药物制剂：8-[{1-(3,5-双-(三氟甲基)苯基)-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1,7-二氮杂-螺[4 ...的制作方法
【专利摘要】本发明公开了含有(5S，8S)-8-[{(1R)-1-(3，5-双-三氟甲基)苯基]-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1，7-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的盐(以式I表示)的药物制剂。也公开了采用此类剂型的治疗方法。
【专利说明】药物制剂:8-[{1-(3，5-双-(三氟甲基)苯基)-乙氧
基丨-甲基1-8-茏基-1，7-二氮杂-螺「4.51癸-2-酮的
盐及用其治疗的万法
[0001]本申请是以下申请的分案申请:申请日:2007年4月4日；申请号:200780020640.7 ;发明名称:“药物制剂:8_[ {1_(3，5-双-(三氟甲基)苯基)-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1，7-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮的盐及用其治疗的方法”。
发明领域
[0002]本申请一般涉及包含8-[{1-(3，5_双_(三氟甲基)苯基)-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1，7-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮的盐的药学上有用的制剂及用其治疗的方法。
[0003]发明背景
[0004]命名为(按照Bielstein命名原则)8_[ {1- (3, 5_双-(二氣甲基)苯基)-乙氧基}_甲基]-8-苯基-1，7-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮的二氮杂螺癸-2-酮，例如(5S，8S) ~8-[ {(IR) -1- (3, 5_双-二氣甲基)苯基]_乙氧基}_甲基]_8_苯基-1，7- 二氣杂螺[4.5]癸-2-酮(式I的化合物)的制备在2006年5月23日出版的公布的美国专利申请N0.7，049，320 (’ 320专利)中公开，该专利全部通过引用结合到本文中。
[0005]
【权利要求】
1.包含(5S,8S) -8-[ {(IR)-1-(3，5_双-二氣甲基)苯基]-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1，7-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的结晶态盐和药学上可接受的赋形剂的药物制剂在治疗和/或预防哺乳动物恶心和/或呕吐中的用途。
2.权利要求1的用途，其中所述盐为盐酸盐。
3.权利要求2的用途，其中所述盐为盐酸盐一水合物。
4.权利要求3的用途，其中当以5、10、25、50、100或200mg浓度的所述活性成份(5S, 8S) ~8-[ {(IR) -1- (3，5_双-二氣甲基)苯基]-乙氧基}_甲基]_8_苯基-1, 7- 二氣杂螺[4.5]癸-2-酮的结晶态盐酸盐一水合物给予人时，所述制剂具有下列PK特性
5.权利要求3的用途，其中当以5、10、25、50、100或200mg浓度的所述活性成份(5S, 8S) ~8-[ {(IR) -1- (3, 5_双-二氣甲基)苯基]-乙氧基}_甲基]_8_苯基-1, 7- 二氣杂螺[4.5]癸-2-酮的结晶态盐酸盐一水合物给予人时，所述制剂具有下列PK特性
6.权利要求3的用途，其中所述药物制剂被掺入到口服剂型中，并在溶出介质中提供下列溶出曲线:
7.权利要求3的用途，其中所述药物制剂被掺入到口服剂型中，并在溶出介质中提供下列溶出曲线:
8.权利要求3的用途，其中所述药物制剂被掺入到口服剂型中，并在溶出介质中提供下列溶出曲线:
9.包含(5S,8S) -8-[ {(IR)-1-(3，5_双-二氣甲基)苯基]-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1，7-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的结晶态盐的药物制剂和化疗药物在化疗过程中延迟呕吐发作和/或延迟恶心发作的治疗中的用途。
10.包含(5S,8S) ~8-[ {(IR) -1- (3，5_双-二氣甲基)苯基]-乙氧基}_甲基]_8_苯基-1，7-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的结晶态盐的药物制剂和化疗药物在化疗过程中提供止吐治疗和/或止恶心治疗的用途。
11.权利要求9或10的用途，其中所述药物制剂与所述化疗药物同步或同时给予患者。
12.权利要求11的用途，其中所述药物制剂与所述化疗药物同步给药。
13.权利要求12的用途，其中所述药物制剂与所述化疗药物同步给药，使得在所述化疗药物给药之前给予所述药物制剂。
14.权利要求12的用途，其中所述药物制剂与所述化疗药物同步给药，使得在所述化疗药物给药过程中给予所述药物制剂。
15.权利要求12的用途，其中所述药物制剂与所述化疗药物同步给药，使得在所述化疗药物给药之后给予所述药物制剂。
16.权利要求9或10的用途，其中所述化疗药物为替莫唑胺。
