可用作单胺再摄取抑制剂的n,n-取代的3-氨基吡咯烷化合物的制作方法
【专利摘要】本发明提供了通式(1)的吡咯烷化合物：或它们的盐，其中R101和R102各自独立地是苯基或吡啶基，该苯基或吡啶基可以具有一个或多个取代基，所述取代基选自卤素原子和任选被一个或多个卤素原子取代的低级烷基等。本发明的吡咯烷化合物或它们的盐可用于制备具有更宽治疗范围并且在短期给药后能够显示出充分的治疗效果的药物制剂。
【专利说明】可用作单胺再摄取抑制剂的N, N-取代的3-氨基吡咯烷化
合物
[0001]本申请是申请日为2006年05月12日和发明名称为“可用作单胺再摄取抑制剂的N，N-取代的3-氨基吡咯烷化合物”的200680016402.4号发明专利申请的分案申请。
【技术领域】
[0002]本发明涉及吡咯烷化合物。
【背景技术】
[0003]三类单胺，分别称之为5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺，在生物体中起神经递质的作用。因此，具有单胺再摄取抑制效应的药物广泛用作中枢和周围神经系统疾病的治疗药物。
[0004]目前用于治疗抑郁症的许多药物选择地抑制去甲肾上腺素或5-羟色胺再摄取。这些药物的实例包括丙咪嗪(第一代抗抑郁药)，麦普替林(第二代抗抑郁药)，选择性
5-羟色胺摄取抑制剂比如氟苯氧丙胺(SSRI，第三代抗抑郁药)，5-羟色胺和/或去甲肾上腺素再摄取抑制剂比如文拉法辛(SNRI,第四代抗抑郁药)等等(参见Sadanori Miura,Rinshoseishinyakuri (日本临床精神药理学杂志)，2000, 3:311-318)。
[0005]然而，这些药物需要至少三周才显示出它们的治疗效果，此外，这些药物在约30%的抑郁症病人中未能显示出足够的效果(参见Phil Skolnick,欧洲药理学杂志，2001，375:31-40)。
【发明内容】
[0006]本发明的一个目的是提供比已知的抗抑郁药具有更广的治疗谱、并且能够在短期给药之后显示出充分的治疗效果的药物制剂。
[0007]为了实现上述目的本发明人进行了广泛研究，发现用下式(I)表示的吡咯烷化合物可用于生产这种需要的药物制剂。基于该发现，完成了本发明。
[0008]本发明提供了如在下列项I到项14中所述的吡咯烷化合物，包含所述化合物的组合物，包含所述化合物的药剂，所述化合物的用途，治疗疾病的方法以及生产所述化合物的方法。
[0009]项1.通式⑴的吡咯烷化合物:
[0010]
【权利要求】
1.通式(I)的吡咯烷化合物:
2.根据权利要求1所述的通式(I)的吡咯烷化合物或它们的盐，其中:
R101 是: (I)苯基， 且基团(I)在苯环上可以具有1-3个选自如权利要求1所定义的基团(1-1)到(1-32)和(1-35)中的取代基。
3.根据权利要求2所述的通式(I)的吡咯烷化合物或它们的盐，其中:
R101 是: (I)苯基， 且基团(I)可以在苯环上具有1-3个选自(1-1)卤素原子和(1-3)任选被1-3个卤素原子取代的Cu烷基中的取代基。
4.根据权利要求3所述的通式(I)的吡咯烷化合物或它们的盐，其中:
R102 是: (I)苯基， 且基团(I)可以在苯上具有1-3个选自如权利要求1所定义的基团(1-1)到(1-32)和(1-35)中的取代基。
5.根据权利要求4所述的通式(I)的吡咯烷化合物或它们的盐，其中:
R101 是: 单卤代苯基，二卤代苯基，或被I个卤素原子和一个Cm烷基取代的苯基，
R102 是: (I)苯基， 且基团(I)可以在苯环上具有I或2个选自(1-1)卤素原子，(1-3)任选被一个或多个卤素原子取代的Cm烷基和(1-9)氰基中的取代基。
6.根据权利要求4所述的通式(I)的吡咯烷化合物或它们的盐，其中:
