一种巴氯芬微球制剂及其制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种巴氯芬微球制剂及其制备方法，巴氯芬微球制剂组分以重量份计包括：巴氯芬1份、白蛋白2-20份、无机盐0.1-10份、PVP0.1-10份、赋形剂0.01-10份、表面活性剂0.01-10份，以溶剂挥发法制备得到。本发明的巴氯芬微球包封率高，巴氯芬能产品合理释放，生物利用度高，适合临床应用。
【专利说明】一种巴氯芬微球制剂及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉药物制剂领域，具体涉及一种巴氯芬微球制剂及其制备方法。
【背景技术】
[0002]巴氯芬是一种抑制性神经递质Y-氨基丁酸(GABA)的类似物，化学名为4-氨基-3- (4-氯苯基)-丁酸，主要用于骨骼肌松驰，神经性痉挛如多重硬化及外伤等，其在治疗水平上副作用较小，自20世纪70年代以来一直广泛使用于脊髓损伤性痉挛患者。目前已有的给药方法包括普通片剂口服给药、通过椎管或腰椎穿刺注射给药或通过植入泵鞘内灌注给药。目前国外已有将巴氯芬制成微球制剂的报道，但是已报道的制剂或包封率较低，突释现象比较严重，药物无法合理释放。
【发明内容】
[0003]本发明的目的之一在于，提供一种包封率高、药物释放平稳的巴氯芬微球制剂。
[0004]本发明的另一目的在于，提供一种所述巴氯芬微球制剂的制备方法。
[0005]本发明提供的巴氯芬微球制剂，组分包括:巴氯芬、白蛋白、无机盐和PVP;以重量份计其配比为:巴氯芬1份、 白蛋白2-20份、无机盐0.1-10份、PVP0.1_10份、赋形剂
0.01-10份、表面活性剂0.01-10份。
[0006]优选地，所述组分以重量份计配比为巴氯芬1份、白蛋白2~10份、无机盐I~4份、PVP2~4份、赋形剂2-3份、表面活性剂1-2份。
[0007]其中所述白蛋白优选为:人血清白蛋白(Albumin)或牛血清白蛋白(BSA)。
[0008]所述无机盐为钠盐或钾盐；其中，所述钠盐优选为氯化钠、磷酸钠或磷酸氢钠等；所述钾盐优选为氯化钾、磷酸钾或磷酸氢钾等。
[0009]所述赋形剂优选为山梨醇、甘露醇、葡萄糖、蔗糖、木糖醇或聚乙二醇中的一种或多种，进一步优选山梨醇。
[0010]所述表面活性剂优选为吐温、司盘或泊洛沙姆中的一种或多种。进一步优选吐温或司盘。所述吐温优选吐温80，司盘优选司盘80。
[0011]本发明还提供了一种上述巴氯芬微球制剂的制备方法，包括如下步骤:
[0012](I)将巴氯芬溶解于含有表面活性剂的HCl溶液中，作为内相溶液，备用；
[0013](2)将白蛋白溶解在丙酮中作为外相溶液，备用；
[0014](3)将步骤(1)和步骤(2)的备用溶液混合并通过乳匀机中乳化得到油包水型W/O乳剂；
[0015](4)将步骤(3)得到的乳剂倒入含有PVP的无机盐水溶液中，持续搅拌至丙酮挥发干，用80目药筛收集微球，用注射用水洗涤两次，用真空抽虑，灭菌得初品；
[0016](5)将上述步骤(4)所得初品加入赋形剂溶液中，冷冻干燥即得成品。
[0017]步骤4中所述搅拌操作包括:将步骤⑶得到的乳剂倒入PVP溶液后，以5000转/分速度搅拌约30分钟后，逐步提高温度到50°C，搅拌转速由5000转/分逐渐减小到2500转/分，至没有丙酮味道。
[0018]本发明所提供的巴氯芬微球粒径在lOO-lOOOnm，且包封率高，产品能合理释放，有利于提高制剂的生物利用度，适合临床上应用。
【具体实施方式】
[0019]以下实施例用于说明本发明，但不是对本发明范围的限制。
[0020]本发明所用原料均为可以从市场上购买得到的常规原料。
[0021]实施例1
[0022](I)将IOOmg巴氯芬溶解于含有l%Tween80的IOml0.1M HCl溶液中，作为内相溶
液，备用；
