纳米银外用制剂及其制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种纳米银外用制剂及其制备方法，本制剂包括羊毛醇、鲸蜡醇、卵磷脂、失水山梨醇、吐温-80、二甲基对氨基苯甲基辛脂和矿物油构成油相；丙三醇、去离子水构成水相，以及纳米银颗粒、硝酸铈、乙酸、壳聚糖、聚丙烯酸钠。本方法将水相物料和油相物料加热后流入乳化中和罐中乳化，并加入纳米银母胶、铈预溶液和壳聚糖，最终制得纳米银外用制剂。本发明制剂抑菌和杀菌效果，尤其是对顽固性绿浓杆菌、金黄色葡萄球菌等效果十分明显。渗透性好，能作用于创面深处。收敛性好，加速创面的愈合。无过敏性，且有促进上皮细胞生长的作用。
【专利说明】纳米银外用制剂及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及纳米银外用制剂及其制备方法，属化学医疗器械制造领域。
【背景技术】
[0002]皮肤结构由表皮、真皮及皮下组织组成，有保护、分泌、感知和代谢功能。当人体皮肤表面受到各种原因的侵袭包括灼伤、创伤、微生物感染引起创伤，其正常皮肤的理化特性和组织结构受到破坏，而丧失一道天然屏障，正常的表面组织结构这时失去了原有的防疫功能，人体的免疫调节失去平衡，促使创面上大量的细菌聚集和繁殖，导致原发性或继发性感染，正常的表面组织结构难以得到恢复，严重地影响患者的健康甚至威胁患者的生命安全。
[0003]30余年来烧伤外科一直使用磺胺嘧啶银用于创面的抗感染，作为经典的抗感染药物，在烧伤创面抗感染方面具有较好的疗效。随着时间的推移也渐渐地暴露了它的不足之处，如对磺胺类药物过敏患者的使用，创面的刺激疼痛，尤其是它只能作用于浅表的微生物灭杀，对较深度的微生物感染效果欠佳等。其他感染创面一般使用外用抗生素或激素类外用药物。中国已成为世界上滥用抗生素最严重的国家之一，抗生素滥用成为一个重大公共卫生问题。抵御耐药性，今天不采取行动，明天就无药可用。无药可用并非耸人听闻，在实际临床中已经出现超级细菌，细菌逐步从单一耐药到多重耐药甚至泛耐药，最终对临床各种抗菌药物都变得耐药，一旦感染超级细菌，能用于治疗的药物非常少，绝对有效的甚至没有。
[0004]几十年来烧伤、创伤外科一直寻思开发一种新型的创面抗感染材料。本发明的纳米银外用制剂经过反复实 验证明其抗菌疗效，因不含药物故无耐药性。纳米银外用制剂是由稀土元素中筛选出铈盐和贵金属纳米银为主要原料通过乳化制成的乳剂。
【发明内容】
[0005]针对现有技术存在的缺陷，本发明的目的是提供一种纳米银外用制剂及其制备方法，这是一种对多种病原微生物具有强烈、持续杀灭作用并促进创面愈合的新型外用制剂。
[0006]本发明构思是:创面的愈合是一个复杂的反应过程，针对皮肤受各种创伤造成的毁损及皮肤粘膜受不同微生物的侵害所造成的疾患，重点需解决的问题是感染及组织的再生和修复。
[0007]根据多年来的研究本发明在众多的药物及化学原料中筛选了稀土铈盐、壳聚糖、纳米银颗粒这三种在抑菌、杀菌以及促进组织再生和修复方面起着十分重要作用的合成体，现将这三种成分的作用叙述如下:
稀土铈盐:上世纪80年代起应用于临床医学。低浓度的铈具有抑菌作用，并有促进创面愈合，减轻局部炎症性反应，促进机体免疫。本发明采用稀土铈盐进行有机组合，其有效含量在0.5-2%之间。
[0008]壳聚糖:能诱导人体组织的再生，有效抑制非正常细胞的合成，本发明采用壳聚糖进行有机组合，其有效含量在0.5-2%之间。
[0009]纳米银颗粒:微量的纳米银颗粒具有强烈的杀菌效果。其良好的渗透性对各种病原微生物都具有非特异性的灭杀作用，颗粒银穿透细胞壁，使细胞内溶物渗出而死亡，然后游离出来继续反复杀菌。其有效含量在0.2-1%之间。具体采用纳米银颗粒，其粒径80%小于100纳米，ZATA电位为≤_3mv。结晶度为≥60%。
[0010]本制剂不含任何抗菌药物，完全是通过组合材料的物理、化学作用来达到临床治疗目的，并从根本上解决了临床医学上难以克服抗生素药物过敏和抗生素耐药性。