R101 是: 单卤代苯基，二卤代苯基，或被I个卤素原子和一个Cm烷基取代的苯基，
R102 是: (I)苯基， 且基团(I)可以在苯环上具有I或2个选自(1-1)卤素原子和(1-3)任选被一个或多个卤素原子取代的Cu烷基中的取代基。
7.根据权利要求5所述的通式(I)的吡咯烷化合物或它们的盐，选自下列化合物: (4-氯苯基)苯基-⑶-批咯烧-3-基胺， (4-氟苯基)苯基-⑶-批咯烧-3-基胺， (3,4-二氟苯基)苯基-(S)-吡咯烧-3-基胺， 双-(4-氟苯基)_⑶-吡咯烧-3-基胺， (3,4- 二氟苯基)-(4-氟苯基)-⑶-吡咯烧-3-基胺， (3-氯-4-氟苯基)-⑶-吡咯烧-3-基-对-甲苯胺， 4~[⑶_ (4-氟-3-甲基苯基)吡咯烧-3-基氨基]-节臆，和 双-(3-氟苯基)-(S)-吡咯烧-3-基胺。
8.药物组合物，包括作为活性成分的根据权利要求1所述的通式(I)的吡咯烷化合物或它们的盐和可药用载体。
9.用于由5-羟色胺、去甲肾上腺素或多巴胺的神经传递减少所引起的疾病的预防和/或治疗剂，包括作为活性成分的根据权利要求1所述的通式(I)的吡咯烷化合物或它们的盐。
10.根据权利要求9所述的预防和/或治疗剂，其中所述疾病选自高血压；抑郁症；焦虑症；恐惧症；外伤后应激综合症；急性应激综合症；回避性人格障碍；身体畸形病；早熟性射精；饮食障碍；肥胖；酒精、古柯碱、海洛因、苯巴比妥、烟碱和苯二氮萆类的化学依赖性；群集性头痛；偏头痛；疼痛症；阿尔茨海默氏病；强迫-强制症；恐慌症；记忆障碍；帕金森氏病；内分泌疾病；血管痉挛；小脑性共济失调；胃肠道疾病；精神分裂症的阴性综合症；经前期综合征；纤维肌痛综合症；压力性尿失禁；多发性抽动症；拔毛发癖；盗癖；男性阳萎；注意力缺乏活动亢进症(抗利尿激素)；慢性发作性偏头痛；慢性疲劳；猝倒；睡眠无呼吸综合征和头痛。
11.根据权利要求9所述的预防和/或治疗剂，其中所述疾病选自: 抑郁症，包括:主要抑郁症；双向I型障碍；双向2型障碍；混合性发作；心情恶劣症；快速循环型精神障碍；非典型抑郁症；季节性情感障碍；产后抑郁症；未成年人抑郁症；复发性短暂性抑郁症；难治性抑郁/慢性抑郁症；双重抑郁；酒精诱发的情绪障碍；混合性焦虑与抑郁症；由选自库兴氏病、甲状腺功能减退、甲状旁腺机能亢进综合症、阿狄森氏病、停经和泌乳综合症、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、脑内出血、糖尿病、慢性疲劳综合症和癌症中的各种身体疾病诱发的抑郁；中年抑郁症；高龄抑郁症；儿童和青春期抑郁症；干扰素诱发的抑郁症；调节性疾病诱发的抑郁症；和焦虑症，包括调节障碍诱发的焦虑症，选自头颅外伤、脑感染和内耳损伤中的神经病诱发的焦虑症。
12.根据权利要求1-7的任一项所述的通式(I)的吡咯烷化合物或它们的盐作为药物的用途。
13.根据权利要求1-7的任一项所述的通式(I)的吡咯烷化合物或它们的盐作为5-羟色胺再摄取抑制剂和/或去甲肾上腺素再摄取抑制剂和/或多巴胺再摄取抑制剂的用途。
14.治疗或预防5-羟色胺、去甲肾上腺素或多巴胺神经传递减少诱发的疾病的方法，包括将根据权利要求1-7的任一项所述的通式(I)的吡咯烷化合物或它们的盐给药于人或动物。
15.制备通式(I)的吡咯烷化合物或它们的盐的方法:
【文档编号】A61P25/28GK103613527SQ201310516326
【公开日】2014年3月5日 申请日期:2006年5月12日 优先权日:2005年5月13日
【发明者】栗村宗明, 平良伸一, 友安崇浩, 伊藤展明, 田井国宪, 武村宪昭, 松崎敬之, 校条康宏, 宫村伸, 樱井庸二, 渡部昭仁, 坂田靖代, 桝本琢巳, 赤泽康平, 杉野春日子, 天田直树, 大桥聪, 筱原友一, 佐佐木博文, 森田知佐子, 山下纯子, 中岛聪子 申请人:大塚制药株式会社