含有广金钱草总黄酮的口服固体制剂及其应用的制作方法

含有广金钱草总黄酮的口服固体制剂及其应用的制作方法
【专利摘要】本发明提供了含有广金钱草总黄酮的口服固体制剂及其应用。其中，含有广金钱草总黄酮口服固体制剂包含：广金钱草总黄酮，其是广金钱草的醇提取物；以及药用辅料。本发明的广金钱草总黄酮口服固体制剂，具备有效物质基础明确、质量标准可控、药物溶出度好、生物利用度高、质量稳定性好、药理药效显著、用药量少、服用安全方便、完全适合工业化大生产的特点。
【专利说明】含有广金钱草总黄酮的口服固体制剂及其应用
【技术领域】
[0001]本发明属于药物制剂【技术领域】，具体的，涉及含有广金钱草总黄酮口服固体分散体及其应用。更具体地，本发明涉及含有广金钱草总黄酮作为活性成分的固体分散体，制备广金钱草总黄酮固体分散体制剂及其制备方法，以及固体分散体和广金钱草总黄酮固体分散体制剂在制备治疗尿路结石药物中的用途。
【背景技术】
[0002]广金钱草为豆科植物,广金钱草Desmodium styracifolium(Osb.)Merr.的干燥地上部分，为《中国药典》2010年版一部收载的传统中药，具有利湿退黄，利尿通淋的功效。同时收载的成方制剂石淋通片，其主要成分即为广金钱草，用于膀胱湿热，石淋涩痛，尿路结石，泌尿系感染属肝胆膀胱湿热者。但是，对石淋通片的原料的制备，是经传统的水提醇沉法提取工艺制备得到的广金钱草粗提取物，该药物尚存在着药效物质基础不明确、临床服用剂量过大(每日6次，每次3片，糖衣片或薄膜衣片，每片含干浸膏0.12g)、质量控制标准不完善。临床上西医治疗尿路结石常用枸橼酸钾、噻嗪类利尿剂、镁剂、乙酰半胱酸等促排剂，其疗效不甚理想，且毒副反应明显。中成药如泌石通、排石冲剂、石淋通片，都是常用的疗效确切的药物。但是以上这些传统的中成药，同石淋通片一样，仍存在制药工艺原始、质量控制难、定量检测方法不准确、服用量大等问题，与国际接轨有较大距离，且不符合现代临床用药要求，而且广金钱草总黄酮属不溶于水的药物。
[0003]因此，开发研究符合安全有效、质量可控、溶出度高的广金钱草总黄酮相关中药新药势在必行。目前对广金钱草总黄酮相关制剂的研究，仍有待加强。提供一种优于现有药物的治疗效果、对临床提供质量稳定可控、体内吸收更好、安全有效、且经济的广金钱草总黄酮口服固体制剂，是很有必要的。

【发明内容】

[0004]本发明是基于以下发现而完成的:广金钱草化学成分有黄酮类、生物碱类、酚类、鞣质类、多糖等，其中黄酮类成分为其主要药效成分。药理试验研究表明，广金钱草的有效部位(有效物质)广金钱草总黄酮具有明显的溶石、排石、减少新结石形成等药理作用。另外，本发明的发明人发现广金钱草总黄酮在水、甲醇、乙醇、0.1摩尔/升HCl溶液、乙酸乙酯、氯仿以及丙酮中几乎不溶，但可在25%乙醇中溶解，在0.1摩尔/升NaOH溶液、二甲基亚砜、50%乙醇中易溶。由于广金钱草总黄酮原料药的理化性质，其在水中几乎不溶，但是广金钱草总黄酮的浸膏或者粉末遇水后容易发粘(粘性增大、并容易结块)。因此，如果将广金钱草总黄酮制备成普通 的药物制剂，则其在水中的溶出度会很低。因而，采用常规的制备工艺，制粒效果很差，几乎不能成粒，容易造成制备得到的广金钱草总黄酮口服固体制剂溶出缓慢、产品质量不稳定、生物利用度低、临床疗效低下等诸多缺点。又因为药物的吸收是以溶出为前提，其体内生物利用度和体外的溶出度特性有一定的相关性，因此，药物的溶出度直接影响着药物的吸收，制剂中药物的溶出是药物能否发挥其疗效的控制步骤。进而，提高口服制剂在人体的吸收率，最为关键的就是能提高药物的溶出和释放，由此，将增加口服活性成分3小时后的最大血药浓度。
[0005]本发明的发明人经过大量的研究和实验，获得了期望的有益效果。发明人在研究过程中惊喜的发现，对广金钱草总黄酮采用固态分散体技术，将广金钱草总黄酮分散于一定比例的亲水性固体分散体载体材料组合物中，提高了药物的润湿性，保证其高度分散性，从而有利于药物的溶出与吸收。由于载体材料通过加入表面活性剂，则能显著增加难溶性药物的溶解度，且更有效地降低了药物表面的接触角，提高药物的润湿性，从而增加药物的溶解度。
[0006]由此，本发明根据现有药学上可接受的药用辅料和生产条件，在保证具有较低的生产成本及简单易行的制备工艺，已适于大规模的工业化生产的前提下，提供了含有广金钱草总黄酮作为活性成分的固体分散体，制备广金钱草总黄酮片及其制备方法，以及固体分散体和广金钱草总黄酮片在制备治疗尿路结石药物中的用途。本发明所得的口服固体分散体制剂，具有良好的生物利用度和药品稳定性。
[0007]根据本发明的一个方面，本发明提供了一种广金钱草总黄酮。根据本发明的实施例，所述广金钱草总黄酮是广金钱草的醇提取物。
[0008]根据本发明的实施例，本发明提出了一种固体分散体，其含有广金钱草总黄酮作为活性成分，其中，所述广金钱草总黄酮是以广金钱草醇提取物的形式提供的。根据本发明的实施例，所述广金钱草醇提取物是通过下列步骤获得的:利用乙醇对广金钱草药材进行加热回流，以便获得广金钱草提取液，其中，所述乙醇的浓度为50~95%，所述乙醇的重量是所述广金钱草药 材的8~14倍；将所述广金钱草提取液进行浓缩处理，以便除去乙醇；以及将经过浓缩处理的广金钱草提取液进行大孔吸附树脂柱处理，以便获得所述广金钱草醇提取物。根据本发明的实施例，所述广金钱草提取液是通过将所述广金钱草药材用8~14倍药材重量的50%~95%乙醇进行加热回流，提取1-3次，每次I~3小时，并合并醇提取液而获得的。
[0009]发明人发现该广金钱草总黄酮的提取物产品中，广金钱草总黄酮含量(以干燥品计，％)为50%~80%，其中夏佛塔苷含量(以干燥品计，％)为3.0%~12.0%。
[0010]具体地，根据本发明的一些实施例，本发明的制备广金钱草总黄酮的方法可以包括以下步骤:
[0011]a.称取广金钱草药材，加入8~14倍药材量的50%~95%乙醇，50_60°C加热回流，提取I~3次，每次I~3小时，以便获得广金钱草的醇提取液，然后合并醇提液；
[0012]b.将醇提液浓缩至一定体积，使药液体积为2~8倍药材量，静置过滤后，得到滤液；
[0013]c.滤液以每小时I~3倍柱床体积的流速通过AB-8大孔吸附树脂柱，吸附完毕后，先用8~12倍树脂量的水洗脱除杂，再用6~10倍柱床体积的40%~95%的乙醇，以每小时2~4倍柱床体积的流速进行洗脱，得到洗脱液；
[0014]d.将洗脱液回收乙醇，浓缩至相对密度为1.10~1.30的浓缩液，浓缩液经干燥，粉碎，得到广金钱草总黄酮的提取物产品，提取物中的广金钱草总黄酮含量可达50%~80 %，其中夏佛塔苷含量为3.0 %~12.0 %。收集干燥的提取物，密封，称重，置干燥处保存。[0015]除非明确指出，本发明中所述的乙醇浓度是指IOOmL体积乙醇水溶液中含乙醇体积分数(V / V)。
[0016]具体地，根据本发明的一些实施例，本发明对广金钱草总黄酮的制备工艺及技术参数进行了细致周密的考察和研究，优选出了最佳条件，并进行了中试工艺验证，成功过渡到了工业化生产。
[0017]具体地，根据本发明的一个实施例，本发明的制备广金钱草总黄酮的方法可以包括以下步骤:
[0018]a.称取广金钱草药材，第一次加入12倍药材量的80%乙醇，55°C加热回流提取2小时，第二次加入10倍药材量的80%乙醇，55°C加热回流提取1.5小时，以便获得广金钱草的醇提取液，然后合并醇提液；
[0019]b.将醇提液浓缩至一定体积，使药液体积为5倍药材量，静置过滤后，得到滤液；
[0020]c.滤液以每小时2倍柱床体积的流速通过AB-8大孔吸附树脂柱，吸附完毕后，先用10倍树脂量的水洗脱除杂,再用8倍柱床体积的60%乙醇，以每小时2倍柱床体积的流速进行洗脱，得到洗脱液；
[0021]d.将洗脱液回收乙醇，浓缩至相对密度为1.22的浓缩液，浓缩液经75°C减压干燥，粉碎，得到广金钱草总黄酮。
