制霉素阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法
【专利摘要】本发明涉及一种制霉素阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法，所述膨胀栓包括制霉素和基质形成的含药基质和膨胀载体；所述制霉素与β-环糊精形成包合物，提高了制霉素的溶解度和稳定性；含药基质中的甘油磷酸钙的加入可以降低制霉素的引湿性，增加栓剂的稳定性；进一步所述栓剂的含药基质中还包括特定硬化剂；并且本发明所提供的制霉素阴道膨胀栓采用了独创的七项领先技术，具有防止药液外流，稳定性高，疗效持久，防止二次感染等有益效果。
【专利说明】制霉素阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法
【技术领域】
[0001]本发明属于阴道栓剂领域，特别涉及一种制霉素阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法。
【背景技术】
[0002]制霉素，为多烯类抗真菌抗生素，其为黄色或棕黄色粉末，有引湿性，对光、空气、酸碱均不稳定，在水中极微溶解；临床上主要用于外阴阴道念球菌病。制霉素的剂型开发一直很不理想，影响了制霉素的应用，目前上市制剂主要包括片剂和栓剂；片剂塞入阴道后，制霉素不能溶出，难于发挥作用；所以目前栓剂的应用最为广泛，被广大患者所接受。
[0003]制霉素栓收载于《化学药品地方标准上升国家标准》第五册中，主要用于外阴阴道念球菌病；CN101254201中也公开了一种以制霉菌素和薄荷醇为活性成分与半合成脂肪酸甘油酯制成的栓剂；现有技术对制霉素栓剂的研究并不多，同时由于制霉素本身性质不稳定，制成栓剂后，稳定性差；且普通制霉素栓剂还存在着不易清洁，容易污染衣物；活性成分与人体接触面小，导致吸收不充分，没有发挥组方的最佳疗效等技术问题。
【发明内容】
[0004]为了解决上述技术问题，增加制霉素的稳定性，充分发挥疗效，本发明研究了一种制霉素阴道膨胀栓及其制备方法；同时还提供了一种能够控制上述制霉素阴道膨胀栓产品质量的科学检测方法。
[0005]本发明具体技术方案如下:
[0006]本发明提供一种制霉素阴道膨胀栓，所述膨胀栓包括制霉素、基质和可膨胀的膨胀载体，所述制霉素与基质形`成的含药基质涂敷在膨胀载体表面，所述膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.1 ;所述膨胀栓各成分的重量份数为:
[0007]制霉素4-20
[0008]基质80-200
[0009]膨胀载体50-400
[0010]所述基质包括合成脂肪酸酯、天然脂肪酸酯、类脂类基质、水溶性基质、凝胶基质、氢化油、甘油酯、分馏油、硬脂酸酯或胶体化合物中的一种或多种；
[0011]所述合成脂肪酸酯包括混合脂肪酸甘油酯、硬脂酸丙二醇酯、硬化油、半合成脂肪酸甘油酯、半合成椰油酯、Witepsol、半合成棕榈油酯或半合成山苍子酯中的一种或多种；
[0012]所述天然脂肪酸酯包括乌桕脂、香果脂、茴香脂、柯克姆脂或可可豆脂中的一种或多种；
[0013]所述类脂类基质包括羊毛脂或羊毛醇；
[0014]所述水溶性基质包括聚乙二醇400、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、甘油明胶、吐温60、吐温65、聚氧乙烯缩合物Idropostal、聚氧乙烯单硬脂酸酯或泊洛沙姆中的一种或多种；[0015]所述凝胶基质包括羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、卡波姆、海藻酸或海藻酸钠中的一种或多种；
[0016]所述氢化油包括氢化植物油、氢化花生油、氢化蓖麻油或氢化棉籽油中的一种或多种；
[0017]所述甘油酯包括Adeps Solidus、Massa Estarinum A、Massa Estarinum AS、Massa Estarinum B、Massa Estarinum C、Massa Estarinum D、Massa Estarinum E、MassaEstarinum 1、Massa Estarinum T、Massa Mfl3、Suppository Base W、Suppository BaseAB、Suppository Base A、Suppository Base B、Suppository Base BC、Suppository BaseBDλ Suppository Base BBC、Suppository