用于预防或治疗骨和关节疾病的组合物及制备方法及应用的制作方法
【专利摘要】本发明提供了一种用于治疗或预防骨和关节疾病的组合物，包含D-氨基葡萄糖或其盐、含钙化合物以及大豆异黄酮，所述D-氨基葡萄糖或其盐、含钙化合物以及大豆异黄酮的重量比依次为：2.5～5.0：1.6～4.0：0.2～1.0。本发明还提供了该组合物的制备方法。药理学研究结果表明，本发明的组合物具有显著的补钙功效和雌激素样作用，能有效抑制破骨细胞功能防治疗骨质疏松症；同时本发明的组合物还具有刺激软骨细胞生成蛋白多糖，提高软骨细胞的修复能力，有效预防和治疗骨关节病。
【专利说明】用于预防或治疗骨和关节疾病的组合物及制备方法及应用
[0001]本发明为申请号200910092158.5的分案申请；
[0002]原申请的申请日为:2009.09.02 ；
[0003]原申请的发明名称为:一种用于预防或治疗骨和关节疾病的组合物及其制备方法【技术领域】
[0004]本发明涉及一种用于预防或治疗骨和关节疾病的组合物及其制备方法，特别是涉及一种用于预防骨质疏松症和骨性关节病的保健组合物及其制备方法以及用于治疗骨质疏松症和骨性关节病的药物组合物及其制备方法。
【背景技术】
[0005]骨和关节疾病包括骨质疏松症和骨性关节病。
[0006]骨质疏松症是以骨量减少、骨的微观结构退化为特征的，致使骨的脆性增加以及易于发生骨折的一种全身性骨骼疾病。
[0007]引起骨质丢失的因素十分复杂的，近年来研究认为与内分泌因素如性激素(雌激素和睾酮)分泌减少，致使骨吸收增加；钙调节激素分泌失调致使骨代谢紊乱；以及营养缺乏致使蛋白质，钙，磷、维生素及微量元素摄入不足；户外运动减少以及维生素D受体(VDR)基因变异等因素密切相关。
[0008]骨质疏松症(osteoporosis)按照英文直译是“多孔的骨”,形象地表述了发生骨质疏松症后骨形态的改变。随 着人口老龄化进程的加速，骨质疏松症在人群中的发生比例不断升高。据初步统计，我国骨量减少和骨质疏松症患者高达8000~9000万人。目前，世界各地约有两亿名妇女患有骨质疏松症，其中年过半百的妇女中，每两人就有一人得此病症。在美国，约有800万女性和200万男性骨质疏松症患者，1800万人骨密度偏低，每年因骨质疏松症引发的骨折达1500万例，其中骨质疏松性髋骨骨折约有30万例，仅此I项的治疗费用每年高达9亿美元。在加拿大，有1400万人患有骨质疏松症，每年用于诊治骨质疏松症骨折的医疗费用约13亿加元。澳大利亚每年用于治疗骨质疏松症引致骨折的医疗费用大约10亿澳元，60岁以上的澳大利亚妇女中60%患有骨质疏松症。据澳洲悉尼大学骨骼与关节研究所教授菲立桑布鲁克统计，全世界每年约有170万人髋部骨折，随着人口老化，到2025年，每年髋部骨折的病例将增至400万。
[0009]骨性关节病(骨关节病)是一种慢性退行性关节疾病。常用的同义词很多，如骨关节炎、老年性关节炎、退行性关节炎、增生性关节炎、肥大性关节炎、软骨软化性关节病等。骨性关节病可发生在身体各个部位的关节，包括膝关节、髋关节、脊柱关节(包括颈椎、腰椎)、手关节(包括腕、掌、指关节)、足关节(包括踝关节、趾关节)、肩关节、肘关节等。人们常说的颈椎病、腰椎间盘突出、髌骨软化症、腰椎肥大、骨质增生(骨刺)等均为骨关节炎的表现。近年来的研究发现，骨关节病虽然痛在关节，其根本原因却是关节软骨(关节保护垫)的退行性变和继发性骨质增生所致，由于关节软骨发生退化、变薄、磨损，导致关节处的骨骼直接摩擦而继发的骨损伤性病变。骨关节病的影像学显示关节边缘有骨赘形成，关节间隙变窄，骨端变形，关节面出现凹凸不平或骨质增生。除此之外，风湿性和类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、痛风、股骨头坏死等原发性关节病变也会波及关节软骨，所以也会继发骨性关节病。