[0022]根据本发明的实施例，本发明提高了广金钱草药物中有效成分及有效物质的含量，该广金钱草总黄酮的提取物产品中，广金钱草总黄酮含量(以干燥品计)为50%~80%，其中夏佛塔苷含量(以干燥品计，％ )为3.0%~12.0%。
[0023]本发明所述的固体分散技术是指固体分散物指药物以微粒、微晶或分子状态等均匀分散在某一固态载体中的体系。水溶性和亲水性很强的物质常作为固态分散物载体，以增加一些难溶性药物的溶解度和溶解速率，增加药物口服后的生物利用度。药物在载体中分散的状态分为简单低共熔混合物、固溶体、偏晶体、玻璃态固溶体和分子复合物等。
[0024]根据本发明的实施例，所述固体分散体是以胶囊、颗粒剂、片剂的口服固体制剂形式提供的，任选地，所述片剂为糖衣片、薄膜衣片、分散片、缓释片或控释片。这些广金钱草总黄酮口服固体制剂的溶出度均得到显著提高。优选本发明的广金钱草总黄酮口服固体制剂形式为广金钱草总黄酮固体分散体的胶囊剂、以及广金钱草总黄酮固体分散体的片剂。
[0025]根据本发明的实施例，该广金钱草总黄酮固体分散体的口服固体制剂(在本文中，“广金钱草总黄酮固体分散体的口服固体制剂”与“广金钱草总黄酮口服固体制剂”、以及“广金钱草总黄酮固体分散体制剂”是可以互换使用的)包含:广金钱草总黄酮，以及药用辅料。所述广金钱草总黄酮是广金钱草的醇提取物，按本发明的制备广金钱草总黄酮的方法制备得到，所述药用辅料包括固体分散体载体和表面活性剂的至少一种。
[0026]根据本发明的实施例，该广金钱草总黄酮固体分散体的胶囊剂(在本文中，“广金钱草总黄酮固体分散体的胶囊剂”与“广金钱草总黄酮胶囊”是可以互换使用的)包含:广金钱草总黄酮，以及药用辅料。所述广金钱草总黄酮是广金钱草的醇提取物，按本发明的制备广金钱草总黄酮的方法制备得到，所述药用辅料包括固体分散体载体和表面活性剂的至少一种。
[0027]根据本发明的实施例，该广金钱草总黄酮固体分散体的片剂(在本文中，“广金钱草总黄酮固体分散体的片剂”与“广金钱草总黄酮片”是可以互换使用的)包含:广金钱草总黄酮，以及药用辅料。所述广金钱草总黄酮是广金钱草的醇提取物，按本发明的制备广金钱草总黄酮的方法制备得到，所述药用辅料包括固体分散体载体和表面活性剂的至少一种。根据本发明的实施例，按照重量份数，本发明的广金钱草总黄酮固体分散体的口服固体制剂可以包含:广金钱草总黄酮33-133重量份、固体分散体载体198-798重量份、表面活性剂6.6-133重量份、填充剂1-50重量份、崩解剂1-50重量份、润滑剂1_10重量份。根据本发明的一些实施例，在本发明的广金钱草总黄酮固体分散体的口服固体制剂中，所述固体分散体载体为水溶性固体分散体载体材料，其为选自聚维酮K3tl、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、枸橼酸、琥珀酸、右旋糖酐、半乳糖、蔗糖、葡萄糖、改性淀粉、微晶纤维素、泊洛沙姆188、D-甘露醇的至少一种，优选固体分散体载体为聚维酮K3tl、聚乙二醇6000、D-甘露醇、泊洛沙姆188的至少一种，最优选固体分散体载体为聚维酮K3tl、泊洛沙姆188的至少一种。根据本发明的一些实施例，在本发明的广金钱草总黄酮固体分散体的口服固体制剂中，所述表面活性剂为选自椰子油胺聚乙二醇醚、甘油聚氧乙烯醚、吐温20、吐温40、吐温60、吐温80、卖泽40、苄泽30、聚乙二醇单甲醚、十二烷基硫酸钠的至少一种，优选表面活性剂为吐温80、聚乙二醇单甲醚、十二烷基硫酸钠的至少一种，最优选表面活性剂为十二烷基硫酸钠。根据本发明的一些实施例，在本发明的广金钱草总黄酮固体分散体的口服固体制剂中，所述填充剂为选自玉米淀粉、糊精、乳糖、预胶化淀粉、蔗糖、微晶纤维素、甘露醇、山梨醇、木糖醇、磷酸氢钙、碳酸钙的至少一种，优选填充剂为微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉的至少一种，最优选填充剂为乳糖。根据本发明的一些实施例，在本发明的广金钱草总黄酮固体分散体的口服固体制剂中，所述崩解剂为选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、交联聚维酮、干淀粉、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙的至少一种，优选崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠的至少一种，最优选崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。根据本发明的一些实施例，在本发明的广金钱草总黄酮口服固体制剂中，所述润滑剂为选自硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、十二烷基硫酸镁、十二烷基硫酸钠、苯甲酸钠、和硬脂酰富马酸钠的至少一种，优选润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶、硬脂酰富马酸钠的至少一种，最优选润滑剂为硬脂酰富马酸钠。根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的广金钱草 总黄酮固体分散体的口服固体制剂可以包含:广金钱草总黄酮33重量份、聚维酮Km 132重量份、泊洛沙姆188 66重量份、十二烷基硫酸钠6.6重量份、乳糖50重量份、交联聚维酮20重量份、微粉硅胶I重量份。根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的广金钱草总黄酮固体分散体的口服固体制剂可以包含:广金钱草总黄酮33重量份、聚维酮Km 132重量份、泊洛沙姆188 66重量份、十二烷基硫酸钠19.8重量份、乳糖30重量份、交联羧甲基纤维素钠20重量份、硬脂酰富马酸钠3重量份。根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的广金钱草总黄酮固体分散体的口服固体制剂可以包含:广金钱草总黄酮33重量份、聚维酮Km 132重量份、泊洛沙姆188 66重量份、十二烷基硫酸钠33重量份、微晶纤维素10重量份、交联羧甲基纤维素钠20重量份、硬脂酸镁2重量份。根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的广金钱草总黄酮固体分散体的口服固体制剂可以包含:广金钱草总黄酮33重量份、聚维酮Km 132重量份、泊洛沙姆188 66重量份、吐温80 19.8重量份、乳糖40重量份、羧甲基淀粉钠5重量份、硬脂酰富马酸钠4重量份。根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的广金钱草总黄酮固体分散体的口服固体制剂可以包含:广金钱草总黄酮33重量份、聚维酮Km 132重量份、泊洛沙姆188 66重量份、聚乙二醇单甲醚19.8重量份、微晶纤维素20重量份、羧甲基淀粉钠15重量份、硬脂酰富马酸钠3重量份。根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的广金钱草总黄酮固体分散体的口服固体制剂可以包含:广金钱草总黄酮50重量份、聚维酮Km 200重量份、泊洛沙姆188 100重量份、十二烷基硫酸钠10重量份、乳糖50重量份、交联羧甲基纤维素钠20重量份、硬脂酰富马酸钠5重量份。根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的广金钱草总黄酮固体分散体的口服固体制剂可以包含:广金钱草总黄酮50重量份、聚维酮Km 200重量份、泊洛沙姆188 100重量份、十二烷基硫酸钠30重量份、乳糖50重量份、交联羧甲基纤维素钠20重量份、硬脂酰富马酸钠5重量份。根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的广金钱草总黄酮固体分散体的口服固体制剂可以包含:广金钱草总黄酮50重量份、聚维酮Km 200重量份、泊洛沙姆188100重量份、十二烷基硫酸钠50重量份、乳糖50重量份、交联羧甲基纤维素钠20重量份、硬脂酰富马酸钠5重量份。