一种制备油溶性药物缓释胶囊的方法
【专利摘要】本发明一种制备油溶性药物缓释胶囊的方法，属于药物制剂【技术领域】。将石蜡加热至融化状态，然后将石蜡与油溶性药物溶液混合，形成混合油性溶液；将二氧化硅水溶胶和表面活性剂混合，搅拌反应一段时间，形成混合水溶液；将混合水溶液加热升温至石蜡的溶程最高值，温度恒定时，边搅拌边滴加进混合油性溶液，滴加结束后，将混合液冷却至室温；将二氧化硅溶胶和表面活性剂混合，形成混合溶液，且取步骤3中的混合液加入其中并进行搅拌；反应结束后，经过分离、去离子水洗涤、自然风干，得到干燥后的粉末状物质；收集粉末，得到单分散的油溶性药物缓释胶囊。本方法生产成本低，制备的缓释颗粒具有释放过程可控、降低毒副性、减少药物浓度的优点。
【专利说明】一种制备油溶性药物缓释胶囊的方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种制备油溶性药物缓释胶囊的方法，属于药物制剂【技术领域】。
【背景技术】
[0002]纳米胶囊又称毫微囊，是具有纳米尺寸的微胶囊，其粒径范围在1一lOOOnm。1976年Birrenbach G首次提出纳米胶囊的概念，引起了各国相关学者的高度关注。80年代后人们将纳米胶囊应用于医药界，发现了纳米胶囊具有许多独特的性质，如在生物医学，组织工程，和有针对性的药物输送装置中，药物控制释放材料都有潜在的利用价值。控制释放的优点包括具有更大的药物的有效性，更好地平衡的药物在体内浓度。与其他胶囊相比，微胶囊具有很多其他胶囊所不具备的特点，如保护物质免受环境条件的影响，掩盖味道和气味，降低药物的毒性，改变物质物理性质(包括颜色、形状、密度或分散度等)和化学性质，以及对活性物质进行控制释放，使其具有靶性功能，延长挥发性物质储存时间，隔离不可混合成分等，正是这些优点使得微胶囊技术受到越来越多学者的高度关注。
[0003]随着药学技术的不断发展，药物研究已经进入制剂创新的时代，新型的给药系统，如缓释和控释制剂等越来越备受人们的关注，其巨大的市场潜力，广阔的应用前景，推动着世界医药产业的迅猛发展。目前，农药在防治农业病虫草害中，农药常规剂型存在很多问题，如利用率很低(只有20%~30%左右)，有效成分释放速度快，药效持效时间短等，这些问题都会造成环境污染和增加农药的用量。为解决这些问题人们不断对现有农药的加工剂型进行改进，开发其新用途，农药缓释剂也因此应运而生。在1974年，美国的Pennwalt公司就研制出了微胶囊化的甲基对硫磷，并在应用上取得了不错的效果，自此缓释技术在农药界受到广泛关注，至今已有20多个农药产品问世，但其产量并不大。我国也在很长一段时期内生产过甲基对硫磷和辛硫磷微胶囊剂，但取得的效果都不是很好，在技术上不如国外。因而，农药缓释技术可以有效的解决农药活性成分释放速度快、药效持效时间短等问题，具有很大的市场竞争力。现今我国农药行业使用大量甲苯、二甲苯等芳烃溶剂。每年有20多万吨芳烃等有机溶剂进入环境中。因此合成具有环境响应性的、可控的药物释放体系有着特殊的意义。
[0004]早在1936年，大西洋海岸渔业公司就提出在液体石蜡中制备含鱼肝油明胶微胶囊，以此开启了微胶囊化时代。而微胶囊的首批应用是专用的无碳复印纸，在1968年实现了商业化。在美国多达110万吨胶囊用于这个行业。到20世纪70年代初，利用相分离技术将物质包裹于高分子材料中，制造出了能定时释放出的微胶囊，推动了微胶囊的发展。如今，封装常用于传统的工业部门，如医药，化妆品，食品，纺织，农业和化学(药物，香精，香料，染料，农药)的捕获和传递等，日益成为引人注目的一项高新技术。