[0010]骨性关节病在关节使用较多负重量较大的老年人、过度肥胖、运动员等人群中常见，是发病率高且比较难治的一种慢性进行性关节疾病，特别是老年女性的常见疾病。在我国，关节疾病的发病率相当高，据中国中西医结合风湿类疾病专业委员会流行病学调查，约有27%的人存在不同程度的关节病痛，50岁以上的发病率达到60%以上。目前的关节炎患者已超过I亿，而且有年轻化的趋势，严重影响着人们的健康和生活质量。
[0011]防治骨质疏松症已成为我国当前亟待解决的问题之一，积极研制具有良好预防骨质疏松症效果的产品是符合人们日益增长的对于健康的需求。近年来，国内外热门的课题之一是通过补钙来防治骨质疏松症。
[0012]钙有多种生理作用，如构成支持身体的骨骼和牙齿，维护神经与肌肉的正常活动，促进某些酶的活性，参与血液凝固过程等，特别是对儿童生长发育及其重要。缺钙会引起一系列的临床病症，如儿童的佝偻病、鸡胸，成年人的软骨病，骨质疏松，腿脚抽筋等。
[0013]目前市售的钙制剂有200余种，按其化学成分可分为十余种，如碳酸钙、氧化钙、磷酸氢钙、磷酸钙、氯化钙、乳酸钙、葡萄糖酸钙等。文献报道，补充碳酸钙制剂可使跟骨骨量增加，提高肌体骨骼密度，防止老年性骨质疏松。动物试验证明，碳酸钙与生物钙对骨质疏松都有一定的预防作用，而碳酸钙更加经济合理。碳酸钙早已录入英、美药典，在临床上一直用作补钙制剂。氧化钙呈强碱性(pH > 12)，在胃中必然要消耗大量的胃酸，不仅影响食物消化而且还会对胃产生刺激作用；磷酸氢钙和磷酸钙同属于难溶性的无机盐类，需在胃酸的作用下才能够被溶解；氯化钙由于其溶水性好，一度用于应急状态下注射补钙，但由于其副作用较大现已被淘汰；乳酸钙会增加体内乳酸根的摄入容易造成机体疲劳，因此不宜长期服用；葡萄糖酸钙是一种常用的补钙剂，但糖尿病患者不宜服用。
[0014]异黄酮是黄酮类化·合物中的一种,主要存在于豆科植物中，大豆异黄酮是大豆生长中形成的次级代谢产物。由于是从植物提取，与雌激素有相似结构，因此称为植物雌激素，发挥雌激素样作用。大豆异黄酮的作用强度较雌激素弱而缓和，因而在体内发挥抑制和协同的双向调节功效:当人体内雌激素水平偏低时，异黄酮占据雌激素受体，发挥弱雌激素效应，表现出提高雌激素水平的作用；当人体内雌激素水平过高时，异黄酮以“竞争”方式占据受体位置，发挥弱雌激素效应，因而从总体上表现为降低体内雌激素水平的作用。免疫学研究以及动物实验已经确认大豆异黄酮具有明显的预防骨质疏松的效果，特别是对于停经后的妇女由于卵巢功能衰退雌激素水平下降，破骨细胞活性增加造成的骨质疏松，补充大豆异黄酮更具独特作用。大豆异黄酮不仅与破骨细胞上的雌激素受体结合，降低其活性，而且还有阻止破骨细胞酸的分泌，使骨质流失减少。此外大豆异黄酮还能增强机体对钙的利用，从而增强了补钙制剂的功效。
[0015]氨基葡萄糖是一种天然的氨基单糖，是合成关节软骨基质中蛋白多糖的前体物质，可以刺激软骨细胞产生正常多聚体结构的蛋白多糖，蛋白多糖可抑制某些可损害关节软骨的酶(如胶原酶和磷脂酶A2)，抑制损伤细胞的超氧化物自由基的产生，防止皮质激素及某些非留体类抗炎药对软骨细胞的损害，减少损伤细胞的内毒素因子的释放。通过上述作用，促进软骨基质的修复和重建，缓解骨性关节炎的疼痛症状，改善关节功能，阻止骨性关节炎病程的发展。