[0023](2)将人血清白蛋白200mg溶解在50ml丙酮中作为外相溶液，备用；
[0024](3)将步骤⑴和步骤⑵的备用溶液混合并通过乳匀机中乳化5次得到油包水型W/0乳剂；
[0025](4)将步骤(3)得到的乳剂倒入200ml的0.1%PVP的磷酸钠溶液(0.05%, 10°C冲，5000转/分速度用三叶搅拌器搅拌30分钟后，逐步提高温度到50°C，转速由5000转/分逐渐减小到2500转/分，大约5个小时连续挥发丙酮直到没有丙 酮味道，用80目药筛收集微球，用注射用水洗涤两次，用真空抽24小时，灭菌得初品；
[0026](5)将上述步骤⑷所得初品加入100ml3%山梨醇溶液中，冷冻干燥24小时即得成品。
[0027]实施例2
[0028](I)将IOOmg巴氯芬溶解于含有1%司盘80的20ml0.1M HCl溶液中，作为内相溶
液，备用；
[0029](2)人血清白蛋白Ig溶解在50ml丙酮中作为外相溶液，备用；
[0030](3)将步骤⑴和步骤⑵的备用溶液混合并通过乳匀机中乳化5次得到油包水型W/0乳剂；
[0031](4)将步骤⑶得到的乳剂倒入200ml的0.1%PVP的磷酸钠溶液(0.1%，10°C冲，5000转/分速度用三叶搅拌器搅拌30分钟后，逐步提高温度到50°C，转速由5000转/分逐渐减小到2500转/分，大约5个小时连续挥发丙酮直到没有丙酮味道，用80目药筛收集微球，用注射用水洗涤两次，用真空抽24小时，灭菌得初品；
[0032](5)将上述步骤⑷所得初品加入100ml2%葡萄糖溶液中，冷冻干燥24小时即得成品。
[0033]实施例3
[0034](I)将IOOmg巴氯芬溶解于含有2%泊洛沙姆188的IOml0.1MHCl溶液中，作为内相溶液，备用；
[0035](2)人血清白蛋白500mg溶解在50ml丙酮中作为外相溶液，备用；
[0036](3)将步骤(1)和步骤(2)的备用溶液混合并通过乳匀机中乳化5次得到油包水型W/0乳剂；
[0037](4)将步骤(3)得到的乳剂倒入200ml的0.1%PVP的磷酸氢钾溶液(0.1%，10°C )中，5000转/分速度用三叶搅拌器搅拌30分钟后，逐步提高温度到50°C，转速由5000转/分逐渐减小到2500转/分，大约5个小时连续挥发丙酮直到没有丙酮味道，用80目药筛收集微球，用注射用水洗涤两次，用真空抽24小时，灭菌得初品；
[0038](5)将上述步骤⑷所得初品加入100ml3%山梨醇溶液中，冷冻干燥24小时即得成品。
[0039]实施例4
[0040](I)将IOOmg巴氯芬溶解于含有1%泊洛沙姆的IOml0.1M HCl溶液中，作为内相溶
液，备用；
[0041](2)牛血清白蛋白2g溶解在50ml丙酮中作为外相溶液，备用；
[0042](3)将步骤(1)和步骤(2)的备用溶液混合并通过乳匀机中乳化5次得到油包水型W/0乳剂；
[0043](4)将步骤(3)得到的乳剂倒入200ml的0.2%PVP的氯化钾溶液(0.2%，10°C冲，5000转/分速度用三叶搅拌器搅拌30分钟后，逐步提高温度到50°C，转速由5000转/分逐渐减小到2500转/分，大约5个小时连续挥发丙酮直到没有丙酮味道，用80目药筛收集微球，用注射用水洗涤两次，用真空抽24小时，灭菌得初品；
[0044](5)将上述步骤(4)所得初品加入100ml3%聚乙二醇溶液中，冷冻干燥24小时即
得成品。
[0045]实验例I包封率测定
[0046]采用超滤法分离后，用旋光法检测微球内的巴氯芬药物的含量。利用以下公式计算微球制剂的包封率。
[0047]包封率％=[1_ (游离药物质量/总药物质量)]xl00%
[0048]经测定计算，实施例1-4的包封率分别为89.4%,87.9%,92.3%和94.6%。
[0049]实验例2微球的粒径
[0050]用校正过的带目镜测微仪的光学显微镜测定实施例1-4制备得到的巴氯芬微球的粒径，形态为均匀的圆球形及小部分的椭圆形，粒径介于IOO-1OOOnm之间，约90%小于600nmo