[0005]在食品领域中，微胶囊是用来把液滴，固体颗粒，气体混合物等封装在胶囊里的一种技术。早在1993年，Shahidi和Han提出了把微胶囊技术应用于食品工业中的六个原因，即可以降低胶囊内的活性物质受环境因素(外界环境中如水分、氧气和阳光等)的影响；降低了内容物与外界环境的交换速率；更方便携带储存；控制中心材料的释放；可以掩蔽功能因子自身的不良风味，防止营养素之间及其和食品配料之间的相互作用；当需要很少量中心材料时，可以稀释中心材料。正是由于这些原因，微胶囊才会被大量用于食品工业中，微胶囊在食品工业中的应用主要包括食品微胶囊化、食品添加剂微胶囊化、营养素微胶囊化及酶的微胶囊化。凡是食品中需要改变形状并保持其特定性能的都可作芯材，如含高度不饱和脂肪酸的油脂(深海鱼油、月见草油等)，因极易氧化而失去效能，微胶囊化可保持其原有特性。食品中的甜味剂阿斯巴甜在酸性饮料中易水解，若制成微胶囊则稳定性提高很多，可用于汽水等饮料中，若添加到烘烤食品中，受热分解损失也大为降低。
[0006]随着高分子材料在建筑、航空、汽车、电器等方面的应用迅速扩大，对难燃材料的需求也急剧增大。目前阻燃剂在其应用过程中已经曝露出很多问题，如有毒，污染环境等。随着人们环保意识的增强，这些问题日益受到人们的重视，人们不但期望阻燃剂具有高效性，而且希望在其生产过程中尽量减少对环境的污染，当其被整理到织物上时，人们的皮肤与织物接触时，其毒性降为最低。同时有效的抑燃阻燃剂大多溶于水，当其整理到织物上后经不起轻微的水洗过程。为了解决上述的问题，科学家们做了很多工作，最终引入了微胶囊技术。运用微胶囊技术，主要制造了阻燃人造纤维，阻燃聚丙烯纤维，阻燃聚酰胺纤维，阻燃涤纶，阻燃腈纶，阻燃棉织物，阻燃混纺织物等阻燃材料。
[0007]在西欧国家，日本，北美等的纺织工业中，微胶囊技术在纺织工业中的商业应用得到迅速地发展。通过更多的发达国家，微胶囊技术被应用与带有新性能和更大附加值的纺织品中，如医用材料，航空纺织品等。而由于印染行业废水量大，色度高，成分复杂，还有很多重金属等有毒物质，严重污染环境。而微胶囊技术可以降低染整行业所带来的严重环境问题，因此，微胶囊技术在染整工业中占有重要地位，具体应用表现在微胶囊染料和涂料的染色和印花、微胶囊功能整理剂、微胶囊加工制剂(包括消毒剂、洗涤剂、漂白剂及黏合剂等)方面。
[0008]药物微胶囊化，对延长药效时间，屏蔽药物的刺激性气味，提高疗效，增强稳定性，降低药物毒性都有很好的作用并能提高药物的靶向性。在药剂中考虑了很多的胶囊类型，例如蛋白质媒介，环糊精，热封闭脂质体，集中的层状囊泡，双乳剂，胶体体，二氧化硅壳的微胶囊，热敏聚(N-异丙基丙烯酰胺)(PNIPAM)- 二氧化硅纳米胶囊，热敏水凝胶微球，PNIPAM-聚乳酸微球等等。如果把微胶囊用于中草药中，则可以提高中药材的附加值和档次，开发中药新剂型都有不可低估的价值。中草药提取物的发展是随着世界回归大自然风潮的兴起而发展的，与传统中药材相比，具有简便快捷的特点，适应现代人生活节奏加快的要求。在合成微胶囊中，如果选择合适的囊壁材料，可以增加药物的缓释作用，这不仅可以用于医药行业，同时可以用于农药、化妆品、香料等行业。
[0009]现在药物胶囊的制备方法有很多，如相分离法、聚合法、喷雾干燥等，这些传统的微胶囊化技术制备出的胶囊尺寸一般较大，想要获得纳米胶囊并不容易。因此，目前常用的制备纳米胶囊的方法主要有微乳液法、界面聚合法、复相乳液法及LBL层层纳米自组装法
等ο