[0016]已上市的氨基葡萄糖有硫酸氨基葡萄糖和盐酸氨基葡萄糖，从分子结构上看一个为盐酸根，另一个为硫酸根，临床上二者未显示明显的疗效差异，只是从长期服用的安全性上分析二者会有所差异。盐酸氨基葡萄糖在体内分解产生的氯离子不仅对胃肠道产生刺激，而且对肝肾也容易造成损害，而硫酸氨基葡萄糖分解产生的硫酸根离子是人体内蛋白合成的参与者，故无此副作用。硫酸氨基葡萄糖可在硫酸根的介导下，相互连接构成硫酸软骨素、硫酸角质素、透明质酸等聚多糖，继而通过中央蛋白的连接组成蛋白多糖聚合体，并与胶原纤维等物质一起构成软骨基质，参与软骨代谢，因此可以认为硫酸氨基葡萄糖是软骨代谢中最基本的生理物质。
【发明内容】
[0017]针对骨和关节疾病(包括骨质疏松症和骨关节病)在人群中高发病率的需求，一方面，本发明提供了一种组合物，其能够有效地预防或治疗骨质疏松症，增加骨密度。另一方面，本发明提供的组合物还能够有效地预防或治疗骨关节病。还一方面，本发明提供了该组合物的制备方法。
[0018]更具体地，本发明提供了一种用于预防骨质疏松症和骨关节病的保健组合物及其制备方法，本发明还提供了一种用于治疗骨质疏松症和骨关节病的药物组合物及其制备方法。
[0019]根据本发明的一方面，本发明提供了一种保健组合物或药物组合物，其包含D-氨基葡萄糖或其盐、含钙化合物以及大豆异黄酮，所述D-氨基葡萄糖或其盐、含钙化合物以及大豆异黄酮的重量比依次为:(1.0~5.0):(1.5~5.5): (0.2~1.5)。进一步地，所述组合物的重量比可依次为:(1.5~4.5): (2.0~5.0): (0.3~1.0)。从功能效果实验数据和成本核算考虑，更进一步地，所述组合物重量比依次为:(3.0~4.0): (3.5~4.0):(0.4~0.8)。即，在该重量比 范围内，可获得较满意的疗效，花费合理的医疗费用。
[0020]所述D-氨基葡萄糖盐为D-氨基葡萄糖与无机酸或有机酸组成的盐。本发明中所述的D-氨基葡萄糖可以与盐酸根成盐形成D-氨基葡萄糖盐酸盐，也可以与其它酸根如硫酸根、磷酸根、乳酸根、葡萄糖酸根、柠檬酸根等成盐的形式存在。如果本领域技术人员将本发明组方中的盐酸根用其它酸根代替，应当认为其并未超出本发明的范围。当所述D-氨基葡萄糖以盐形式存在于本组合物中时，能够提高D-氨基葡萄糖的溶解性。
[0021]同样，本发明中的含钙化合物可以选用所有可被人体安全摄取以达到补钙效果的钙源，例如，可以为碳酸钙、氧化钙、磷酸氢钙、磷酸钙、氯化钙、乳酸钙、葡萄糖酸钙、柠檬酸钙等。我们优选碳酸钙，这是因为碳酸钙不仅含钙量高，溶于胃酸，而且有良好的吸收率，并且价格合理，服用方便。因而，本发明中的碳酸钙用其它含钙化合物代替也应当认为其并未超出本发明的范围。
[0022]例如，在一个较佳实施方式中，400mg的制剂成品包含D-氨基葡萄糖盐酸盐175mg、碳酸钙195mg、大豆异黄酮30mg ;或者在4000克制剂中间体中含有硫酸氨基葡萄糖1750克，碳酸钙1950克，大豆异黄酮300克。
[0023]根据本发明的另一方面，本发明提供了该组合物的制备方法，其包括下述步骤:
[0024]按比例称取原料D-氨基葡萄糖、含钙化合物、大豆异黄酮及必要的辅料，按照所制口服剂型的工艺要求，制成各种口服制剂。
[0025]本领域技术人员应当理解，本发明的组合物可以制成各种合适的口服剂型，例如，片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液，等等。出于制剂学的考虑，还可以在本发明的组合物中进一步有选择地添加适当的辅料，例如稀释剂、助流剂、粘合剂、润滑剂等。
[0026]在本发明的一个【具体实施方式】中，采用本发明的组合物制备胶囊的工艺包括如下步骤:
