磁共振成像可检测的原位液晶前体栓塞组合物及其制备和应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开一种磁共振成像可检测的原位液晶前体栓塞组合物，其组分包括：磁共振成像（MRI）的水溶性或非水溶性造影剂、液晶材料、生理上可接受的水溶性有机溶剂、水，根据治疗目的和临床需要可以加入以下组分：不透X射线的水溶性或非水溶性造影剂和/或药物；本发明所述的组合物具有粘度低、可注射、无毒性、成本低和快速形成凝胶的特点，主要用于肿瘤、血管畸形和止血的局部栓塞治疗及相关的影像学检查。
【专利说明】磁共振成像可检测的原位液晶前体栓塞组合物及其制备和应用
【技术领域】
[0001]本发明涉及医学介入治疗领域应用的磁共振成像可检测的原位液晶前体栓塞组合物，主要用于血管畸形、血管瘤、肝癌、肾癌及肺癌等的栓塞治疗。
【背景技术】[0002]介入治疗是20世纪70年代发展起来的，将医学影像学和临床治疗学结合起来的一门交叉学科，具有微创、恢复快、疗效好的特点，并为此前不治或难治之症开辟了新的治疗途径。目前已与内科、外科并列成为三大最主要的治疗学科。介入栓塞治疗是介入治疗的重要组成部分，由医生借助影像设备的引导，通过精密的导管将栓塞材料注入并阻塞局部血管，在治疗恶性肿瘤、子宫肌瘤、血管瘤、血管畸形和止血等方面日益发挥着重要的作用。
[0003]目前临床上常用的液体栓塞材料有NBCA(α-氰基丙烯酸正丁酯)及Onyx (乙烯-乙烯醇共聚物，EVAL)等。然而，上述栓塞材料都存在一定的缺陷:即不能被现有的临床检测手段直接检测到。因此，医生难以利用影像设备在栓塞中和栓塞后监测栓塞材料所处的位置。
[0004]磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging, MRI)是近几十年来发展起来的一种新的医疗诊断手段，是一种安全、快速、准确的临床诊断方法。适用于多种疾病的诊断，包括用于栓塞治疗的一些疾病如:动静脉畸形、肝癌、子宫肌瘤等的诊断。MRI具有较高的空间和时间分辨率，优良的正常和病变组织的对比度，与X射线检测技术相比没有电离辐射，并且MRI技术近年来已经发展到可以采集实时的高分辨率的图像，因此MRI是一种很有前景的体内示踪栓塞材料的检测技术。
[0005]MRI可检测的栓塞剂可以允许医生在栓塞中和栓塞后通过MRI来监测栓塞剂的位置。栓塞手术最大的危害来自其并发症，以异位栓塞和返流带来的危害最大。MRI可检测的栓塞剂则可以克服这一缺陷，医生通过MRI实时地直接地监测栓塞剂的位置，从而可以及时采取措施来避免异位栓塞和返流。目前医生在注射栓塞剂后是通过使用含碘的血池造影剂和数字减影血管造影术(Digital Subtraction Angiography,DSA)来判断栓塞终点。对于栓塞终点的准确判断是栓塞手术成功的关键。栓塞不完全会导致症状的持续或者复发，而注射了过多的栓塞剂则可能引起异位栓塞，导致正常组织的损伤。而目前临床上通过DSA来检测被栓塞血管的血流情况来判断栓塞终点的方法并不是十分准确，会有一定的误差。最近一项临床研究表明，通过DSA判断子宫动脉已经被完全栓塞的病人中有20%实际上并没有被完全栓塞，术后的MRI检查显示这些病人的部分子宫动脉仍然存在血供。使用MRI可检测的栓塞剂就可以通过MRI来检测在血管内是否有栓塞剂填充，从而克服DSA的不足。另外，MRI可检测的栓塞剂还具有以下优点:①在栓塞后可以通过MRI直接检测栓塞剂在体内的分布情况，包括栓塞剂在血管内的分布是否均匀，栓塞剂的分布是否发生变化，可降解栓塞剂是否发生降解等。从而有利于术后评估血管被栓塞的程度，为进一步治疗提供指导；②MRI可检测的栓塞剂还可以用于实验性研究，可以通过MRI检测栓塞剂在体内的三维分布，比较不同剂量、不同材料、不同浓度的栓塞剂的栓塞结果和疗效的关系，有利于医生不断改进栓塞技术，提高栓塞治疗的疗效与安全性；③对于载药的栓塞剂，医生可以利用MRI直接监测和控制栓塞剂的位置和密度，更好地实现载药栓塞剂的靶向给药功能。