17.权利要求9或10的用途，还包括给予皮质类固醇和/或5HT3受体拮抗剂。
18.权利要求17的用途，其中所述皮质类固醇选自地塞米松，所述5HT3受体拮抗剂选自昂丹司琼、格拉司琼、帕洛诺司琼、多拉司琼或托烧司琼。
19.权利要求1或2的用途，其中所述药学上可接受的赋形剂选自乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、预胶化淀粉和硬脂酸镁。
20.权利要求19的用途，其中所述盐为盐酸盐一水合物。
21.权利要求1的用途，其中所述药物制剂为颗粒剂。
22.权利要求1的用途，其中所述权利要求1的盐的量为5-200mg/剂型。
23.权利要求1的用途，其中所述剂型包含200mg权利要求1的盐。
24.包含(5S,8S) ~8-[ {(IR) -1- (3, 5_双-二氣甲基)苯基]-乙氧基}_甲基]_8_苯基-1，7- 二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的结晶态盐酸盐一水合物的药物制剂、皮质类固醇和/或5HT3受体拮抗剂和化疗药物在向`需要治疗的患者的化疗过程中提供延迟呕吐发作和/或延迟恶心发作的治疗中的用途。
25.包含(5S,8S) ~8-[ {(IR) -1- (3，5_双-二氣甲基)苯基]-乙氧基}_甲基]_8_苯基-1，7- 二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的结晶态盐酸盐一水合物的药物制剂、皮质类固醇和/或5HT3受体拮抗剂和化疗药物在向需要治疗的患者的化疗过程中提供止吐治疗和/或止恶心治疗的用途。
26.权利要求24或25的用途，其中所述(5S，8S)-8-[{(lR)-l-(3，5-双-三氟甲基)苯基]-乙氧基}_甲基]-8-苯基-1，7- 二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的结晶态盐酸盐一水合物的剂量浓度为5至200mg。
27.权利要求26的用途，其中所述在需要治疗的患者中、在单剂量升高速率研究条件下，在需要治疗的患者中5-200mg所述结晶态盐酸盐一水合物的pK特性为:Cmax(ng/mL)27.3_944ng/mL ；Tmax 2-4hrs ；AUC 931-148000ng/hr/mL ;半衰期 T1/2 (hrs)为 169_183hrs。
28.权利要求24或25的用途,其中在给药I天后，所述患者的Cmax大于约254ng/mL；Tmax为约3hrs ;并且给药后0-72hrs的AUC大于约3400ng hr/mL。
29.包含5-200mg的(5S，8S)_8_[ {(IR)-1-(3，5-双-三氟甲基)苯基]-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1，7-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的结晶态盐酸盐一水合物的口服剂型在向需要治疗的患者提供延迟呕吐发作和/或延迟恶心发作的治疗中的用途。
30.包含5-200mg的(5S，8S)_8_[ {(IR)-1-(3，5-双-三氟甲基)苯基]-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1，7-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的结晶态盐酸盐一水合物的口服剂型在向需要治疗的患者提供止吐治疗和/或止恶心治疗的用途。
31.权利要求29或30的用途，其中所述口服剂型为片剂。
32.权利要求31的用途，其中所述片剂包含200mg的(5S, 8S) ~8-[ {(IR) -1- (3，5_双-二氣甲基)苯基]-乙氧基}_甲基]_8_苯基-1, 7- 二氣杂螺[4.5]癸-2-酮的结晶态盐酸盐一水合物。
33.权利要求29或30的用途，其中对于剂量浓度为5-200mg所述结晶态盐酸盐一水合物的中间 AUC 为 931-148000ng hr/mL。
34.权利要求20的用途，其中在所述制剂中的(5S，8S)-8-[{(lR)-l-(3，5-|-=it甲基)苯基]-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1，7-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的结晶态盐酸盐的X射线衍射图谱具有以下特征峰:16.1、18.4、21.6和23.5，以2 Θ衍射角表示，精确度为±0.2 ;所述制剂由包括下列步骤的方法制备: (a)由包括下列步骤的方法制备颗粒: (i)将式I的结晶态盐酸盐一水合物、乳糖一水合物、交联羧甲基纤维素钠和预胶化淀粉干法混合，以提供均匀的粉末共混物； (?)将步骤(i)提供的所述均匀的粉末共混物用纯化水制粒，直到提供含小于约32%重量水的颗粒； (iii)将步骤⑴中提供的所述颗粒湿法碾磨通过5-10目筛网；及 (iv)将步骤(iii)中制备的所述湿、碾磨的颗粒在流化床干燥器中干燥；及 (b)将步骤“a”中制备的所述颗粒与微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁干法混合，形成均匀的粉末状制剂`。
【文档编号】A61P1/08GK103751186SQ201310495198
【公开日】2014年4月30日 申请日期:2007年4月4日 优先权日:2006年4月5日
【发明者】邱知辉, L.瑞德曼 申请人:欧科生医股份有限公司