含有格列奈类药物和b族维生素的药物组合物及其用途
【专利摘要】本发明涉及一种含有格列奈类降血糖药物(简称格列奈类)和B族维生素的药物组合物，由治疗有效量的格列奈类及其药用前体、活性代谢产物或盐类中的一种、治疗有效量的B族维生素的一种或几种、和药学上可接受的载体组成；其中，格列奈类主要包括瑞格列奈、那格列奈、米格列奈，含量为0.5～120mg，B族维生素的含量为0.01～50mg。本发明还涉及该组合物在制备用于治疗糖尿病的药物中的用途。由本发明提供的药物组合物制成的药物，在有效降血糖的基础上，具有更显著的预防或延缓糖尿病血管病变并发症的有益效果。此外，本发明还可使患者服药方便，增加依从性。
【专利说明】含有格列奈类药物和B族维生素的药物组合物及其用途
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种含有格列奈类促胰岛素分泌剂(简称格列奈类药物)和B族维生素的药物组合物，属于药学领域。
【背景技术】
[0002]糖尿病是一种常见的内分泌代谢性疾病，其特点是慢性高血糖伴随因胰岛素分泌不足和/或作用缺陷引起的糖、脂肪和蛋白质代谢紊乱。据流行病学调查，我国糖尿病患病率高达9.7%,估算全国成年糖尿病患者总数达9240万人【Yang ff, etal.Prevalence ofdiabetes among men and women in China.N Engl J Med.2010 ；362:1090_1101】。另外，根据国际糖尿病联盟(IDF)统计，2010年全球糖尿病患者达2.85亿，预计到2030年全球将有近5亿人患糖尿病。因此，糖尿病已是一个严重的公共卫生问题，需要从临床医学、预防医学的不同角度探索解决的方法。
[0003]糖尿病随病程进展常发生血管并发症，包括大血管病变和微血管病变，导致心、脑、肾、眼等器官的慢性进行性损害，糖尿病的危害主要来自这些并发症，也是医疗费用增加的主要原因。据中华医学会糖尿病分会的报道，我国糖尿病血管并发症的患病率为:高血压31.9 %、脑血管病12.2 %、心血管病15.9 %、下肢血管病5.0%、肾脏病(肾微血管病变)33.6%、视网膜病变24.3%，总患病率73.2%【中华医学会糖尿病分会慢性并发症调查组.全国住院糖尿病患者慢性并发症及其相关危险因素10年回顾性调查分析.中国糖尿病杂志，2003 ； 11:232-237】。
[0004]根据我国糖尿病防治指南(2010年)，糖尿病的治疗目标是使血糖达到或接近正常水平，纠正代谢紊乱，消除糖尿病症状，防止或延缓并发症，降低病死率。治疗2型糖尿病的药物包括双胍类、磺脲类、噻唑烷二酮类、格列奈类、α-葡萄糖苷酶抑制剂以及二肽基肽酶-4抑制剂等。其中，格列奈类是较新的一类降糖药物，属于非磺脲类的促胰岛素分泌剂，国内已上市的有瑞格列奈(Repaglinide)、那格列奈(Nateglinide)和米格列奈(Mitiglinide)。格列奈类药物与胰岛β细胞膜上的特异性受体结合，促进与受体偶联的ATP敏感性钾通道关闭，抑制钾离子从β细胞外流，细胞膜去极化，钙通道开放，钙离子内流，促进胰岛素分泌，其作用快于磺酰脲类。格列奈类药物为进餐时服用的血糖调节药，最大的优点是可以模仿胰岛素的生理性分泌，降血糖作用较快，能有效控制餐后高血糖。但格列奈类药物也存在一些不足:与 传统降糖药物相比，格列奈类药物的临床应用历史较短，在预防或延缓糖尿病并发症方面缺乏机制上的优势，也缺乏循证医学研究证据；格列奈类药物也有一些不良反应，常见的有低血糖和体重增加，较少见的还有免疫系统失调、高血糖
坐寸ο
[0005]B族维生素包括维生素B1、维生素民、维生素ΡΡ、维生素B6、维生素B12、叶酸、泛酸和生物素等，对机体新陈代谢、红细胞形成、保持神经系统和免疫系统功能具有重要作用。B族维生素属于水溶性维生素，经人体肠道吸收，由尿排出体外，在体内存留时间短暂，很少蓄积，所以必须经常从体外摄取以满足机体营养和代谢需要。B族维生素缺乏可导致诸多不良后果，包括肌无力、精神混乱、神经系统紊乱、消化障碍、皮肤皱裂、严重贫血和心脏损害等。其中，叶酸、维生素B6、维生素B12缺乏时影响人体内同型半胱氨酸(Homocysteine，Hcy)的生化代谢，而目前认为Hcy是一种心血管危险因子，尤其是易对血管内皮产生损害。