Base E、Suppository Base BCF、SuppositoryBase C、Suppository Base D、Suppository Base 299、Wecobee W、Wecobee K、WecobeeS、Wecobee M、Wecobee ES、Massuppol、Massuppoll5、Suppocire OS1、Suppocire OSIxSuppocire A、 Suppocire B、 Suppocire C、 Suppocire D、 Suppocire DM、 Suppocire H、Suppocire L、 Tegester Triglyceride Bases—9、 Tegester Triglyceride Bases-MAΛTegester Triglyceride Bases-57、甘油三棕榈酸酯、甘油三硬脂酸酯、甘油山箭酸酯或月桂酸甘油三酯中的一种或多种；
[0018]所述分馏油包括分馏棕榈油或分馏椰子油；
[0019]所述硬脂酸酯包括木糖醇酐单硬脂酸酯、硬脂酸棕榈甘油酯、聚乙二醇单硬脂酸酯、乙二醇单硬脂酸酯或单硬脂酸甘油酯中的一种或多种；
[0020]所述胶体化合物包括阿拉伯胶、明胶或果胶中的一种或多种。
[0021]本发明所述的 英文名称的基质收录于《工业药剂学理论与实践》书中(L.拉赫曼，H.A.利伯曼，J.L.卡尼希.工业药剂学理论与实践，化学工业出版社，第二版:215-217)。
[0022]其中每Img的效价不得少于4500制霉素单位。
[0023]本发明采用了独创的“阴道内贴附式给药技术”，该技术通过在栓剂中加入膨胀载体来实现。普通栓剂由于重力的关系，无论使用者是在站立、坐式或躺式体位下，总有阴道不能或较少接触到含药基质，所述的膨胀载体膨胀后，含药基质可呈360°与阴道内壁接触，充分给药，给药面积扩大6倍，药物直接贴附到病灶部位，使原来无法接触药物的部位也能得到有效贴附治疗；并且由于药栓在阴道当中起到的隔离作用，使创面之间不再互相接触，从而避免二次感染，使其不再反复发作。此外，膨胀载体的引入应用了“防侧漏栓体”设计理念，因为膨胀载体尾端(非含药基质)的膨胀，可以与阴道壁紧贴，进而防止药物和基质的外流，减少衣物的污染和保持药物的有效浓度。并且通过“内芯膨胀系数控制技术”，可使膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.1。
[0024]进一步，所述膨胀栓各成分的重量份数为:
[0025]制霉素5-15
[0026]基质100-180
[0027]膨胀载体80-250
[0028]所述基质为凝胶基质和分馏油的混合物，所述凝胶基质与分馏油的重量份数比为
2-5:1。由于制霉素的溶解性不好，与脂溶性基质制成栓剂后，影响其在阴道内的释放，影响栓剂的生物利用度，本发明通过实验得出，选择凝胶基质与分馏油的混合物可以使活性成分具有很好的释放度，同时所述混合基质的溶点提闻，可进一步提闻检剂的稳定性。
[0029]更进一步，所述凝胶基质为羟丙甲纤维素，所述分馏油为分馏棕榈油，所述膨胀栓
各成分的重量份数为:
[0030]
制霉素10
羟丙甲纤维素100
分馏棕榈油35
膨胀载体200。
[0031]优选，本发明所述含药基质还包括重量份为6-30份的(6-环糊精，所述(6-环糊精和制霉素形成包合物，所述3 -环糊精包括葡糖基-3 -环糊精、羟乙基-3 -环糊精或羟丙基-(6-环糊精中的一种或多种；所述(6-环糊精可将制霉素包合在其环状结构中，提高了制霉素的溶解度，进而提高制霉素栓剂的生物利用度，同时还可提高制霉素的稳定性。
[0032]进一步优选，本发明所述制霉素阴道膨胀栓的含药基质还包括重量份为5-20份的甘油磷酸钙，所述甘油磷酸钙可以降低制霉素的引湿性，增加制霉素在栓剂中的稳定性，从而提闻检剂的稳定性；同时提闻各成分的流动性，便于检剂的成型。
[0033]更进一步优选，本发明所述含药基质还包括重量份为0.5-3份的硬化剂，所述硬化剂包括山嵛酸、十六醇或微晶蜡中的一种或多种，所述硬化剂可提高栓剂的成型；所选择的特定硬化剂还具有进一步延`长药物对阴道作用时间，使“药物长效分层释放”，一天给药一次，药效长达24小时，提高患者依从性。
[0034]本发明所述膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.5，所述膨胀值为径向的膨胀值；所述膨胀载体包括但不限于棉条，还可包括其他能够膨胀的无菌材料，如无纺布、弹性
纤维等。