[0011]为达到上述目的，基于上述的基本观点和构思，本发明采用如下技术方案:
一种纳米银外用制剂，各组成成分以质量百分比计如下:
羊毛醇1-3%，
鲸蜡醇2~5%， 卵磷酯2~5%，
失水山梨醇2~5%，
吐温一801-3%,
二甲基对氨基苯甲基辛脂广3%，
矿物油12~16%，
纳米银颗粒0.2~0.5%，
硝酸铈0.3~0.6%，
乙酸0.3~0.6%,
壳聚糖1-2%，
聚丙烯酸钠0.5^1%,
丙三醇5~10%，
去离子水余量。
[0012]进一步地，所述羊毛醇、鲸蜡醇、卵磷脂、失水山梨醇、吐温-80、二甲基对氨基苯甲基辛脂和矿物油构成油相；丙三醇、去离子水构成水相，油相和水相乳化后形成霜剂。
[0013]进一步地,所述纳米银颗粒粒径小于100纳米，ZATA电位< _3mv,结晶度≥60%。
[0014]一种纳米银外用制剂的制备方法，主要包括以下步骤:
a.油相物料的准备:将羊毛醇、鲸蜡醇、卵磷脂、失水山梨醇、吐温-80、二甲基对氨基苯甲基辛脂、矿物油，按上述质量百分比混合，加热至融化，在90°C ±2温度下保持10分钟；
b.水相物料的准备:按上述配方加入规定量的丙三醇和去离子水并加热至90°C±2;
c.将水相物料加热后流入乳化中和罐中，加热并搅拌，然后再将油相物料自流流入乳化中和罐中进行乳化，罐内温度90°C ±2下保持10分钟后停止加热，乳化中和罐内的搅拌器转速为100~120转/分，pH值调整到6~6.5之间；
d.将纳米银颗粒与去离子水按1:10的质量比经超声波震荡10分钟再与聚丙烯酸钠预溶制成纳米银母胶；
e.将硝酸铈与乙酸按配方比例进行预溶解制成铈预溶液；
f.当乳化中和罐中的温度为50°C±5时，按次序投入纳米银母胶，搅拌5分钟后再投入铈预溶液和壳聚糖，并进行搅拌；g.待冷却至室温后，即可罐装而得纳米银外用制剂。
[0015]与现有技术相比，本发明具有如下突出的实质性特点和显著地优点:
本发明制剂抑菌和杀菌效果，尤其是对顽固性绿浓杆菌、金黄色葡萄球菌等效果十分明显。渗透性好，能作用于创面深处。收敛性好，加速创面的愈合。无过敏性，且有促进上皮细胞生长的作用。
[0016]本发明制剂对严重的烧伤、切割伤、撕脱伤、挤压伤等导致的皮肤毁损具有良好的保护创面促使组织再生作用，其有效率可达95%以上。对顽固的皮肤感染如细菌和霉菌的表面及深部的侵袭，该制剂能迅速有效地抑制和杀灭多种微生物，并很少产生抗药性，其效率达98%以上。对于久治不愈的皮肤破损、溃疡等该制剂也能迅速有效地培植基底肉等组织，有利于上皮组织的再生，加速创面的愈合，其有效率达93%以上。
【专利附图】
【附图说明】
[0017]图1为纳米银外用制剂制作流程图。
[0018]图2为最低抑菌浓度比较图。
【具体实施方式】
[0019]下面结合附图对本发明的【具体实施方式】及动物实验进行进一步的叙述。
[0020]参见图1，本发明一种纳米银外用制剂及其制备方法，可分为以下几个步骤。以下实施例以制取1000克纳米银外用制剂为例。
[0021]a.油相物料的准备:取羊毛醇20克、鲸蜡醇30克、卵磷酯30克、失水山梨醇30克、吐温-80 20克、二甲基对氨基苯甲基辛脂20克、矿物油140克，加热并搅拌，在90°C ±2温度下溶化后，保持5~10分钟；` b.水相物料的准备:取100克丙三醇加入余量蒸馏水，加热搅拌至90°C±2 ；
c.将水相物料加热后流入乳化中和罐中，加热并搅拌，然后再将油相物料自流流入乳化中和罐中进行乳化，罐内温度90°C ±2保持10分钟后停止加热，乳化中和罐内的搅拌器转速为100-120转/分，pH值调整到6飞.5之间，可采取乳化罐内夹层冷却或自然冷却；
d.将纳米银颗粒5克加入50克去离子水中经超声波浴槽超声10分钟再与聚丙烯酸钠5克预溶制成纳米银母胶；
e.将硝酸铈5克与乙酸5克混合搅拌制成铈预溶液；
f.乳化中和罐内温度降至45-55°C时，按次序投入纳米银母胶60克、铈预溶液10克、壳聚糖10克的混合液，并进行搅拌混合；
g.将其冷却至室温后，即可罐装而得纳米银外用制剂。
[0022]动物实验I ①材料和方法