[0006]糖尿病的血管病变是多因素长期作用的结果，不仅有慢性高血糖这一重要因素，还有其它复杂因素的参与。目前市场上抗糖尿病药物大多注重纠正糖尿病的血糖异常状态和代谢紊乱，而忽略了对引发糖尿病并发症(例如糖尿病血管病变)的复合危险因素的早期、同步干预。如前述，糖尿病治疗的重要目标之一即是预防或延缓各种并发症，从而降低病死率，所以需要对各种并存的损害因素或临床疾病进行处理。因此，如何进一步提高格列奈类降糖药物的临床应用价值、加强对糖尿病血管组织的保护或降低由糖尿病引发血管并发症的危险，无论从临床医学、抑或预防医学的角度来看，都是值得研究和需要解决的问题。
【发明内容】
[0007]本发明的目的是克服格列奈类药物存在的不足，提供一种在预防或延缓糖尿病血管并发症方面优于格列奈类药物、而毒副作用不增加的药物组合物(复方药物及制剂)。
[0008]为实现上述目的，本发明采用以下技术方案:
[0009]一种药物组合物，包括
[0010](I)药用剂量的格列奈类药物及其药用前体、活性代谢产物或其盐类中的一种；
[0011](2)药用剂量的B 族维生素的一种或几种；
[0012](3)药剂学上可接受的载体。
[0013]上述的“药用剂量”是指具有协同、预防或治疗效应的药理作用的量。
[0014]所述的格列奈类药物选自瑞格列奈(Repaglinide)、那格列奈(Nateglinide)、米格列奈(Mitiglinide)的一种。
[0015]通过实验研究，上述格列奈类药物的含量分别为:瑞格列奈(0.5~4mg)、那格列奈(20~120mg)、米格列奈(5~30mg)，上述物质药用前体、活性代谢产物或盐类的含量与相应的上述物质含量等同。
[0016]所述的B族维生素选自维生素B6、维生素B12和叶酸类化合物的一种或几种。
[0017]所述维生素B6包括吡哆醇、吡哆醛、吡哆胺、磷酸吡哆醇、磷酸吡哆醛、磷酸吡哆胺及上述物质的衍生物和可在体内代谢和/或生成该类化合物的物质。
[0018]所述维生素B12包括钴胺素、甲钴胺素、5’ -脱氧腺苷钴胺素、羟钴胺素、氰钴胺素及上述物质的衍生物和可在体内代谢和/或生成该类化合物的物质。
[0019]所述叶酸类化合物包括叶酸、5-甲基四氢叶酸、甲酰四氢叶酸、亚叶酸、左亚叶酸钙、叶酸可药用盐、叶酸或叶酸可药用盐的活性代谢产物和可在体内代谢和/或生成叶酸的物质。
[0020]B族维生素在本发明中的治疗有效量分别为:0.1mg~5mg的叶酸类化合物，5~50mg的维生素B6,0.01~Img的维生素B12 ;其更佳的治疗有效量分别为:0.4~1.6mg叶酸类化合物，IOmg~40mg维生素B6,0.05~0.5mg维生素B12。
[0021]本发明优选由以下含量的组分作为活性成份的药物组合物:其中格列奈类药物选自瑞格列奈(0.5~2mg)、那格列奈(30~90mg)、米格列奈(5~20mg) ,B族维生素选自叶酸类化合物(0.4~1.6mg)。
[0022]研究发现，B族维生素与格列奈类药物合用时，能协同增强后者的降血糖作用，并能协同加强对糖尿病引起血管损害的预防或缓解作用。因此，本发明提供了含有药用剂量的格列奈类药物、药用剂量的B族维生素及药剂学上可接受的载体的药物组合物在制备用于治疗糖尿病、预防及延缓糖尿病血管并发症及相关疾病的药物中的用途。
[0023]糖尿病引起的血管并发症包括但不限于动脉粥样硬化、冠心病、脑血管病、糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病变、糖尿病足等。
[0024]根据本发明，药物组合物中的活性成分是组合物中的基本组分，其中一个活性成分来自于格列奈类药物中的一种，另一个活性成分为B族维生素的一种或多种，该药物组合物的剂型包括但不限于普通片剂、双层片剂、多层片剂、缓释片剂、单室控释片剂、双室控释片剂、微孔型控释片剂、舌下含片、口腔速崩片、分散片、肠溶片、颗粒剂、丸剂、肠溶胶囊、延迟释放片、定时/位释放片、普通胶囊、缓释胶囊、控释胶囊、含有微丸或小片的胶囊、含有微丸或小片的PH依赖型胶囊、口服液、膜剂或贴剂。特别指出的是，将含有格列奈类药物和B族维生素的一种或多种药物组合物制成片剂或胶囊。