根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的广金钱草总黄酮固体分散体的口服固体制剂可以包含:广金钱草总黄酮50重量份、聚维酮Km 200重量份、泊洛沙姆188 100重量份、吐温80 30重量份、乳糖50重量份、交联羧甲基纤维素钠20重量份、硬脂酰富马酸钠5重量份。根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的广金钱草总黄酮固体分散体的口服固体制剂可以包含:广金钱草总黄酮50重量份、聚维酮Km 200重量份、泊洛沙姆188 100重量份、聚乙二醇单甲醚30重量份、乳糖50重量份、交联羧甲基纤维素钠20重量份、硬脂酰富马酸钠5重量份。根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的广金钱草总黄酮固体分散体的口服固体制剂可以包含:广金钱草总黄酮50重量份、聚维酮Km 200重量份、泊洛沙姆188100重量份、十二烷基硫酸钠30重量份、预胶化淀粉50重量份、交联羧甲基纤维素钠20重量份、硬脂酰富马酸钠5重量份。根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的广金钱草总黄酮固体分散体的口服固体制剂可以包含:广金钱草总黄酮50重量份、聚维酮Km 200重量份、泊洛沙姆188100重量份、十二烷基硫酸钠50重量份、交联聚维酮50重量份、交联羧甲基纤维素钠20重量份、硬脂酰富马酸钠5重量份。根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的广金钱草总黄酮固体分散体的口 服固体制剂可以包含:广金钱草总黄酮50重量份、聚维酮Km200重量份、泊洛沙姆188 100重量份、聚乙二醇单甲醚30重量份、微晶纤维素50重量份、交联羧甲基纤维素钠20重量份、微粉硅胶5重量份。根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的广金钱草总黄酮固体分散体的口服固体制剂可以包含:广金钱草总黄酮66.5重量份、聚维酮K3tl 266重量份、泊洛沙姆188 133重量份、十二烷基硫酸钠13.3重量份、微晶纤维素20重量份、羧甲基淀粉钠10重量份、硬脂酰富马酸钠8重量份。根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的广金钱草总黄酮固体分散体的口服固体制剂可以包含:广金钱草总黄酮66.5重量份、聚维酮K3tl 266重量份、泊洛沙姆188 133重量份、十二烷基硫酸钠39.9重量份、乳糖10重量份、交联羧甲基纤维素钠15重量份、硬脂酰富马酸钠6重量份。根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的广金钱草总黄酮固体分散体的口服固体制剂可以包含:广金钱草总黄酮66.5重量份、聚维酮Km 266重量份、泊洛沙姆188 133重量份、十二烷基硫酸钠66.5重量份、乳糖I重量份、交联聚维酮10重量份、硬脂酸镁10重量份。根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的广金钱草总黄酮固体分散体的口服固体制剂可以包含:广金钱草总黄酮66.5重量份、聚维酮Km266重量份、泊洛沙姆188 133重量份、吐温80 39.9重量份、乳糖10重量份、交联羧甲基纤维素钠50重量份、硬脂酰富马酸钠I重量份。根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的广金钱草总黄酮固体分散体的口服固体制剂可以包含:广金钱草总黄酮66.5重量份、聚维酮Km 266重量份、泊洛沙姆188 133重量份、聚乙二醇单甲醚39.9重量份、预胶化淀粉15重量份、交联羧甲基纤维素钠30重量份、硬脂酰富马酸钠5重量份。根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的广金钱草总黄酮固体分散体的口服固体制剂可以包含:广金钱草总黄酮100重量份、聚维酮Km 400重量份、泊洛沙姆188 200重量份、十二烷基硫酸钠20重量份、预胶化淀粉50重量份、交联羧甲基纤维素钠20重量份、硬脂酰富马酸钠5重量份。根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的广金钱草总黄酮固体分散体的口服固体制剂可以包含:广金钱草总黄酮100重量份、聚维酮Km 400重量份、泊洛沙姆188 200重量份、十二烷基硫酸钠60重量份、乳糖50重量份、交联聚维酮40重量份、硬脂酰富马酸钠8重量份。根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的广金钱草总黄酮固体分散体的口服固体制剂可以包含:广金钱草总黄酮100重量份、聚维酮Km 400重量份、泊洛沙姆188 200重量份、十二烷基硫酸钠100重量份、微晶纤维素10重量份、羧甲基淀粉钠20重量份、硬脂酰富马酸钠10重量份。根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的广金钱草总黄酮固体分散体的口服固体制剂可以包含:广金钱草总黄酮100重量份、聚维酮Km 400重量份、泊洛沙姆188 200重量份、吐温80 60重量份、乳糖10重量份、交联羧甲基纤维素钠15重量份、硬脂酰富马酸钠8重量份。根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的广金钱草总黄酮固体分散体的口服固体制剂可以包含:广金钱草总黄酮100重量份、聚维酮Km 400重量份、泊洛沙姆188 200重量份、聚乙二醇单甲醚60重量份、乳糖15重量份、交联羧甲基纤维素钠10重量份、硬脂酰富马酸钠8重量份。根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的广金钱草总黄酮固体分散体的口服固体制剂可以包含:广金钱草总黄酮133重量份、聚维酮K3tl 532重量份、泊洛沙姆188 266重量份、十二烷基硫酸钠26.6重量份、乳糖20重量份、交联羧甲基纤维素钠20重量份、硬脂酰富马酸钠8重量份。根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的广金钱草总黄酮固体分散体的口服固体制剂可以包含:广金钱草总黄酮133重量份、聚维酮Km 532重量份、泊洛沙姆188 266重量份、十二烷基硫酸钠79.8重量份、乳糖20重量份、交联聚维酮25重量份、硬脂酰富马酸钠9重量份。根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的广金钱草总黄酮固体分散体的口服固体制剂可以包含:广金钱草总黄酮133重量份、聚维酮K3tl 532重量份、泊洛沙姆188 266重量份、十二烷基硫酸钠133重量份、微晶纤维素I重量份、羧甲基淀粉钠I重量份、硬脂酰富马酸钠10重量份。根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的广金钱草总黄酮固体分散体的口服固体制剂可以包含:广金钱草总黄酮133重量份、聚维酮Km 532重量份、泊洛沙姆188 266重量份、吐温8079.8重量份、乳糖10重量份、交联羧甲基纤维素钠10重量份、硬脂酸镁8重量份。根据本发明的 一个具体示例，按照重量份数，本发明的广金钱草总黄酮固体分散体的口服固体制剂可以包含:广金钱草总黄酮133重量份、聚维酮K3tl 532重量份、泊洛沙姆188 266重量份、聚乙二醇单甲醚79.8重量份、预胶化淀粉5重量份、交联聚维酮5重量份、硬脂酸镁5重量份。