[0027]I)备料按配方称取预先粉碎，过100目筛的原料D-氨基葡萄糖盐酸盐、碳酸钙、大豆异黄酮及必要的辅料，充分混合备用。
[0028]2)填充胶囊全自动胶囊填充机填充胶囊，调整装量使其达到每粒0.40g。
[0029]3)胶囊抛光对灌装好的胶囊在胶囊抛光机上进行抛光。
[0030]4)装瓶胶囊计数装入聚烯烃塑料瓶并密封。
[0031]5)装盒与装箱瓶外粘贴标签，与说明书一起装入印有生产日期、批号和有效期的特制小盒，再依次装入印有生产日期、批号和有效期的特制瓦楞纸外包装箱，待检。
[0032]6)入库成品经检验合格后入库，置干燥阴凉处保存，温度30°C以下。
[0033]注:上述I~4的操作应在洁净度10万级的生产车间内进行，并应符合GB17405-1998 的要求。
[0034]此外，本发明还提供了所述组合物在制备预防或治疗骨和关节疾病的药物中的应用。所述骨和关节疾病包括骨质疏松症和骨关节病等。
[0035]本发明的组合物，其特点在于:
[0036]一方面针对骨质疏松症的特点，为成骨细胞提供合适的钙源；同时辅以具有植物雌激素作用的大豆异黄酮，抑制破骨细胞的活性减少骨的流失。
[0037]另一方面，针对骨性关节病的病因，在配方中加入了合成软骨基质蛋白多糖的前体物质D-氨基葡萄糖，增强软骨细胞的修复能力。
[0038]D-氨基葡萄糖、钙与大豆异黄酮三者协同作用，共同起到增加骨密度，修复受损的关节软骨，有效预防和治疗骨质疏松症和骨性关节病的发生与发展。
[0039]本发明的组合物，其优点在于:
[0040]优选碳酸钙为钙源，不仅含钙量高，溶于胃酸，而且有良好的吸收率，其价格合理，服用方便。
[0041]配方中加入的大豆异黄酮具有广泛营养学价值、健康保健和治疗学意义的非固醇类物质，被称之为植物雌激素。近年来，流行病学调查、人体干预研究和动物整体水平研究均已证实:大豆异黄酮不仅能发挥雌激素样的多种保健功能，而且不具有雌激素的促癌作用和雌性化作用。因此不论男女，都可以用它来防治骨质疏松，降低血液中胆固醇含量，防癌和抗癌。
[0042]配方中加入的D-氨基葡萄糖是一种天然的氨基单糖，来源于甲壳素和/或壳聚糖水解产物，能促进软骨基质的修复和重建，从病因学上控制骨关节病变的病理过程和疾病的发展，改善关节活动，缓解疼痛。
[0043]药理学研究结果表明，本发明的组合物具有显著的补钙功效，具有雌激素样作用，具有增强软骨组织修复的能力。能够增加骨密度，有效地预防或治疗骨质疏松症和骨关节病。[0044]为了更好地理解本发明的本质，下面通过对本发明实施方式的描述，详细说明但不限制本发明。
【具体实施方式】
[0045]本发明所用试验材料，如无特别说明，均为市售购买产品。
[0046]实施例1~4为本发明的组合物胶囊的制备方法。实施例5~8为本发明组合物片剂的制备方法。配制前应将原料D-氨基葡萄糖盐酸盐、碳酸钙、大豆异黄酮分别粉碎，过100目筛。配方均以10000粒(片)计,单位制剂有效成分0.4g或0.8g (均以D-氨基葡萄糖盐酸盐、碳酸钙、大豆异黄酮的合计重量计算)。实施例9为健宝恩胶囊的功效评价。
[0047]实施例1
[0048]称取原料D-氨基葡萄糖盐酸盐1750g、碳酸|丐1950g、大豆异黄酮300g、微晶纤维素120g、硬脂酸镁80g、PVP160g。混合，检验，填装胶囊每粒0.436g (D-氨基葡萄糖盐酸盐、碳酸钙和大豆异黄酮合计0.4克)，抛光，包装，检验。
[0049]实施例2
[0050]称取原料D-氨基葡萄糖硫酸盐1750g、碳酸钙1950g、大豆异黄酮300g、微晶纤维素140g、硬脂酸镁60g、PVP200g。混合，检验，填装胶囊每粒0.436g (D-氨基葡萄糖硫酸盐、碳酸钙和大豆异黄酮合计0.4克)，抛光，包装，检验。
