日期:2013年10月11日 优先权日:2013年10月11日
【发明者】邱学良, 邱明世 申请人:哈尔滨欧替药业有限公司, 邱明世