[0028]根据本发明的又一方面，本发明提供了一种制备广金钱草总黄酮口服固体制剂的方法。根据本发明的实施例，该方法包括:(1)提供广金钱草总黄酮，其中，所述广金钱草总黄酮是以广金钱草醇提取物的形式提供的；以及(2)将所述广金钱草醇提取物制成胶囊或片剂。
[0029]根据本发明的实施例，所述广金钱草醇提取物是通过下列步骤获得的:利用乙醇对广金钱草药材进行加热回流，以便获得广金钱草提取液，其中，所述乙醇的浓度为50~95%，所述乙醇的重量是所述广金钱草药材的8~14倍；将所述广金钱草提取液进行浓缩处理，以便除去乙醇；以及将经过浓缩处理的广金钱草提取液进行大孔吸附树脂柱处理，以便获得所述广金钱草醇提取物。
[0030]根据本发明的实施例，，所述广金钱草提取液是通过将所述广金钱草药材用8~14倍药材重量的50%~95%乙醇进行加热回流，提取1-3次，每次I~3小时，并合并醇提取液而获得的。
[0031]根据本发明的实施例，步骤(2)进一步包括:(2-1)将所述广金钱草醇提取物与固体分散体载体以及表面活性剂混合，采用固体分散体技术，制备广金钱草总黄酮固体分散体；(2-2)将所述广金钱草总黄酮的固体分散体与填充剂、崩解剂混合，经过制软材、制粒、整粒后，加入润滑剂，混合后，再在胶囊机上进行灌装，以便获得所述广金钱草总黄酮胶囊；或者是在压片机上进行压片，以便获得所述广金钱草总黄酮片。
[0032]根据本发明的实施例，所述固体分散体载体为聚维酮K3tl与泊洛沙姆188的至少一种。
[0033]根据本发明的 实施例，所述表面活性剂为吐温80、聚乙二醇单甲醚以及十二烷基硫酸钠的至少一种。
[0034]根据本发明的实施例，所述填充剂为微晶纤维素、乳糖以及预胶化淀粉的至少一种。
[0035]根据本发明的实施例，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮以及羧甲基淀粉纳的至少一种。
[0036]根据本发明的实施例，所述润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶以及硬脂酰富马酸钠的至少一种。
[0037]本发明的发明人通过普通湿法制粒的实验，将乳糖、微晶纤维素与广金钱草总黄酮混合均匀，再加入聚维酮K3tl水溶液，搅匀，经制软材、制粒、烘干、整粒、压片，得广金钱草总黄酮片，其重量差异符合中国药典2010年版一部附录I D片剂的要求。但是，广金钱草总黄酮难溶于水，在实际操作中，广金钱草总黄酮遇水后发粘(即粘性增大)，在小试的手动制粒过程中发现，制粒效果很差，几乎不能成粒。改用机器制粒后，制粒效果虽然有所改善，但通过检测，溶出度为73% -78%之间，且批与批之间的溶出度差异较大，导致产品在长期放样过程中会有质量不合格隐患。
[0038]由于通过大量实验和研究表明，导致通过使用常规制备方法，无法得到质量可靠稳定的药物制剂，故改变思路，采用固体分散技术，对难溶性的广金钱草总黄酮药物及其制剂进行进一步的处方设计和筛选。
[0039]本发明的发明人经过大量的实验和研究，获得了期望的有益效果。本发明人通过研究和实验发现，对广金钱草总黄酮米用固态分散体技术，将广金钱草总黄酮分散于一定比例的亲水性固体分散体载体材料组合物中，并加入一定量的表面活性剂，将可以促进药物溶出与吸收。
[0040]并且，发明人惊喜的发现，当固体分散体的亲水性载体材料为聚维酮K3tl与泊洛沙姆188的组合物(聚维酮K3tl与泊洛沙姆188的重量比例为2:1)，并加入表面活性剂(固体分散体亲水性载体组合物与表面活性剂的重量比例为10:1)时，能在很大程度上促进广金钱草总黄酮的溶出与吸收。
[0041]通过实验和研究，本发明确定了广金钱草总黄酮固体分散体最优的处方组成为:当固体分散体中广金钱草总黄酮:聚维酮K3tl:泊洛沙姆188:十二烷基硫酸钠的各重量比例为1:4:2:0.6，此时广金钱草总黄酮口服固体制剂(胶囊或片剂)溶出度高、并具有良好的质量稳定性。
[0042]与用普通的制剂工艺制备得到的广金钱草总黄酮口服固体制剂(胶囊或片剂)相比较而言，本发明用固体分散体工艺制备方法所得的广金钱草总黄酮口服固体制剂(胶囊或片剂)，显著提高了广金钱草总黄酮口服固体制剂(胶囊或片剂)的溶出度，其溶出度可稳定在88-92%之间，且批与批之间的溶出度差异小。
[0043]根据本发明的实施例，本发明的广金钱草总黄酮口服固体制剂(胶囊或片剂)的制备方法包括:提供广金钱草总黄酮，该广金钱草总黄酮是广金钱草的醇提取物，以及药用辅料，将所述广金钱草总黄酮与药用辅料，利用固体分散体技术制成胶囊或片剂。
[0044]根据本发明的实施例，按照重量份数，本发明的广金钱草总黄酮口服固体制剂中各原料的比例为:广金钱草总黄酮33-133重量份、固体分散体载体198-798重量份、表面活性剂6.6-133重量份、填充剂1-50重量份、崩解剂1-50重量份、润滑剂1_10重量份。
[0045]根据本发明的一些实施例，制备广金钱草总黄酮进一步包括下列步骤:将广金钱草进行加醇提取，以便获得广金钱草提取液，以及将所述广金钱草提取液进行纯化，以便获得所述广金钱草提取物。根据本发明的一些实施例，将广金钱草进行加醇提取进一步包括:将所述广金钱草药材用8~14倍药材重量的50%~95%乙醇进行加热回流，提取1-3次，每次I~3小时，并合并醇提取液，以便获得所述广金钱草提取液。根据本发明的具体示例，将所述广金钱草提取液进行纯化进一步包括:将所述广金钱草提取液进行浓缩处理，以便除去乙醇；将所述广金钱草提取液进行大孔吸附树脂柱处理，以便获得经过纯化的广金钱草总黄酮。
[0046]根据本发明的一些实施例，制备广金钱草总黄酮胶囊的方法进一步包括下列步骤:
[0047](I)广金钱草总黄酮固体分散体的制备:分别称取处方量的广金钱草总黄酮，固体分散体载体、以及表面活性剂，加入50 %乙醇，搅拌溶解，减压蒸发除去溶剂，真空干燥，干燥完毕后，粉碎过40-200目筛,备用。
[0048](2)广金钱草总黄酮颗粒的制备:称取广金钱草总黄酮固体分散体、填充剂、崩解剂，混合均匀，制软材，用10-30目筛网制粒，整粒，加入润滑剂，混合均匀。
[0049](3)胶囊灌装:在胶囊机上进行广金钱草总黄酮颗粒的灌装，以便获得所述广金钱草总黄酮胶囊。
[0050]根据本发明的一些实施例，制备广金钱草总黄酮片的方法进一步包括下列步骤:
[0051](I)广金钱草总黄酮固体分散体的制备:分别称取处方量的广金钱草总黄酮，固体分散体载体、以及表面活性剂，加入50 %乙醇，搅拌溶解，减压蒸发除去溶剂，真空干燥，干燥完毕后，粉碎过40-200目筛,备用。
[0052](2)广金钱草总黄酮颗粒的制备:称取广金钱草总黄酮固体分散体、填充剂、崩解剂，混合均匀，制软材，用10-30目筛网制粒，整粒，加入润滑剂，混合均匀。
[0053](3)压片:在压片机上压制广金钱草总黄酮颗粒，即得广金钱草总黄酮片。
[0054]根据本发明的一些实施例，在本发明的制备广金钱草总黄酮口服固体制剂的方法中，优选固体分散体载体为聚维酮K3tl、聚乙二醇6000、D-甘露醇、泊洛沙姆188的至少一种，最优选固体分散体载体为聚维酮K3tl与泊洛沙姆188的组合。
[0055]根据本发明的一些实施例，在本发明的制备广金钱草总黄酮口服固体制剂的方法中，优选表面活性剂为吐温80、聚乙二醇单甲醚、十二烷基硫酸钠的至少一种，最优选表面活性剂为十二烷基硫酸纳。
[0056]根据本发明的一些实施例，在本发明的制备广金钱草总黄酮口服固体制剂的方法中，优选填充剂为微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉的至少一种，最优选填充剂为乳糖。
[0057]根据本发明的一些实施例，在本发明的制备广金钱草总黄酮口服固体制剂的方法中，优选崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠的至少一种，最优选崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。