[0051]实施例3
[0052]称取原料D-氨基葡萄糖盐酸盐3500g、碳酸钙3900g、大豆异黄酮600g,微晶纤维素120g、硬脂酸镁40g、PVP2·40g。混合，检验，填装胶囊每粒0.840g (D-氨基葡萄糖盐酸盐、碳酸钙和大豆异黄酮合计0.8克)，抛光，包装，检验。
[0053]实施例4
[0054]称取原料D-氨基葡萄糖硫酸盐3500g、碳酸韩3900g、大豆异黄酮600g、微晶纤维素160g、硬脂酸镁80g、PVP160g。混合,检验,填装胶囊每粒0.840g (D-氨基葡萄糖硫酸盐、碳酸钙和大豆异黄酮合计0.8克)，抛光，包装，检验。
[0055]实施例5
[0056]称取原料D-氨基葡萄糖盐酸盐1750g、碳酸钙1950g、大豆异黄酮300g、微晶纤维素120g、硬脂酸镁80g、PVP160g。混合,制粒,检验,压片每片0.436g (其中D-氨基葡萄糖盐酸盐、碳酸钙和大豆异黄酮合计0.4克)，包衣，包装，检验。
[0057]实施例6
[0058]称取原料D-氨基葡萄糖硫酸盐1750g、碳酸钙1950g、大豆异黄酮300g、微晶纤维素140g、硬脂酸镁60g、PVP200g。混合,制粒,检验,压片每片0.436g (其中D-氨基葡萄糖硫酸盐、碳酸钙和大豆异黄酮合计0.4克)，包衣，包装，检验。
[0059]实施例7
[0060]称取原料D-氨基葡萄糖盐酸盐3500g、碳酸钙3900g、大豆异黄酮600g,微晶纤维素120g、硬脂酸镁40g、PVP240g。混合，制粒，检验，压片每片0.84g(其中D-氨基葡萄糖盐酸盐、碳酸钙和大豆异黄酮合计0.8克)，包衣，包装，检验。
[0061]实施例8
[0062]称取原料D-氨基葡萄糖硫酸盐3500g、碳酸钙3900g、大豆异黄酮600g、微晶纤维素160g、硬脂酸镁80g、PVP160g。混合,制粒,检验,压片每片0.84g(其中D-氨基葡萄糖硫酸盐、碳酸韩和大豆异黄酮合计0.8g),包衣,包装,检验。
[0063]实施例9功效评价
[0064]1、实验动物wistar雄性断乳大鼠60只，体重70_80克，购自中国医学科学院实验动物研究所繁育场。
[0065]2、受试物
[0066]2.1低钙饲料配方(g/kg):酪蛋白100，黄豆粉150，小麦面粉526，花生油40，纤维素25，淀粉110，AIN-76混合维生素10，AIN-76混合无机盐35，DL-蛋氨酸2，氯化胆碱2，饲料中维生素D的含量为1000IU/kg。
[0067]2.2健宝恩:按照实施例3的配方，不加辅料，(每kg含D-氨基葡萄糖盐酸盐
0.4375g、碳酸钙0.4875g、大豆异黄酮0.75g)。成人推荐剂量0.8g/日，含钙156mg。
[0068]2.3受试物健宝恩低、中、高剂量组:在低钙饲料的基础上，按成人每公斤体重每天推荐剂量的5倍、15倍和30倍添加健宝恩配制成半合成饲料。健宝恩成人推荐剂量为
0.8g/日，平均体重60Kg，则推荐剂量为0.013g/kgBff/d ;健宝恩低剂量组为0.067g/kgBff/d ;健宝恩中剂量组为0.200g/kgBff/d ;健宝恩高剂量组为0.400g/kgBW/d。以大鼠每公斤体重平均进食100g,则制成的合成饲料含健宝恩分别为0.667g/kg、2.00g/kg、4.00g/kg。
[0069]3、试验动物分组与试验方法