[0051]实验例3体外释放实验
[0052]实验样品:实施例1-4制得的巴氯芬微球；
[0053]实验仪器:水浴恒温振荡器、离心机；
[0054]实验条件:温度为37 ±0.5°C，转速为IOOrpm ；
[0055]试验方法:精密称取试验样品10mg，置于100ml的血清瓶中，加90mlpH=7.4的磷酸钠缓冲溶液，置于水浴恒温振荡器中，在一定的温度和转速时取样；
[0056]取样方法:精密称取5ml上述溶液，3000转条件下离心10分钟，再补加5mlpH=7.4的磷酸钠缓冲溶液，取出溶液，用旋光法检测。
[0057]取样时间点:l、2、4、6、8、10、12、16、24h；
[0058]实验结果:实施例1-4制得的巴氯芬微球中巴氯芬Ih时的累计释放率分别为24.3%,25.8%,22.4%,24.5%，4h 时的累积释放率分别为 45.4%,46.9%,45.7%,46.4%，8h 时的累计释放率分别为73.4%,73.6%,74.2.3%,74.7%，12h时累积释放率分别为86.3%,86.8%、85.3%,86.6%, 24h 时的累积释放率为 95.8%,95.4%,96.7%,96.1%。
[0059]虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的 。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
【权利要求】
1.一种巴氯芬微球制剂，其组分以重量份计包括:巴氯芬1份、白蛋白2-20份、无机盐0.1-10份、PVP0.1-10份、赋形剂0.01-10份、表面活性剂0.01-10份。
2.如权利要求1所述的巴氯芬微球制剂，其特征在于，所述组分以重量份计配比包括:巴氯芬1份、白蛋白2-10份、无机盐1-4份、PVP2-4份、赋形剂2_3份、表面活性剂1_2份。
3.如权利要求1或2所述的巴氯芬微球制剂，其特征在于，所述白蛋白为人血清白蛋白或牛血清白蛋白。
4.如权利要求1或2所述的巴氯芬微球制剂，其特征在于，所述无机盐为钠盐或钾盐。
5.如权利要求4所述的巴氯芬微球制剂，其特征在于，所述钠盐为氯化钠、磷酸钠或磷酸氢钠；钾盐为氯化钾、磷酸钾或磷酸氢钾。
6.如权利要求1或2所述的巴氯芬微球制剂，其特征在于，所述赋形剂为山梨醇、甘露醇、葡萄糖、蔗糖、木糖醇或聚乙二醇中的一种或多种。
7.如权利要求1~6任意一项所述的巴氯芬微球制剂，其特征在于，所述表面活性剂为吐温、司盘或泊洛沙姆中的一种或多种。
8.权利要求1~7任一项所述的巴氯芬微球制剂的制备方法，包括如下步骤: (1)将巴氯芬溶解于任选含有表面活性剂的HCl溶液中，作为内相溶液，备用； (2)将白蛋白溶解在丙酮中作为外相溶液，备用； (3)将步骤(1)和步骤(2)的备用溶液混合并通过乳匀机中乳化得到油包水型W/0乳·剂； (4)将步骤(3)得到的乳剂倒入PVP溶液中，持续搅拌至丙酮挥发干，用80目药筛收集微球，用注射用水洗涤两次，用真空抽虑，灭菌得初品； (5)将上述步骤(4)所得初品加入任选含有赋形剂溶液中，冷冻干燥即得成品。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中所述搅拌操作包括:将步骤⑶得到的乳剂倒入PVP溶液后，以5000转/分速度搅拌约30分钟后，逐步提高温度到50°C，搅拌转速由5000转/分逐渐减小到2500转/分，至没有丙酮味道。
【文档编号】A61K31/195GK103520117SQ201310478352
【公开日】2014年1月22日 申请日期:2013年9月23日 优先权日:2013年9月23日
【发明者】高钟镐, 黄伟, 金明姬, 李今子, 金辉哲, 金帅星, 张进 申请人:北京东方明康医用设备有限公司