[0025]该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成普通口服制剂，包括普通片齐?、普通胶囊、颗粒剂等，制成片剂时所述可药用载体包括有助于将活性化合物配制成药用制剂的赋形剂和辅药，如微晶纤维素、无机盐类、乳糖、氯化钠、柠檬酸和亚硫酸钠等的一种或几种物质的组合物，属于本领域常识。
[0026]本发明提供的药物组合物中的化合物在相同的制剂中可以同时施与患病个体，也可分别地相继施与个体。若是相继施与，则第二个活性成分施与的延迟不应当导致活性成分联合带来的有益效果的损失。若是同时施与患病个体，组合物中的化合物可以混合存在于同一个药物制剂形式中，也可以以同样的制剂形式分别独立存在。若是以同样的制剂形式分别独立存在，则药物组合物可以变通地以“组合药盒”形式存在。“组合药盒”是一种盒状容器，内置一种或多种剂量形式的药物组合及使用说明书，在本发明中优选格列奈类药物中的一种和B族维生素的一种或几种组成“药盒”。
[0027]本发明的另一个目的是提供含有药用剂量的格列奈类药物及其药用前体、活性代谢产物或其盐类中的一种、药用剂量的B族维生素的一种或多种和可药用载体的药物组合物在制备用于治疗糖尿病的药物中的用途。本发明提供的药物组合物因能够治疗糖尿病、防治和延缓糖尿病血管并发症，因而成为更适宜的抗糖尿病药物。其中，格列奈类药物选自瑞格列奈、那格列奈、米格列奈的一种，B族维生素选自维生素B6、维生素B12和叶酸类化合物中的一种或几种。
[0028]本发明的优点:本发明提供了含有药用剂量的格列奈类药物的一种、药用剂量的B族维生素的一种或几种和可药用载体的药物组合物。格列奈类药物和B族维生素的联合效果并不是各个活性物质的各自作用的简单相加，而是导致2型糖尿病患者的在显著改善高血糖的基础上减少血管并发症的发生。也就是说，格列奈类药物和B族维生素联合用药取得了协同治疗效果，因此是更适宜的抗糖尿病药物。
[0029]下面结合【具体实施方式】对本发明做进一步说明，并非对本发明的限定，凡依照本
【发明内容】
进行的任何本领域的等同替换，均属于本发明的保护范围。【具体实施方式】
[0030]实施例1.制备复方瑞格列奈/叶酸片(1000片量)
【权利要求】
1.一种药物组合物,包括: (1)药用剂量的格列奈类促胰岛素分泌剂及其药用前体、活性代谢产物、或盐类中的一种； (2)药用剂量的B族维生素的一种或几种； (3)药剂学上可接受的载体。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于:所述格列奈类促胰岛素分泌剂选自瑞格列奈(Repaglinide)、那格列奈(Nateglinide)、米格列奈(Mitiglinide)的一种,含量为0.5~120mg。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于:所述B族维生素选自维生素B6、维生素B12、叶酸类化合物的一种或几种，含量为0.1~50mg。
4.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于:所述的瑞格列奈的含量为0.5~4mg，那格列奈的含量为20~120mg，米格列奈的含量为5~30mg。
5.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于:所述的叶酸类化合物选自叶酸、5-甲基四氢叶酸、甲酰四氢叶酸、亚叶酸、左亚叶酸钙、叶酸可药用盐等的一种，含量为0.2~5mg,优选含量为0.4~1.6mg。
6.根据权利要求1~5中任一项所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物的制药剂型为口服制剂，包括片剂、胶囊或颗粒剂等。
7.权利要求1~5中任一项所述的药物组合物在制备用于治疗糖尿病的药物中的用途，尤其适用于伴有高同型半`胱氨酸血症的糖尿病。
8.权利要求1~5中任一项所述的药物组合物在制备用于预防、治疗或延缓糖尿病血管并发症的药物中的用途。
9.权利要求8所述的用途，其特征在于:所述的糖尿病血管并发症包括动脉粥样硬化、冠心病、脑血管病、下肢坏疽、肾病及视网膜微血管病变。
【文档编号】A61P9/00GK103599540SQ201310571284
【公开日】2014年2月26日 申请日期:2013年11月15日 优先权日:2013年11月15日
【发明者】徐希平, 张磊, 王存芳, 王滨燕 申请人:深圳奥萨医药有限公司