[0058]根据本发明的一些实施例，在本发明的制备广金钱草总黄酮口服固体制剂的方法中，优选润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶、硬脂酰富马酸钠的至少一种，最优选润滑剂为硬脂酰富马酸钠。
[0059]根据本发明的一些实施例，在制备广金钱草总黄酮口服固体制剂的方法中，所述作为原料的广金钱草总黄酮与作为固体分散体的亲水性载体的重量比例为1:5~12。
[0060]根据本发明的一些实施例，在制备广金钱草总黄酮口服固体制剂的方法中，优选广金钱草总黄酮与固体分散体亲水性载体的重量比例为1:5.5~8。
[0061]根据本发明的一些实施例，在制备广金钱草总黄酮口服固体制剂的方法中，最优选广金钱草总黄酮与固体分散体亲水性载体的重量比例为1:6。
[0062]根据本发明的实施例，本发明最优选聚维酮K3tl与泊洛沙姆188的组合物作为固体分散体的亲水性载体材料，将广金钱草总黄酮分散于亲水性载体中，保证其高度的分散性，加入适量的表面活性剂十二烷基硫酸钠，其本身也具有增溶的作用，聚维酮K3tl与泊洛沙姆188、以及加上十二烷基硫酸钠的组合，则能显著增加难溶性药物的溶解度，更有效地降低药物表面的接触角，提高药物的润湿性，从而增加广金钱草总黄酮药物的溶解度，有效的促进药物的溶出与吸收。
[0063]根据本发明的一些实施例，聚维酮K3tl与泊洛沙姆188的重量比例为1:0.05~20。
[0064]根据本发明的一些实施例，优选聚维酮K3tl与泊洛沙姆188的重量比例为1:0.2~4。
[0065]根据本发明的一些实施例，最优选聚维酮K3tl与泊洛沙姆188的重量比例为1:
0.5。
[0066]根据本发明的一些实施例，在制备广金钱草总黄酮口服固体制剂的方法中，所述广金钱草总黄酮与表面活性剂的重量比例为1:0.05~I。
[0067]根据本发明的一些实施例，在制备广金钱草总黄酮口服固体制剂的方法中，优选广金钱草总黄酮与表面活性剂的重量比例为1:0.2~0.8。[0068]根据本发明的一些实施例，在制备广金钱草总黄酮口服固体制剂的方法中，最优选广金钱草总黄酮与表面活性剂的重量比例为1:0.6。此时，固体分散体亲水性载体与表面活性剂的重量比例为10:1。
[0069]根据本发明的实施例，按照重量份数，本发明的广金钱草总黄酮口服固体制剂各原料的比例为:广金钱草总黄酮33-133重量份、固体分散体载体198-798重量份、表面活性剂6.6-133重量份、填充剂1-50重量份、崩解剂1-50重量份、润滑剂1_10重量份。
[0070]根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的广金钱草总黄酮口服固体制剂各原料的比例为:广金钱草总黄酮33重量份、聚维酮Km 132重量份、泊洛沙姆18866重量份、十二烷基硫酸钠6.6重量份、乳糖50重量份、交联聚维酮20重量份、微粉硅胶I重量份。
[0071]根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的广金钱草总黄酮口服固体制剂各原料的比例为:广金钱草总黄酮33重量份、聚维酮Km 132重量份、泊洛沙姆18866重量份、十二烷基硫酸钠19.8重量份、乳糖30重量份、交联羧甲基纤维素钠20重量份、硬脂酰富马酸钠3重量份。
[0072]根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的广金钱草总黄酮口服固体制剂各原料的比例为:广金钱草总黄酮33重量份、聚维酮Km 132重量份、泊洛沙姆18866重量份、十二烷基硫酸钠33重量份、微晶纤维素10重量份、交联羧甲基纤维素钠20重量份、硬脂酸镁2重量份。
[0073]根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的广金钱草总黄酮口服固体制剂各原料的比例为:广金钱草总黄酮33重量份、聚维酮Km 132重量份、泊洛沙姆18866重量份、吐温80 19.8重量份、乳糖40重量份、羧甲基淀粉钠5重量份、硬脂酰富马酸钠
4重量份。
[0074]根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的广金钱草总黄酮口服固体制剂各原料的比例为:广金钱草总黄酮33重量份、聚维酮Km 132重量份、泊洛沙姆18866重量份、聚乙二醇单甲醚19.8重量份、微晶纤维素20重量份、羧甲基淀粉钠15重量份、硬脂酰富马酸钠3重量份。
[0075]根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的广金钱草总黄酮口服固体制剂各原料的比例为:广金钱草总黄酮50重量份、聚维酮Km 200重量份、泊洛沙姆188100重量份、十二烷基硫酸钠10重量份、乳糖50重量份、交联羧甲基纤维素钠20重量份、硬脂酰富马酸钠5重量份。
[0076]根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的广金钱草总黄酮口服固体制剂各原料的比例为:广金钱草总黄酮50重量份、聚维酮Km 200重量份、泊洛沙姆188100重量份、十二烷基硫酸钠30重量份、乳糖50重量份、交联羧甲基纤维素钠20重量份、硬脂酰富马酸钠5重量份。
[0077]根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的广金钱草总黄酮口服固体制剂各原料的比例为:广金钱草总黄酮50重量份、聚维酮Km 200重量份、泊洛沙姆188100重量份、十二烷基硫酸钠50重量份、乳糖50重量份、交联羧甲基纤维素钠20重量份、硬脂酰富马酸钠5 重量份。
[0078]根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的广金钱草总黄酮口服固体制剂各原料的比例为:广金钱草总黄酮50重量份、聚维酮Km 200重量份、泊洛沙姆188100重量份、吐温80 30重量份、乳糖50重量份、交联羧甲基纤维素钠20重量份、硬脂酰富马酸钠5重量份。
[0079]根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的广金钱草总黄酮口服固体制剂各原料的比例为:广金钱草总黄酮50重量份、聚维酮Km 200重量份、泊洛沙姆188100重量份、聚乙二醇单甲醚30重量份、乳糖50重量份、交联羧甲基纤维素钠20重量份、硬脂酰富马酸钠5重量份。
[0080]根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的广金钱草总黄酮口服固体制剂各原料的比例为:广金钱草总黄酮50重量份、聚维酮Km 200重量份、泊洛沙姆188100重量份、十二烷基硫酸钠30重量份、预胶化淀粉50重量份、交联羧甲基纤维素钠20重量份、硬脂酰富马酸钠5重量份。
[0081]根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的广金钱草总黄酮口服固体制剂各原料的比例为:广金钱草总黄酮50重量份、聚维酮Km 200重量份、泊洛沙姆188100重量份、十二烷基硫酸钠50重量份、交联聚维酮50重量份、交联羧甲基纤维素钠20重量份、硬脂酰富马酸钠5重量份。
[0082]根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的广金钱草总黄酮口服固体制剂各原料的比例为:广金钱草总黄酮50重量份、聚维酮Km 200重量份、泊洛沙姆188100重量份、聚乙二醇单甲醚30重量份、微晶纤维素50重量份、交联羧甲基纤维素钠20重量份、微粉硅胶5重量份。