[0035]本发明的含药基质呈半包围式涂敷在所述膨胀载体的前端1/5-4/5处，根据“人体工程学栓剂”形状，设计成鸭嘴形、球形、卵形、子弹形、鱼雷形、圆柱形、圆锥形或棒形等形状。
[0036]本发明所述的制霉素阴道膨胀栓的膨胀载体的后端连有拉线，膨胀后的药栓，通过牵拉膨胀载体后端拉线，吸附在膨胀载体上的被杀灭的病毒、毒素、脱落的死皮也一并拉出体外，每次换药就等于给阴道做一次彻底清洁，从根本上预防炎症再次复发，该膨胀栓即属于“治疗清洗一体化剂型”。
[0037]为了达到本发明的制霉素阴道膨胀栓遇水可迅速膨胀的效果，所述膨胀载体吸水后，每粒的最大吸水量不小于1.5毫升。适宜的吸水量，可以保证适宜的膨胀值，过低或过高的吸水量，都会造成不良的影响。吸水量过低时，将不能保证本发明制霉素遇见水即膨胀的特点而使膨胀不充分；吸水量过高时，膨胀载体会过多的吸附药物成分而限制其扩散。因此，吸水量过低或过高，都不是本发明所期望的膨胀载体。
[0038]本发明另一方面提供了制霉素阴道膨胀栓的制备方法，所述方法包括如下步骤:
[0039]I)含药基质的制备:[0040]a.将基质置于水浴中加热熔融，制得熔融物；
[0041]b.取环糊精加入2-5倍量的水，充分研磨至水分量少于5%的糊状物，研磨下加入制霉素，混合均匀，冷冻干燥，制得包合物；
[0042]c.将包合物与甘油磷酸钙和硬化剂混合均匀，制得混合物；
[0043]d.将c步骤的混合物与a步骤的熔融物，混合均匀，制得含药基质；
[0044]2)将含药基质倒入栓模中,插入膨胀载体,冷却定型,制成栓剂。
[0045]本发明所述的制霉素阴道膨胀栓的制备方法采用了“药栓一次性灌装一体成形技术”。
[0046]本发明另一方面还提供了所述制霉素阴道膨胀栓的检测方法，所述检测方法包括膨胀值测定方法、重量差异检测方法、含量测定等。
[0047]其中所述膨胀值测定方法包括:
[0048]a.沿所述制霉素阴道膨胀栓端面的径向选取一点或若干点，测定所述膨胀载体的初始长度H ；
[0049]b.所述制霉素阴道膨胀栓饱和吸水后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h ；
[0050]c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；
【权利要求】
1.一种制霉素阴道膨胀栓，其特征在于，所述膨胀栓包括制霉素、基质和可膨胀的膨胀载体；所述制霉素与基质形成的含药基质涂敷在膨胀载体表面，所述膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.1，所述膨胀栓各成分的重量份数为: 制霉素4-20 基质80-200 膨胀载体50-400 所述基质包括合成脂肪酸酯、天然脂肪酸酯、类脂类基质、水溶性基质、凝胶基质、氢化油、甘油酯、分馏油或胶体化合物中的一种或多种； 所述合成脂肪酸酯包括混合脂肪酸甘油酯、硬脂酸丙二醇酯、硬化油、半合成脂肪酸甘油酯、半合成椰油酯、半合成棕榈油酯或半合成山苍子酯中的一种或多种； 所述天然脂肪酸酯包括乌桕脂、香果脂、茴香脂、柯克姆脂或可可豆脂中的一种或多种； 所述类脂类基质包括羊毛脂或羊毛醇； 所述水溶性基质包括聚乙二醇400、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、甘油明胶、吐温60、吐温65、聚氧乙烯单硬脂酸酯或泊洛沙姆中的一种或多种； 所述凝胶基质包括羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、卡波姆、海藻酸或海藻酸钠中的一种或多种； 所述氢化油包括氢化植物油、氢化花生油、氢化蓖麻油或氢化棉籽油中的一种或多种； 所述甘油酯包括甘油三棕榈酸酯、甘油三硬脂酸酯、甘油山嵛酸酯或月桂酸甘油三酯中的一种或多种； 所述分馏油包括分馏棕榈油或分馏椰子油； 所述胶体化合物包括阿拉伯胶、明胶或果胶中的一种或多种。
2.如权利要求1所述的制霉素阴道膨胀栓，其特征在于，所述膨胀栓各成分的重量份数为: 制霉素5-15 基质100-180 膨胀载体80-250 所述基质为凝胶基质和分馏油的混合物，所述凝胶基质与分馏油的重量份数比为2-5:1。
3.如权利要求2所述的制霉素阴道膨胀栓，其特征在于，所述凝胶基质为羟丙甲纤维素，所述分馏油为分馏棕榈油，所述膨胀栓各成分的重量份数为:制霉素10羟丙甲纤维素100分馏棕榈油35膨胀载体200。
4.如权利要求1所述的制霉素阴道膨胀栓，其特征在于，所述含药基质还包括重量份为6-30份的β-环糊精，所述β-环糊精和制霉素形成包合物，所述β-环糊精包括葡糖基-β -环糊精、羟乙基-β -环糊精或羟丙基-β -环糊精中的一种或多种。