[0010]前面我们介绍了微胶囊在医药等领域的应用，最主要的是应用其控释的特点。在实际中，太高的药物浓度可能会带来会面作用，而太低的药物浓度又达不到预想的效果，而用药物控释系统，药物的浓度可调，因此，对于医疗，农药等领域都是可优化的，因此，药物释放可以在较长时间范围内控制。控制药物释放速度，延长药物释放时间，它可以促进药物在体内的新陈代谢，减少药物所带来的危害，因而，所有的控释系统都是为了提高药物的有效性。在医学中，当控释药物通过肠胃时，可以提高治疗效果，同时也可能增强病人对药物的依赖性。当代控释技术主要是以有机聚合物为基础，包括储层和基质系统。在储层中，药物被封装在在聚合物薄膜或涂层中。我们可以通过控制一定的外界条件来控制药物的释放，延长药物的作用时间，从而达到可控的目的。胶囊的控释类型可分为三种方式:一种是因囊壁受外界条件(温度，压力，胶囊壁的厚度等)影响而瞬间破裂释放出内容物；第二种是通过化学反应的方法破坏胶囊的结构而使其中的内容物释放出来；第三种是利用囊壁膜的渗透功能，逐渐释放出胶囊中的内容物，即控制释放的方式，这种释放方式对于胶囊本身来说是最重要和本质的，是纳米胶囊由于常规胶囊的根本原因，也是实际应用中最为广泛的一种释放方式。纳米胶囊颗粒超微细，易于分散和悬浮在水中形成稳定的胶体体系溶液，外观上清澈透明，具有与普通微胶囊不同的独特性质，从而让科学家想到在药物胶囊中引入缓控技术来控制药物释放的滞后时间及药物释放的持续时间。目前对药物缓释的研究主要是由自由释放型向控制释放型、功能型、器具药物一体化方向转化，按照使用的剂量、时间和作用点严格控制释放。使一些濒于淘汰的老药品种又有了新的生命力。近年来，国外缓释技术发展迅速，重点放到开发缓释/控释技术上新技术和新材料不断出现，而计算机仿真模拟技术大量用于缓控释制剂处方优化设计中。定速释放、定时释放和定位释放技术日臻完善，靶向制剂、透皮制剂释药系统研究进展迅速。总的说来，缓释、控释制剂近年来发展较快，其优点明确，用药方便，使其成为研究开发的热点。而相对于国外，我国的缓释技术起步晚，传统制剂和低水平重复的制剂较多，缓释、控释制剂较少，制备缓控释制剂需要亲水和疏水性高分子材料，而我国对这些高分子材料的研究比较少，主要缓控释辅料依赖进口。虽然国内科研单位自上世纪九十年代以来开发了系列缓控释新辅料，但辅料的品种和使用性能较之国外仍有较大差距。总之，综合利用各领域的各种技术知识，促进缓释、控释技术的进一步发展，创造更大的经济效益、社会效益和生态效益。
[0011]缓释、控释制剂是最近发展较快的一种剂型，其优点明确，用药方便，使其成为研究热点。因此药物缓释技术将朝着以下方向发展:
(I)由缓释逐步走向控制释放:缓释技术正经历着从过去的偏重缓释到现在的注重控释不断完善的过程.对活性制剂的释放调节，主要是从目前简单的、定性的缓慢释放，向着未来精确的、定量的控释放方向发展，即应按照调控需要在一定时间、一定部位释放适宜的量。
[0012](2)缓释材料向环保方向发展:缓释材料上，半合成的纤维素衍生物不宜高温处理，难降解的高分子材料虽提高缓释效果，但也带来了新的污染。因此，天然的和人工合成的可生物降解并可生物吸收的材料正逐渐受到普遍的重视和应用。
【发明内容】
[0013]本发明所主要解决的技术问题是现有的药物缓释过程中药物成本较高、释放过程过快或过慢、毒性较高等缺点。提供一种新的制备油溶性药物缓释胶囊的方法，该方法生产成本低，制备的缓释颗粒具有释放过程可控、降低毒副性、减少药物浓度的优点。
[0014]为解决上述问题，本发明采用的技术方案如下:一种油溶性药物缓释胶囊的制备方法，按照下述步骤进行:(1)将石蜡加热至融化状态，然后将石蜡与油溶性药物溶液混合，形成溶有药物的熔融石蜡；
(2)将二氧化硅水溶胶和表面活性剂混合，搅拌至溶液混合均匀，形成水溶胶混合液；