【发明内容】
[0006]本发明针对现有技术的缺陷，提供了一种磁共振成像可检测的原位液晶前体栓塞组合物。
[0007]本发明的组合物，其组分包括:
[0008]磁共振成像(MRI)的水溶性或非水溶性造影剂
[0009]液晶材料
[0010]生理上可接受的水溶性有机溶剂
[0011]水
[0012]根据治疗目的和临床需要可以加入以下组分:
[0013]不透X射线的水溶性或非 水溶性造影剂
[0014]药物
[0015]根据组合物的制备通例，本发明的组合物，各组分之间的重量配比如下:
[0016]将磁共振成像(MRI)的水溶性或非水溶性造影剂、液晶材料、生理上可接受的水溶性有机溶剂、水、不透X射线的水溶性或非水溶性造影剂和药物的总量作为100%，它们之间的质量百分比如下:
[0017]磁共振成像(MRI)的水溶性或非水溶性造影剂0.01%~50%
[0018]液晶材料5%~80%
[0019]生理上可接受的水溶性有机溶剂1%~60%
[0020]水0% ~50%
[0021]不透X射线的水溶性或非水溶性造影剂O~65%
[0022]药物O ~20%。
[0023]优选的，本发明的组合物，各组分之间的重量配比如下:
[0024]
【权利要求】
1.一种磁共振成像可检测的原位液晶前体栓塞组合物，其组分包括:磁共振成像(MRI)的水溶性或非水溶性造影剂、液晶材料、生理上可接受的水溶性有机溶剂、水，根据治疗目的和临床需要可以加入以下组分:不透X射线的水溶性或非水溶性造影剂和/或药物。
2.根据权利要求1的组合物，各组分之间的重量配比如下: 将磁共振成像(MRI)的水溶性或非水溶性造影剂、液晶材料、生理上可接受的水溶性有机溶剂、水、不透X射线的水溶性或非水溶性造影剂和药物的总量作为100%，它们之间的质量百分比如下: 磁共振成像(MRI)的水溶性或非水溶性造影剂0.01%~50% 液晶材料5%~80% 生理上可接受的水溶有机性溶剂1%~60% 水0%~50% 不透X射线的水溶性或非水溶性造影剂O~65% 药物O~20%ο
3.根据权利要求1的组合物，各组分之间的重量配比如下:
4.根据权利要求1的组合物，各组分之间的重量配比如下:
5.根据权利要求1的组合物，各组分之间的重量配比如下:磁共振成像(MRI)的水溶性成..丨卩水溶性遣影剂 0.1%~40%
6.根据权利要求1的组合物， 其中，磁共振成像水溶性造影剂选自:钆造影剂如钆特醇、钆特酸葡甲胺、钆喷酸葡甲胺，锰造影剂如泰乃影中的一种或多种； 其中，磁共振成像非水溶性造影剂选自:四氧化三铁、三氧化二铁中的一种或多种； 其中，液晶材料为两亲性材料，选自:甘油单油酸酯(GM0)、甘油单亚油酸酯(GML0)、二甘油油酸酯(DGM0)、磷脂酰乙醇胺(ΡΕ)、二亚油酰磷脂酰乙醇胺(DLPE)U-棕榈酰-2-油酰磷脂酰胆碱(P0PC)、二肉豆蘧酰磷脂酰胆碱(DMPC)、鲨油醇(SA)、植烷三醇(PT)、油烯基甘油酸酯(0G)、植烷基甘油酸酯(PG)、吐温-80 (Tween-80)中的一种或多种； 其中，生理上可接受的水溶性有机溶剂选自:无水乙醇、丙二醇、聚乙二醇、N-甲基吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、二甲基亚砜中的一种或多种； 