[0083]根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的广金钱草总黄酮口服固体制剂各原料的比例为:广金钱草总黄酮66.5重量份、聚维酮Km 266重量份、泊洛沙姆188133重量份、十二烷基硫酸钠13.3重量份、微晶纤维素20重量份、羧甲基淀粉钠10重量份、硬脂酰富马酸钠8重量份。
[0084]根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的广金钱草总黄酮口服固体制剂各原料的比例为:广金钱草总黄酮66.5重量份、聚维酮Km 266重量份、泊洛沙姆188133重量份、十二烷基硫酸钠39.9重量份、乳糖10重量份、交联羧甲基纤维素钠15重量份、硬脂酰富马酸钠6重量份。
[0085]根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的广金钱草总黄酮口服固体制剂各原料的比例为:广金钱草总黄酮66.5重量份、聚维酮Km 266重量份、泊洛沙姆188133重量份、十二烷基硫酸钠66.5重量份、乳糖I重量份、交联聚维酮10重量份、硬脂酸镁10重量份。
[0086]根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的广金钱草总黄酮口服固体制剂各原料的比例为:广金钱草总黄酮66.5重量份、聚维酮Km 266重量份、泊洛沙姆188133重量份、吐温80 39.9重量份、乳糖10重量份、交联羧甲基纤维素钠50重量份、硬脂酰富马酸钠I重量份。
[0087]根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的广金钱草总黄酮口服固体制剂各原料的比例为:广金钱草总黄酮66.5重量份、聚维酮Km 266重量份、泊洛沙姆188133重量份、聚乙二醇单甲醚39.9重量份、预胶化淀粉15重量份、交联羧甲基纤维素钠30重量份、硬脂酰富马酸 钠5重量份。[0088]根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的广金钱草总黄酮口服固体制剂各原料的比例为:广金钱草总黄酮100重量份、聚维酮K3tl 400重量份、泊洛沙姆188200重量份、十二烷基硫酸钠20重量份、预胶化淀粉50重量份、交联羧甲基纤维素钠20重量份、硬脂酰富马酸钠5重量份。
[0089]根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的广金钱草总黄酮口服固体制剂各原料的比例为:广金钱草总黄酮100重量份、聚维酮K3tl 400重量份、泊洛沙姆188200重量份、十二烷基硫酸钠60重量份、乳糖50重量份、交联聚维酮40重量份、硬脂酰富马酸钠8重量份。
[0090]根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的广金钱草总黄酮口服固体制剂各原料的比例为:广金钱草总黄酮100重量份、聚维酮K3tl 400重量份、泊洛沙姆188200重量份、十二烷基硫酸钠100重量份、微晶纤维素10重量份、羧甲基淀粉钠20重量份、硬脂酰富马酸钠10重量份。
[0091]根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的广金钱草总黄酮口服固体制剂各原料的比例为:广金钱草总黄酮100重量份、聚维酮K3tl 400重量份、泊洛沙姆188200重量份、吐温80 60重量份、乳糖10重量份、交联羧甲基纤维素钠15重量份、硬脂酰富马酸钠8重量份。
[0092]根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的广金钱草总黄酮口服固体制剂各原料的比例为:广金钱草总黄酮100重量份、聚维酮K3tl 400重量份、泊洛沙姆188200重量份、聚乙二醇单甲醚60重量份、乳糖15重量份、交联羧甲基纤维素钠10重量份、硬脂酰富马酸钠8重量份。
[0093]根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的广金钱草总黄酮口服固体制剂各原料的比例为:广金钱草总黄酮133重量份、聚维酮K3tl 532重量份、泊洛沙姆188266重量份、十二烷基硫酸钠26.6重量份、乳糖20重量份、交联羧甲基纤维素钠20重量份、硬脂酰富马酸钠8重量份。
[0094]根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的广金钱草总黄酮口服固体制剂各原料的比例为:广金钱草总黄酮133重量份、聚维酮K3tl 532重量份、泊洛沙姆188266重量份、十二烷基硫酸钠79.8重量份、乳糖20重量份、交联聚维酮25重量份、硬脂酰富马酸钠9重量份。
[0095]根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的广金钱草总黄酮口服固体制剂各原料的比例为:广金钱草总黄酮133重量份、聚维酮K3tl 532重量份、泊洛沙姆188266重量份、十二烷基硫酸钠133重量份、微晶纤维素I重量份、羧甲基淀粉钠I重量份、硬脂酰富马酸钠10重量份。 [0096]根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的广金钱草总黄酮口服固体制剂各原料的比例为:广金钱草总黄酮133重量份、聚维酮K3tl 532重量份、泊洛沙姆188266重量份、吐温80 79.8重量份、乳糖10重量份、交联羧甲基纤维素钠10重量份、硬脂酸镁8重量份。
[0097]根据本发明的一个具体示例，按照重量份数，本发明的广金钱草总黄酮口服固体制剂各原料的比例为:广金钱草总黄酮133重量份、聚维酮K3tl 532重量份、泊洛沙姆188266重量份、聚乙二醇单甲醚79.8重量份、预胶化淀粉5重量份、交联聚维酮5重量份、硬脂酸镁5重量份。
[0098]具体地，根据本发明的一些实施例，本发明的制备广金钱草总黄酮胶囊的方法可以包括以下步骤:
[0099]a.广金钱草总黄酮的制备:称取广金钱草药材，加入8~14倍药材量的50%~95%乙醇，50-60°C加热回流，提取I~3次，每次I~3小时，以便获得广金钱草的醇提取液，然后合并醇提液；将醇提液浓缩至一定体积，使药液体积为2~8倍药材量，静置过滤后，得到滤液；滤液以每小时I~3倍柱床体积的流速通过AB-8大孔吸附树脂柱，吸附完毕后，先用8~12倍树脂量的水洗脱除杂，再用6~10倍柱床体积的40%~95%的乙醇，以每小时2~4倍柱床体积的流速进行洗脱，得到洗脱液；将洗脱液回收乙醇，浓缩至相对密度为1.10~1.30的浓缩液，浓缩液经干燥，粉碎，得到广金钱草总黄酮，备用；
[0100]b.广金钱草总黄酮固体分散体的制备:分别称取处方量的广金钱草总黄酮，固体分散体载体、以及表面活性剂，过40-100目筛后，加入50%乙醇，加热至50°C~75°C搅拌溶解，30°C~75°C减压蒸发除去溶剂，30°C~60°C真空干燥，干燥完毕后，粉碎过40-200目筛，备用；
[0101]C.广金钱草总黄酮颗粒的制备:称取填充剂、崩解剂，过40-100目筛后，与广金钱草总黄酮固体分散体混合均匀，制软材，用10-30目筛网制粒，30°C~75°C烘干，整粒，加入润滑剂混合均匀。
[0102]d.胶囊灌装 :广金钱草总黄酮颗粒在胶囊机上进行灌装，即得广金钱草总黄酮胶囊。
[0103]具体地，根据本发明的一个实施例，本发明的制备广金钱草总黄酮胶囊的方法可以包括以下步骤:
[0104]a.广金钱草总黄酮的制备:称取处方量的广金钱草药材,第一次加入12倍药材量的80 %乙醇，55°C加热回流提取2小时，第二次加入10倍药材量的80%乙醇，55°C加热回流提取1.5小时，以便获得广金钱草的醇提取液，然后合并醇提液；将醇提液浓缩至一定体积，使药液体积为5倍药材量，静置过滤后，得到滤液；滤液以每小时3倍柱床体积的流速通过AB-8大孔吸附树脂柱，吸附完毕后，先用10倍树脂量的水洗脱除杂，再用8倍柱床体积的60%乙醇，以每小时3倍柱床体积的流速进行洗脱，得到洗脱液；将洗脱液回收乙醇，浓缩至相对密度为1.22的浓缩液，浓缩液经75°C减压干燥，粉碎，得到广金钱草总黄酮，备用；