(3)将2)的水溶胶混合液加热升温至100摄氏度，温度恒定时，边搅拌边滴加溶有药物的溶融石腊，滴加结束后，将混合液冷却至室温； (4)二氧化硅水溶胶和表面活性剂混合，形成混合溶液，搅拌下逐步缓慢滴加入步骤3)中的混合液，搅拌时间约6小时；
(5)反应结束后，经过沉降分离、去离子水洗涤、自然风干，得到干燥后的粉末状物质；收集粉末，得到分散均匀的油溶性药物缓释颗粒。
[0015]其中步骤(1)使用的二氧化硅胶体粒径3_50nm，石蜡为熔点低于100°C的液态、固态或其他石蜡；油溶性药物为油溶性除草剂、农药、白蚁灭杀(防昆虫剂)、香水、荷尔蒙、避孕药剂、戒烟剂、抗菌剂中的一种；
其中步骤(2)表面活性剂为十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)，十二万基硫酸钠(SDS)，十八烷基苯磺酸钠、卵磷脂、蔗糖脂肪酸酯或山梨糖醇酐脂肪酸酯中的一种或几种；
其中混合溶液的重量百分比计，混合溶液包括:0.001%—14.04%的油性药物溶液，14.04%- 28.07%的石蜡，4.38%的二氧化硅，1.12%的表面活性剂，剩余的为水。
[0016]上述方案中石腊优选方案为溶程低于60°C的液态或固态石腊。优选的技术方案为将水洗后的缓释颗粒常温下风干或晾干。优选的技术方案为合成时进行边搅拌边滴加石腊。
[0017]本方法生产成本低，制备的缓释颗粒具有释放过程可控、降低毒副性、减少药物浓度的优点。且使用的石蜡本身为天然高分子，在自然界可降解无污染。
【专利附图】
【附图说明】
[0018]图1为实施例1合成后产物透射电子显微镜图像；
图2为实施例1合成后产物在40°C释放药物的紫外吸收图；
图3为实施例1合成后产物在45°C释放药物的紫外吸收图；
图4为实施例2合成后产物在45°C释放药物的紫外吸收图。
【具体实施方式】
[0019]下面通过实施例对本发明作进一步的阐述。
[0020]实施例1
称取去离子水25.0g，表面活性剂0.5g于100ml的小烧杯中，溶解后加热搅拌，温度设置100°C，逐滴滴加6.6g的30%Si02 (粒径为3nm)于小烧杯中，剧烈搅拌，使其均匀，形成SiO2乳液；称取苏丹红III 5.2g和溶程为90-120°C的石油醚1.1g和溶程为52_56°C的切片石腊6.3g，搅拌3min，使其均匀；将石蜡混合液加入到二氧化硅乳液中，剧烈搅拌后，降温以处理，形成Pickering乳液。
[0021]称取3.5g的Pickering乳液，加入溶胶-凝胶法形成的硅溶胶42.0g (含二氧化硅0.6g)和4.5g的表面活性剂，使其进一步在石蜡颗粒上沉积包裹，形成药物缓释胶囊。
[0022]6h后洗涤并过滤2次，粉末在通风处干燥，收集。[0023]实施例2
称取去离子水25.0g，表面活性剂0.5g于100ml的小烧杯中，溶解后加热搅拌，温度设置100°C，逐滴滴加6.6g的30%Si02 (粒径为50nm)于小烧杯中，剧烈搅拌，使其均匀，形成SiO2乳液；称取苏丹红III 0.5mg和溶程为90-120°C的石油醚0.1mg和溶程为52_56°C的切片石腊12.6g，搅拌3min，使其均匀；将石蜡混合液加入到二氧化硅乳液中，剧烈搅拌后，降温以处理，形成Pickering乳液。
[0024]称取3.5g的Pickering乳液，加入42.0g工业级的硅溶胶(含二氧化硅1.0g)和4.5g的表面活性剂，使其进一步在石蜡颗粒上沉积包裹，形成药物缓释胶囊。
[0025]6h后水洗并抽滤2次，粉末在通风处干燥，收集。
[0026]实施例3