其中，不透X射线水溶性造影剂选自:泛影酸、胆影酸、碘帕醇、碘海醇、碘普罗胺、碘佛醇、碘美普尔、碘克沙醇中的一种或多种，优选碘帕醇、碘海醇； 其中，不透X射线非水溶性造影剂选自:碘油、碘苯酯、钽粉、硫酸钡、三氧化二铋中的一种或多种； 其中，药物选自:血管硬化剂:如平阳霉素、鱼肝油酸钠、乙醇胺油酸酯、水杨酸钠、奎宁乌拉坦、乙醇中的一种或多种；抗肿瘤药物:如阿霉素、柔红霉素、丝裂霉素、甲氨喋呤、5-氟尿嘧啶、顺钼、环磷酰胺、长春碱、长春新碱、喜树碱、甲苯磺酸索拉非尼、紫杉醇、多西紫杉醇中的一种或多种；局麻药物:如利多卡因、布比卡因、罗哌卡因、普鲁卡因、氯普鲁卡因、丁卡因、苯佐卡因、达克罗宁中的一种或多种；所述的药物中，血管硬化剂优选平阳霉素；抗肿瘤药物优选:阿霉素、甲苯磺酸索拉非尼、紫杉醇、多西紫杉醇、5-氟尿嘧啶和顺钼；局麻药物优选利多卡因和普鲁卡因。
7.权利要求1的组合物的制备方法，其中，包括磁共振成像水溶性造影剂的组合物的制备方法如下: ①将热熔的液晶材料和生理上可接受的水溶性有机溶剂混合均匀； ②将磁共振成像水溶性造影剂和水在搅拌下慢慢加入到①中，混合均匀，2000-4000rpm 离心 15_25min 即得； 其中，根据需要可以加入不透X射线的水溶性或非水溶性造影剂和/或药物，加入方法如下:不透X射线的水溶性造影剂和水溶性药物可以在②步加入；不透X射线的非水溶性造影剂加入②组合物中，混合均匀；非水溶性药物溶解在①步中的水溶性有机溶剂中或加入②组合物中，混合均匀。 另一种制备方法为: ①将生理上可接受的水溶性有机溶剂、磁共振成像水溶性造影剂和水混合均匀； ②将热熔的液晶材料在搅拌下慢慢加入到①中，混合均匀，2000-4000rpm离心15-25min 即得； 其中，根据需要可以加入不透X射线的水溶性或非水溶性造影剂和/或药物，加入方法如下:不透X射线的水溶性造影剂和水溶性药物可以在①步加入；不透X射线的非水溶性造影剂加入②组合物中，混合均匀；非水溶性药物溶解在①步中的水溶性有机溶剂中或加入②组合物中，混合均匀。
8.权利要求1的组合物的制备方法，其中，包括磁共振成像非水溶性造影剂的组合物的制备方法如下: ①将热熔的液晶材料和生理上可接受的水溶性有机溶剂混合均匀； ②将水慢慢加入到①中，混合均匀，2000-4000rpm离心15_25min； ③加入磁共振成像非水溶性造影剂，混合均匀，即得； 其中，根据需要可以加入不透X射线的水溶性或非水溶性造影剂和/或药物，加入方法如下:不透X射线的水溶性造影剂和水溶性药物可以在②步加入；不透X射线的非水溶性造影剂加入③组合物中， 混合均匀；非水溶性药物溶解在①步中的水溶性有机溶剂中或加入③组合物中，混合均匀。 另一种制备方法为: ①将生理上可接受的水溶性有机溶剂和水混合均匀； ②将热熔的液晶材料慢慢加入到①中，混合均匀，2000-4000rpm离心15_25min； ③加入磁共振成像非水溶性造影剂，混合均匀，即得； 其中，根据需要可以加入不透X射线的水溶性或非水溶性造影剂和/或药物，加入方法如下:不透X射线的水溶性造影剂和水溶性药物可以在①步加入；不透X射线的非水溶性造影剂加入③组合物中，混合均匀；非水溶性药物溶解在①步中的水溶性有机溶剂中或加入③组合物中，混合均匀。
9.权利要求1的组合物在制备治疗和诊断肿瘤、血管畸形和止血的药物中的应用。
【文档编号】A61L31/00GK103536974SQ201310513411
【公开日】2014年1月29日 申请日期:2013年10月25日 优先权日:2013年7月5日
【发明者】范田园, 杜玲然, 卢晓静, 柳盈盈 申请人:北京大学