5.如权利要求4所述的制霉素阴道膨胀栓，其特征在于，所述含药基质还包括重量份为5-20份的甘油磷酸钙。
6.如权利要求5所述的制霉素阴道膨胀栓，其特征在于，所述含药基质还包括重量份为0.5-3份的硬化剂，所述硬化剂包括山嵛酸、十六醇或微晶蜡中的一种或多种。
7.如权利要求1-6任一所述的制霉素阴道膨胀栓，其特征在于，所述膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.5，所述膨胀值为径向的膨胀值；所述膨胀载体为棉条；所述含药基质呈半包围式涂敷在所述膨胀载体的前端1/5-4/5处，所述膨胀载体的后端连有拉线；所述膨胀载体吸水后，每粒的最大吸水量不小于1.5毫升。
8.如权利要求6所述的制霉素阴道膨胀栓的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤: 1)含药基质的制备:` a.将基质置于水浴中加热熔融，制得熔融物； b.取环糊精加入2-5倍量的水，充分研磨至水分量少于5%的糊状物，研磨下加入制霉素，混合均匀，冷冻干燥，制得包合物； c.将包合物与甘油磷酸钙和硬化剂混合均匀，制得混合物； d.将c步骤的混合物与a步骤的熔融物，混合均匀，制得含药基质； 2)将含药基质倒入栓模中，插入膨胀载体，冷却定型，制成栓剂。
9.如权利要求1-6或8任一所述的制霉素阴道膨胀栓的检测方法，其特征在于，所述检测方法包括如下至少一种方法: I)膨胀值测定方法如下: a.沿所述制霉素阴道膨胀栓端面的径向选取一点或若干点，测定所述膨胀载体的初始长度H;b.所述制霉素阴道膨胀栓饱和吸水后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h ； c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；
h P二 —
Il
(I)其中，P表示轴向的膨胀值、h表示膨胀后长度、H表示初始长度； 或，膨胀值测定方法如下: a.沿所述制霉素阴道膨胀栓的轴向选取一处或若干位置，测定所述膨胀载体的初始直径R ； b.所述制霉素阴道膨胀栓饱和吸水后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后直径r ； c.计算所述膨胀值时，按II式计算；
10.如权利要求9所述的制霉素阴道膨胀栓的检测方法，其特征在于，进行融变时限检测后，再进行如下至少一种检测方法: I)膨胀值测定方法如下: a.先沿所述制霉素阴道膨胀栓端面的径向选取一点或若干点，测定所述膨胀载体的初始长度H后，再滚动不同角度测量若干次，求平均值Hi ； b.所述制霉素阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h ;再滚动不同角度测量若干次，求膨胀后平均长度hi ； c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；
11. 如权利要求10所述的制霉素阴道膨胀栓的检测方法，其特征在于，所述膨胀载体为棉条，所述检测包括如下至少一种方法: 1)膨胀值测定方法: 取所述制霉素阴道膨胀栓3粒，用游标卡尺测其尾部棉条直径，滚动约90°再测一次，每粒测两次，求出每粒测定的2次平均值Ri ;将上述3粒栓用于融变时限测定结束后，立即取出剩余棉条，待水断滴，均轻置于玻璃板上，用游标卡尺测定每个棉条的两端以及中间三个部位,滚动约90°后再测定三个部位，每个棉条共获得六个数据，求出测定的6次平均值ri,计算每粒的膨胀值Pi,三粒栓的膨胀值均应大于1.5 ； 2)重量差异测定方法: 取所述制霉素阴道膨胀栓10粒，分别精密称定重量，轻刮下含药基质(不得损失棉条)，将棉条置于50-80°C的200-400ml乙醇中，优选地，将棉条置于60_70°C的300ml乙醇中，并在SOkhz频率超声清洗5分钟，使棉条表面残余的基质溶解脱除，取出棉条用力挤干，再用滤纸吸3遍，于105°C干燥2小时，取出，室温放置I小时后，分别精密称定棉条重量，求出每粒含药基质重量与平均含药基质重量，每粒含药基质重量与平均含药基质重量比较，超出平均含药基质重量±10%的不得多于2粒，并不得有I粒超出限度I倍。
【文档编号】A61K47/24GK103520088SQ201310473188
【公开日】2014年1月22日 申请日期:2013年10月11日 优先权日:2013年10月11日
【发明者】邱学良, 邱明世 申请人:哈尔滨欧替药业有限公司, 邱明世