[0105]b.广金钱草总黄酮固体分散体的制备:分别称取处方量的广金钱草总黄酮、聚维酮K3tl、泊洛沙姆188、以及十二烷基硫酸钠，过80目筛后，加入50%乙醇，加热至65°C搅拌溶解，50°C减压蒸发除去溶剂，40°C真空干燥，干燥完毕后，粉碎过80目筛，备用；
[0106]c.广金钱草总黄酮颗粒的制备:称取乳糖、交联羧甲基纤维素钠，过80目筛后，与广金钱草总黄酮固体分散体混合均匀，制软材，用20目筛网制粒，55°C烘干，整粒，加入微粉硅胶混合均匀。
[0107]d.胶囊灌装:广金钱草总黄酮颗粒在胶囊机上进行灌装，即得广金钱草总黄酮胶囊。
[0108]具体地，根据本发明的一些实施例，本发明的制备广金钱草总黄酮片的方法可以包括以下步骤:[0109]a.广金钱草总黄酮的制备:称取广金钱草药材，加入8~14倍药材量的50%~95%乙醇，50-60°C加热回流，提取I~3次，每次I~3小时，以便获得广金钱草的醇提取液，然后合并醇提液；将醇提液浓缩至一定体积，使药液体积为2~8倍药材量，静置过滤后，得到滤液；滤液以每小时I~3倍柱床体积的流速通过AB-8大孔吸附树脂柱，吸附完毕后，先用8~12倍树脂量的水洗脱除杂，再用6~10倍柱床体积的40%~95%的乙醇，以每小时2~4倍柱床体积的流速进行洗脱，得到洗脱液；将洗脱液回收乙醇，浓缩至相对密度为1.10~1.30的浓缩液，浓缩液经干燥，粉碎，得到广金钱草总黄酮，备用；
[0110]b.广金钱草总黄酮固体分散体的制备:分别称取处方量的广金钱草总黄酮，固体分散体载体、以及表面活性剂，过40-100目筛后，加入50%乙醇，加热至50°C~75°C搅拌溶解，30°C~75°C减压蒸发除去溶剂，30°C~60°C真空干燥，干燥完毕后，粉碎过40-200目筛，备用；
[0111]c.广金钱草总黄酮颗粒的制备:称取填充剂、崩解剂，过40-100目筛后，与广金钱草总黄酮固体分散体混合均匀，制软材，用10-30目筛网制粒，30°C~75°C烘干，整粒，加入润滑剂混合均匀。
[0112]d.压片:广金钱草总黄酮颗粒在压片机上压制，即得广金钱草总黄酮片。
[0113]具体地，根据本发明的一个实施例，本发明的制备广金钱草总黄酮片的方法可以包括以下步骤:
[0114]a.广金钱草总黄酮的制备:称取处方量的广金钱草药材,第一次加入12倍药材量的80 %乙醇，55°C加热回流提取2小时，第二次加入10倍药材量的80%乙醇，55°C加热回流提取1.5小时，以便获得广金钱草的醇提取液，然后合并醇提液；将醇提液浓缩至一定体积，使药液体积为5倍药材量，静置过滤后，得到滤液；滤液以每小时3倍柱床体积的流速通过AB-8大孔吸附树脂柱，吸附完毕后，先用10倍树脂量的水洗脱除杂，再用8倍柱床体积的60%乙醇，以每小时3倍柱床体积的流速进行洗脱，得到洗脱液；将洗脱液回收乙醇，浓缩至相对密度为1.22的浓缩液，浓缩液经75°C减压干燥，粉碎，得到广金钱草总黄酮，备用；
[0115]b.广金钱草总黄酮固体分散体的制备:分别称取处方量的广金钱草总黄酮、聚维酮K3tl、泊洛沙姆188、以及十二烷基硫酸钠，过80目筛后，加入50%乙醇，加热至65°C搅拌溶解，50°C减压蒸发除去溶剂，40°C真空干燥，干燥完毕后，粉碎过80目筛，备用；
[0116]c.广金钱草总黄酮颗粒的制备:称取乳糖、交联羧甲基纤维素钠，过80目筛后，与广金钱草总黄酮固体分散体混合均匀，制软材，用20目筛网制粒，55°C烘干，整粒，加入微粉硅胶混合均匀。
[0117]d.压片:广金钱草总黄酮颗粒在压片机上压制，即得广金钱草总黄酮片。
[0118]本发明人采用根据本发明实施例的方法试制了三批广金钱草总黄酮胶囊，对其进行稳定性的初步考察。按照(中国药典2010年版二部附录XIXC) “药物稳定性指导原则”项下要求，分别进行了影响因素试验、加速试验、长期试验考察，其结果表明，广金钱草总黄酮胶囊在光照条件下稳定，高温60°C和相对湿度75%考察10天，40°C加速试验6个月，长期试验条件下存放6个月，各理化指标没有明显变化。
[0119]本发明人采用根据本发明实施例的方法试制了三批广金钱草总黄酮片，对其进行稳定性的初步考察。按照(中国药典2010年版二部附录XIXC) “药物稳定性指导原则”项下要求，分别进行了影响因素试验、加速试验、长期试验考察，其结果表明，广金钱草总黄酮片在光照条件下稳定，高温60°C和相对湿度75%考察10天，40°C加速试验6个月，长期试验条件下存放6个月，各理化指标没有明显变化。
[0120]本发明经过处方筛选、质量研究及稳定性研究，结果表明本发明的广金钱草总黄酮口服固体制剂的处方合理，工艺可行，生产成本降低，产品质量标准经检验，可以控制产品质量，产品质量在拟定条件下稳定，且溶出度、生物利用度、吸收速度、工业化等方面均优于现有技术，且当广金钱草总黄酮固体分散体处方组成为:广金钱草总黄酮:聚维酮K3tl:泊洛沙姆188:十二烷基硫酸钠固体分散体(各重量比例为1:4:2:0.6)时，本发明取得了意想不到的技术效果。
[0121]根据本发明的又一方面，本发明提供了一种广金钱草总黄酮的医药用途。根据本发明的实施例，本发明所制备得到的广金钱草总黄酮口服固体制剂可用于制备成治疗清除湿热、利尿排石(湿热蕴结)的临床治疗药物。
[0122]根据本发明所做的一般药理学实验，广金钱草总黄酮用药后，对动物行为、反应、活动、情绪、步态正常无明显变化，对动物自发活动无影响、对动物中枢神经系统兴奋性无明显影响、对小鼠胃肠道运动无明显影响。根据本发明的实施例的动物药效学的实验结果:广金钱草总黄酮能明显抑制肾脏中草酸钙结晶聚合体数量，降低肾结石形成率和血清中的肌酐和尿酸含量，改善大鼠肾功能；具有溶石和减少新结石形成的作用；具有利尿作用作用；并且广金钱草总黄酮能减轻大鼠足跖注射新鲜蛋清引起的肿胀度和肿胀率，提示广金钱草总黄酮胶囊具有一定的消炎作用，并对肉芽组织增生有明显的抑制作用。
[0123]根据本发明的实施例，在动物的急性毒性试验中，小鼠灌胃广金钱草总黄酮急性毒性试验结果表明:广金钱草总黄酮是一种基本无毒的受试药。大鼠灌胃广金钱草总黄酮急性毒性试验结果表明:广金钱草总黄酮是一种无严重急性中毒危险的受试药。动物的长期毒性试验结果也证明了广金钱草总黄酮是安全的。
[0124]同理的，利用本发明所得的广金钱草总黄酮口服固体制剂的固体分散体技术和制剂工艺，得到广金钱草总黄酮固体分散体的颗粒剂，均具有良好的溶出度和吸收速度、质量稳定、易于工业化。
[0125]本发明所述的广金钱草总黄酮口服固体制剂药物，通过从广金钱草中筛选出有效部位广金钱草总黄酮，利用大孔树脂等技术，研究出了提取分离难溶性的广金钱草总黄酮的生产工艺，并通过采用固态分散体技术，进而开发出疗效显著的抗尿石症的现代化中药新药广金钱草总黄酮片，并使制剂具有良好的溶出度、质量稳定性、以及完全适合工业化大生产的工艺。
[0126]本发明通过固态分散体技术制备得到的广金钱草总黄酮口服固体制剂的药物，其溶出度高，临床疗效显著，不良反应小，对尿路结石疾病，特别是肾盂结石和输尿管结石疾病，有很好的治疗作用，其治疗效果优于现有药物石淋通片。而且本发明所述广金钱草总黄酮口服固体制剂有效成分及含量明确，质量稳定可控；制剂安全有效；给药方便，使用简单，价格便宜，经济实用。 [0127]本发明相对于现有技术，具有如下优势:
[0128]1、本发明的药材提取纯化工艺中，用乙醇作为提取溶媒提取广金钱草药材，提取液用大孔吸附树脂纯化得到广金钱草的有效部位广金钱草总黄酮，与广金钱草水提醇沉的传统提取工艺法比较，其提取物的有效物质基础明确，质量标准可控，降低了药物的临床服用量、减少了临床的不良反应。