(I)实验动物
清洁级SD大鼠80只，雌雄各半，体重18(T200g，购于上海斯莱克实验动物有限责任公司，许可证号:SCXK (沪)2007-0005 ο
[0023](2)方法
a.将SD大鼠分为四组，剪去背毛，用88%硫酸钠脱毛，然后置脱毛背部于90°C热水中浸泡15秒，腹腔内注射2.5%戊巴比妥钠(35mg/kg)用恒温恒压电烫仪制成II°深的烫伤模型(以病例为准)，烫伤面积为10%左右，其中II°深40只作愈合比较，余下40只作抗感染比较。
[0024] b.愈合比较的40只大鼠分为实验组20只，对照组20只，实验组大鼠创面使用纳米银外用制剂，对照组使用纳米银抗菌凝胶。
[0025]c.对照组与实验组的大鼠创面每天换药一次。
[0026]②结果
1)大鼠II°深创面应用纳米外用制剂和纳米银抗菌凝胶，其创面愈合时间有差异。
[0027]结果:实验组愈合时间平均为14.5 ± 1.5天，对照组愈合时间平均为17.5±1.5天。实验组与对照组比较，愈合时间缩短，有明显差异p〈0.05。
[0028]2)观测大鼠创面换药时反应
结果:实验组大鼠换药后有尖叫声，5分钟后恢复平静。对照组大鼠换药后有撕叫声，活动反应激烈，至少20分钟后恢复平静。由此可见，试验组较对照组的疼痛感有所改善。
[0029]3)最低抑菌浓度比较采用试管法，如图2所示。
[0030]创面细菌培养以绿脓杆菌为主，其次为白色念珠菌和阴沟肠杆菌。试验组绿脓杆菌较对照组有显著差异，p<0.01。
[0031]动物试验2
1.急性经口毒性试验:小鼠LD50>5000mg/kg属无毒级。
[0032]2.皮肤刺激试验:属无刺激性。
[0033]3.眼刺激试验:属无刺激性。
[0034]4.阴道粘膜刺激试验:属无刺激性。
[0035]5.蓄积毒性试验:蓄积系数K>5，属弱蓄积毒性。
[0036]6.微核试验:无致微核作用。
【权利要求】
1.一种纳米银外用制剂，其特征在于，各组成成分以质量百分比计如下: 羊毛醇广3%， 鲸蜡醇2~5%， 卵磷酯2~5%， 失水山梨醇2~5%， 吐温-801~3%, 二甲基对氨基苯甲基辛脂 1~3%， 矿物油12~16%， 纳米银颗粒0.2~0.5%， 硝酸铈0.3~0.6%， 乙酸0.3~0.6%, 壳聚糖广2%， 聚丙烯酸钠0.5^1%, 丙三醇5~10%， 去离子水余量。
2.根据权利要求1所述的纳米银外用制剂，其特征在于，所述羊毛醇、鲸蜡醇、卵磷脂、失水山梨醇、吐温-80、二甲基对氨基苯甲基辛脂和矿物油构成油相；丙三醇、去离子水构成水相，油相和水相乳化后形成霜剂。
3.根据权利要求1所述的纳米银外用制剂，其特征在于，所述纳米银颗粒粒径小于100纳米，ZATA电位≤-3mv,结晶度≥60%。
4.一种纳米银外用制剂的制备方法，其特征在于，主要包括以下步骤: a.油相物料的准备:将羊毛醇、鲸蜡醇、卵磷脂、失水山梨醇、吐温-80、二甲基对氨基苯甲基辛脂、矿物油，按上述质量百分比混合，加热至融化，在90°C ±2温度下保持10分钟； b.水相物料的准备:按上述配方加入规定量的丙三醇和去离子水并加热至90°C±2; c.将水相物料加热后流入乳化中和罐中，加热并搅拌，然后再将油相物料自流流入乳化中和罐中进行乳化，罐内温度90°C ±2下保持10分钟后停止加热，乳化中和罐内的搅拌器转速为100—120转/分，pH值调整到6飞.5之间； d.将纳米银颗粒与去离子水按1:10的质量比经超声波震荡10分钟再与聚丙烯酸钠预溶制成纳米银母胶； e.将硝酸铈与乙酸按配方比例进行预溶解制成铈预溶液； f.当乳化中和罐中的温度为50°C±5时，按次序投入纳米银母胶，搅拌5分钟后再投入铈预溶液和壳聚糖，并进行搅拌； g.待冷却至室温后，即可罐装而得纳米银外用制剂。
【文档编号】A61K31/722GK103622995SQ201310537971
【公开日】2014年3月12日 申请日期:2013年11月5日 优先权日:2013年11月5日
【发明者】廖鲜艳, 王芸, 王亚茜, 毛恺 申请人:上海大学