一种具有抗鸡球虫病的三嗪化合物的制作方法
【专利摘要】本发明属于医药【技术领域】，涉及一种具有抗鸡球虫病的三嗪化合物及其制备方法和用途，其化合物具有下式结构；本发明药效好，毒性低，可用于抗动物球虫病。
【专利说明】一种具有抗鸡球虫病的三嗪化合物
【技术领域】
[0001]本发明涉及化合物及化合物的合成，具体而言，本发明涉及一种具有抗球虫活性的三嗪类新化合物及其制备方法和用途。
【背景技术】
[0002]鸡球虫病在世界各地普遍发生，是危害集约化养鸡场的一种重要疾病。是由艾美尔球虫寄生于肠上皮细胞引起的疾病。
[0003]目前，对鸡球虫病防治的手段主要有两种:疫苗和球虫药。球虫活疫苗、亚单位疫苗及重组疫苗的开发与应用虽取得了一定效果，但球虫病的预防和治疗仍以药物为主。抗球虫药物的开发对于减轻鸡球虫病的危害、减少和挽回养鸡业的损失，确保养鸡业的发展起到了至关重要的作用。
[0004]然而，一种抗球虫药物的长期使用而导致的耐药性一直困扰着兽医临床。特别是在养鸡业，球虫产生的耐药性更普遍，对使用时间长的药物问题更突出，球虫耐药性问题已成为养鸡业抗球虫的头号大敌。研究表明，在中国广东地区，58%的虫株仅对一种抗球虫药物敏感，有14%的虫株对所有药物都不敏感。由此可见球虫的耐药性的确已非常普遍，能够选择的有效治疗药物的余地已经越来越小，这也是很多地区球虫病难以控制的主要原因。由于缺乏新型抗球虫药物，临床上不得不采用穿梭用药、轮换用药等方法避免耐药性的进一步加剧。这也严重制约养鸡业的发展，兽医临床上急需更新换代、高效、低毒的抗球虫药物出现。
[0005]三嗪类抗球虫药物，是目前活性最高的化学合成抗寄生虫药物，已在全世界被广泛应用，三嗪类的良好抗球虫效果值得继续深入研究。在三嗪类抗球虫药物中，最具有代表性的药物是地克珠利(Diclazuril)和妥曲珠利(`Toltrazuril)。但是，经过近20年作为饲料添加剂的使用，这类药物普遍都产生了耐药性。目前,多种鸡球虫对三嗪类抗球虫药地克珠利(赵其平等.安徽两个鸡场球虫的抗药性试验.安徽农业科学，2010，38 (21):11142-11432)和妥曲珠利(王慧珍等.四种常用抗球虫药对鸡球虫病的治疗效果观察.中国家禽，31 (24):55-56)产生了一定的耐药，因此限制了其在临床上的应用。
[0006]可喜的是，这类化合物的高抗球虫活性以及药物间无交叉耐药性(如地克珠利和妥曲珠利并无交叉耐药性)，为进一步利用这类化合物开发新药提供了空间。
[0007]中国专利申请“具有抗球虫活性的新型三嗪类化合物、制备方法及其应用”(申请号:200710040920.6)公开了一种具有抗球虫活性的新型三嗪类化合物、制备方法及其应用。该化合物由结构式(VI)表示以及以该结构式形成在药学上可接受的酸或碱的盐:其中RpR2代表氧、齒原子、烷基、烷氧基、硝基、二氣甲基的一种或几种基团，Ri^R2代表的基团可以相同的也可以不同，R3代表COR7、环烷基、杂环；R4代表氢原子、烷基；所述药学上可接受的酸包括盐酸、硫酸、氢溴酸、磷酸、碳酸、甲酸、乙酸、柠檬酸、乳酸、富马酸、酒石酸、葡萄糖酸；所述药学上可接受的碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、叔丁胺。这些化合物对动物的球虫病有优良的抑制效果。[0008]中国专利申请“具有抗球虫活性的三嗪类化合物及其制备方法”(申请号:200810202470.0)中，公开了一种具有抗球虫活性的三嗪类式(VII)化合物，以及它们所形成的在药学上可接受:的酸或喊的盐:其中，A代表氧或硫，RpR2代表氧、齒原子、烷基、环烷基、烷氧基、硝基、三氟甲基、三氯甲基、COR5、杂环的一种或几种基团；&、R2代表的基团相同或不同；R3代表氢原子、烷基或环烷基；R4代表氢原子、CO2R5或CONHR6 ;这类化合物对动物的球虫病有优良的抑制效果。
[0009]中国发明专利“一种三嗪化合物及其在控制鸡球虫病中的应用”(专利号:201110230812.1)中公开了式(IV)化合物及该化合物在防治鸡球虫病中的应用，由于该化合物的化学结构中存在有硝基的结构，具有潜在的毒性可能。通过小鼠的经口急性毒性试验，采用寇氏改良法计算得到该化合物的LD5tl为768mg/kg,95%可信限为644~916mg/kg ；
[0010]
【权利要求】
1.一种具有抗鸡球虫病的三嗪化合物，其特征在于该化合物具有下式结构: ⑴。
2.—种权利要求1所述化合物的应用，其特征在于该化合物在制备抗鸡球虫病药物中的应用。
3.一种抗鸡球虫病药物组合物，其特征在于该组合物含有有效量的作为活性成分的如权利要求1所述式(I)化合物或其可药用盐和可药用载体。
4.一种权利要求1所述化合物的的制备方法，其特征在于该方法包括以下步骤: A、由式(II)化合物或其酚钠盐与式(III)化合物通过威廉森合成法缩合制备成式(IV)化合物；式(III)化合物中取代基X为卤素；
【文档编号】A61K31/53GK103554046SQ201310552795
【公开日】2014年2月5日 申请日期:2013年11月8日 优先权日:2013年11月8日
【发明者】张丽芳, 薛飞群, 费陈忠, 张可煜, 郑文丽, 王霄旸, 张德鹏, 范超, 肖文龙, 王米, 李涛, 王春梅, 肖遂 申请人:中国农业科学院上海兽医研究所