[0070]动物在清洁级动物房饲养一周后，根据体重随机分为6组，每组10只动物。其中3组为对照组，分别给予低钙饲料或在低钙饲料中添加相当于中、高剂量实验组所含的碳酸钙；3组为试验组，分别在低钙饲料基础上添加成人5倍、15倍和30倍推荐剂量的健宝恩。每只动物单笼喂养，自由进食，饮去离子水，称体重，记录进食量。实验周期为12周，详见表
1
[0071]动物喂养12周后断头处死，剥离出右侧股骨，测量股骨长度。在105°C烤箱烤至恒
重7称量骨重。
[0072]用SD-1000骨密度仪测量股骨中点及股骨远心端的骨密度。
[0073]准确称取受试物样品、动物饲料0.300~1.000g，大鼠股骨烤至恒重后整体采用湿法消化，用原子吸收分光光度法测定钙含量。
[0074]表1动物试验分组与受试物补给量
[0075]
【权利要求】
1.一种用于治疗或预防骨和关节疾病的组合物，包含D-氨基葡萄糖或其盐、含钙化合物以及大豆异黄酮，所述D-氨基葡萄糖或其盐、含钙化合物以及大豆异黄酮的重量比依次为:2.5 ~5.0:1.6 ~4.0:0.2 ~0.9。
2.权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述D-氨基葡萄糖或其盐、含钙化合物以及大豆异黄酮的重量比依次为:2.8~4.5:2.0~3.5:0.3~0.9。
3.权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述D-氨基葡萄糖或其盐、含钙化合物以及大豆异黄酮的重量比依次为:3.0~4.0:2.5~3.0:0.4~0.8。
4.权利要求1~3之一所述的组合物，其特征在于，单位制剂中，包含D-氨基葡萄糖或其盐175mg~350mg、含|丐化合物195mg~390mg、大豆异黄酮30mg~60mg。
5.权利要求1~4之一所述的组合物，其特征在于，所述D-氨基葡萄糖或其盐为D-氨基葡萄糖与无机酸或有机酸组成的盐。
6.权利要求1~4之一所述的组合物，其特征在于，所述含钙化合物为碳酸钙，是为比来源于石头的重质碳酸钙更利于吸收的氧化钙转化而来的轻质碳酸钙。
7.权利要求1~4之一所述的组合物，其特征在于，所述大豆异黄酮是从大豆中提取的，含有大豆苷、黄豆黄苷、染料木苷、大豆苷元、黄豆黄素和染料木素活性成分。
8.权利要求1~4之一所述的组合物，其特征在于，所述组合物为口服制剂，包括片剂、胶囊剂、颗粒剂或者口服液体制剂。
9.一种应用权利要求1~8之一所述组合物的制备方法，包括以下步骤: 分别称取原料D-氨基葡萄糖盐酸盐、碳酸钙、大豆异黄酮，有选择地添加稀释剂、粘合剂、助流剂以及润滑剂的一种或多种辅料，制成口服制剂。
10.一种应用权利要求1~9之一所述组合物的制备胶囊方法，包括: 备料步骤，按配方称取预先粉碎，过100目筛的原料D-氨基葡萄糖盐酸盐、碳酸钙、大豆异黄酮及必要的辅料，充分混合备用； 填充胶囊步骤，采用全自动胶囊填充机填充胶囊，调整装量使其达到配方要求； 胶囊抛光步骤，对灌装好的胶囊在胶囊抛光机上进行抛光； 后续步骤，包括胶囊计数装入聚烯烃塑料瓶并密封，瓶外粘贴标签与说明书一起装入印有生产日期、批号和有效期的特制小盒、再装入印有生产日期、批号和有效期的特制包装箱、抽样按照成品质量标准检验合格后入库，置阴凉干燥处存放。
11.一种权利要求1~9之一所述组合物的应用，能够作为保健品应用于预防骨和关节疾病，也能够作为药品应用于治疗骨和关节疾病，其特征在于，所述骨和关节疾病为骨质疏松症或者骨性关节病。
【文档编号】A61P19/10GK103585174SQ201310485111
【公开日】2014年2月19日 申请日期:2009年9月2日 优先权日:2009年9月2日
【发明者】马骉, 孙爽, 孔双泉 申请人:北京赛而生物药业有限公司