称取去离子水25.0g，表面活性剂0.5g于100ml的小烧杯中，溶解后加热搅拌，温度设置100°C，逐滴滴加6.6g的30%Si02 (粒径为IOnm)于小烧杯中，剧烈搅拌，使其均匀，形成SiO2乳液；称取苏丹红III 0.5mg和溶程为90-120°C的石油醚0.1mg和溶程为52_56°C的切片石腊12.6g，搅拌3min，使其均匀；将石蜡混合液加入到二氧化硅乳液中，剧烈搅拌后，降温以处理，形成Pickering乳液。
[0027]称取3.5g的Pickering乳液，加入42.0g工业级的硅溶胶(含二氧化硅0.6g)和4.5g的表面活性剂，使其进一步在石蜡颗粒上沉积包裹，形成药物缓释胶囊。
[0028]6h后水洗并抽滤2次，粉末在通风处干燥，收集。
[0029]实施例4
称取去离子水25.0g，表面活 性剂0.5g于100ml的小烧杯中，溶解后加热搅拌，温度设置100°C，逐滴滴加6.6g的30% (粒径为50nm)Si02于小烧杯中，剧烈搅拌，使其均匀，形成SiO2乳液；称取苏丹红III 5.2g和溶程为90-120°C的石油醚1.1g和溶程为52_56°C的切片石腊6.3g，搅拌3min，使其均匀；将石蜡混合液加入到二氧化硅乳液中，剧烈搅拌后，降温以处理，形成Pickering乳液。
[0030]称取3.5g的Pickering乳液，加入42.0g溶胶-凝胶法形成的硅溶胶(含二氧化硅1.0g)和4.5g的表面活性剂，使其进一步在石蜡颗粒上沉积包裹，形成药物缓释胶囊。
[0031]6h后水洗并抽滤2次，粉末在通风处干燥，收集。
【权利要求】
1.一种油溶性药物缓释胶囊的制备方法，其特征在于按照下述步骤进行: (1)将石蜡加热至融化状态，然后将石蜡与油溶性药物溶液混合，形成溶有药物的熔融石蜡； (2)将二氧化硅水溶胶和表面活性剂混合，搅拌至溶液混合均匀，形成水溶胶混合液； (3)将2)的水溶胶混合液加热升温至100摄氏度，温度恒定时，边搅拌边滴加溶有药物的溶融石腊，滴加结束后，将混合液冷却至室温； (4)二氧化硅水溶胶和表面活性剂混合，形成混合溶液，搅拌下逐步缓慢滴加入步骤3)中的混合液，搅拌时间约6小时； (5)反应结束后，经过沉降分离、去离子水洗涤、自然风干，得到干燥后的粉末状物质；收集粉末，得到分散均匀的油溶性药物缓释颗粒。
2.根据权利要求1所述的一种油溶性药物缓释胶囊的制备方法，其特征在于其中步骤(1)使用的二氧化硅胶体粒径3-50nm，石蜡为熔点低于100°C的液态、固态或其他石蜡；油溶性药物为油溶性除草剂、农药、白蚁灭杀、香水、荷尔蒙、避孕药剂、戒烟剂、抗菌剂中的一种。
3.根据权利要求1所述的一种油溶性药物缓释胶囊的制备方法，其特征在于其中步骤(2)表面活性剂为十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)，十二万基硫酸钠(SDS)，十八烷基苯磺酸钠、卵磷脂、蔗糖脂肪酸酯或山梨糖醇酐脂肪酸酯中的一种或几种.根据权利要求1所述的一种油溶性药物缓释胶囊的制备方法，其特征在于其中混合溶液的重量百分 比计，混合溶液包括:0.001% —14.04%的油性药物溶液，14.04%- 28.07%的石蜡，4.38%的二氧化硅，0.22%-1.12%的表面活性剂，剩余的为水。
4.根据权利要求2所述的一种油溶性药物缓释胶囊的制备方法，其特征在于石蜡为溶程低于60°C的液态或固态石蜡。
【文档编号】A61K9/66GK103610665SQ201310556232
【公开日】2014年3月5日 申请日期:2013年11月11日 优先权日:2013年11月11日
【发明者】姜兴茂, 张涛, 彭海波, 刘星星 申请人:常州大学, 常州英中纳米科技有限公司