[0129]2、本发明与现有的乙醇提取-大孔树脂纯化法比较，提取液回收乙醇至一定体积(5倍药材量)即可直接上大孔树脂纯化，而不需要浓缩干燥至浸膏，节省了生产时间；其次，上大孔树脂后，采用等浓度的乙醇进行洗脱也能得到较高含量的有效成分，相比采用不同浓度乙醇梯度洗脱，工艺流程简便，可操作性强；再次，洗脱液回收乙醇后直接减压干燥，不需加适当溶剂进行处理，便可得到广金钱草的有效部位广金钱草总黄酮，节约了生产月能。从规模化生产来看，新的提取纯化工艺降低了生产成本，缩短了生产周期，工艺简便可行，符合中药现代化产业要求。
[0130]3、本发明采用AB-8大孔吸附树脂技术提取纯化有效部位，具有工艺简单，成本较低，树脂可反复使用，适合工业生产的特点。而且本发明对相应的技术参数进行了细致周密的考察，优选出最佳条件，进行了中试验证，可过渡到产业化，提高了有效部位的含量。广金钱草总黄酮提取物产品中，广金钱草总黄酮含量可达50%-80%,其中夏佛塔苷含量可达3.0% -12.0%。
[0131]4、本发明的制剂工艺中，通过采用固态分散体技术，将广金钱草总黄酮分散于亲水性的载体材料中，并加入一定量的表面活性剂，提高了药物的润湿性，保证其高度分散性，提高了药物的溶出与吸收。固体分散体的亲水性载体材料为聚维酮K30与泊洛沙姆188的组合(聚维酮K30与泊洛沙姆188的重量比例为2:1)，并加入表面活性剂(固体分散体亲水性载体与表面活性剂的重量比例为10:1)时，能在最大程度上促进广金钱草总黄酮的溶出与吸收。并且确定广金钱草总黄酮固体分散体最优的处方组成，当广金钱草总黄酮--聚维酮K30:泊洛沙姆188:十二烷基硫酸钠固体分散体的各重量比例为1:4:2:0.6时，其有良好的溶出度。本发明采用固体分散体技术得到的广金钱草总黄酮口服固体制剂药物的溶出度，其溶出度可稳定在88-92%之间，且批与批之间溶出度差异小，该方法有效的保证了产品的质量、提高了有效成分的制剂稳定性，且工艺简单，可操作性强，完全适合工业化大生产。
[0132]5、本发明所得的广金钱草总黄酮口服固体制剂与市售同用途药物比较，具有生产工艺先进、有效部位药效物质基础明确、质量标准可控、临床适应病证较为确切、药理药效显著、用药量少、服用安全方便、不良反应小等特点，从而具有适应现代制造业的工艺技术和质量标准的优势。本品主治:清除湿热、利尿排石，用于湿热蕴结所致的淋浙涩痛，尿路结石和上述证候者。
[0133]本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
【专利附图】

【附图说明】
[0134]本发明的上述和/或附加的方面和优点从结合下面附图对实施例的描述中将变得明显和容易理解，其中:
[0135]图1显示了根据本发明一个 实施例，广金钱草样品溶液上AB-8大孔树脂柱吸附总黄酮的泄露曲线；
[0136]图2显示了根据本发明一个实施例，60%乙醇为洗脱剂洗脱树脂柱中总黄酮的洗脱曲线；以及
[0137]图3显示了根据本发明一个实施例，固体分散体制备工艺得到的广金钱草总黄酮片(由实施例20制备得到)与对比实施例所述的普通湿法制粒工艺(处方I)制备得到的广金钱草总黄酮片体外溶出比较曲线。
【具体实施方式】
[0138]下面详细描述本发明的实施例，所述实施例的示例在附图中示出。下面通过参考附图描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。
[0139]实施例1、广金钱草总黄酮的制备
[0140](I)提取方法:根据黄酮类化合物的溶解性能，游离的黄酮类及黄酮苷类化合物一般可用有机溶剂提取，工业化生产常用较高浓度的乙醇提取，本研究在借鉴一般黄酮类化合物工业化提取方法的基础上，选择60% -95%乙醇作为提取溶剂，提取次数按生产常用方法提取两次比较经济实用。
[0141]乙醇回流提取工艺实验:采用L9(34)正交试验法，以广金钱草总黄酮为考察指标，确定乙醇浓度、乙醇用量(广金钱草药材量的倍数)及提取时间等因素的工艺参数，并采用紫外-可见分光光度法对提取物中总黄酮的含量进行测定，并以总黄酮含量及干膏中总黄酮的净重为评价指标进行比较分析。实验因素及水平安排见表1，结果分析见表2。
[0142]表1实验因素水平表
[0143]
【权利要求】
1.一种固体分散体，其含有广金钱草总黄酮作为活性成分， 其中，所述广金钱草总黄酮是以广金钱草醇提取物的形式提供的， 任选地，所述广金钱草醇提取物是通过下列步骤获得的: 利用乙醇对广金钱草药材进行加热回流，以便获得广金钱草提取液，其中，所述乙醇的浓度为50~95%，所述乙醇的重量是所述广金钱草药材的8~14倍； 将所述广金钱草提取液进行浓缩处理，以便除去乙醇；以及 将经过浓缩处理的广金钱草提取液进行大孔吸附树脂柱处理，以便获得所述广金钱草醇提取物， 任选地，所述广金钱草提取液是通过将所述广金钱草药材用8~14倍药材重量的.50%~95%乙醇进行加热回流，提取1-3次，每次I~3小时，并合并醇提取液而获得的。
2.根据权利要求1所述的固体分散体，其特征在于，所述固体分散体是以胶囊、颗粒剂、片剂的口服固体制剂形式提供的， 任选地，所述片剂为糖衣片、薄膜衣片、分散片、缓释片或控释片。
3.根据权利要求1或2所述的固体分散体，其特征在于，所述固体分散体是以片剂或胶囊的口服固体制剂形式提供的，并且进一步包括: 药用辅料，其中，所述药用辅料包括固体分散体载体和表面活性剂的至少一种， 任选地，所述固体分散体载体为水溶性固体分散体载体材料，其为选自聚维酮K3tl、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、枸橼酸、琥珀酸、右旋糖酐、半乳糖、蔗糖、葡萄糖、改性淀粉、微晶纤维素、泊洛沙姆188、D-甘露醇的至少一种， 任选地，所述表面活性剂为选自椰子油胺聚乙二醇醚、甘油聚氧乙烯醚、吐温20、吐温.40、吐温60、吐温80、卖泽40、苄泽30、聚乙二醇单甲醚、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁的至少一种， 任选地，所述固体分散体包括广金钱草总黄酮、聚维酮K3tl、泊洛沙姆188以及十二烷基硫酸钠，并且按照重量份数，所述固体分散体中，广金钱草总黄酮与聚维酮K3tl、泊洛沙姆.188、十二烷基硫酸纳的重量比例为1:4:2:0.6, 任选地，所述药用辅料进一步包括填充剂、崩解剂、润滑剂， 任选地，所述填充剂为选自玉米淀粉、糊精、乳糖、预胶化淀粉、蔗糖、微晶纤维素、甘露醇、山梨醇、木糖醇、磷酸氢钙、碳酸钙的至少一种， 任选地，所述崩解剂为选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、干淀粉、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙的至少一种， 任选地，所述润滑剂为选自硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、十二烷基硫酸镁、十二烷基硫酸钠、苯甲酸钠、和硬脂酰富马酸钠的至少一种， 任选地，按照重量份数，所述固体分散体的口服固体制剂包含:广金钱草总黄酮.33-133重量份、固体分散体载体198-798重量份、表面活性剂6.6-133重量份、填充剂1_50重量份、崩解剂1-50重量份、润滑剂1-10重量份， 任选地，按照重量份数，所述固体分散体的口服固体制剂包含:广金钱草总黄酮33重量份、聚维酮Km 132重量份、泊洛沙姆188 66重量份、十二烷基硫酸钠6.6重量份、乳糖.50重量份、交联聚维酮20重量份、微粉硅胶I重量份， 任选地，按照重量份数， 所述固体分散体的口服固体制剂包含:广金钱草总黄酮33重量份、聚维酮Km 132重量份、泊洛沙姆188 66重量份、十二烷基硫酸钠19.8重量份、乳糖30重量份、交联羧甲基纤维素钠20重量份、硬脂酰富马酸钠3重量份， 任选地，按照重量份数，所述固体分散体的口服固体制剂包含:广金钱草总黄酮33重量份、聚维酮Km 132重量份、泊洛沙姆188 66重量份、十二烷基硫酸钠33重量份、微晶纤维素10重量份、交联羧甲基纤维素钠20重量份、硬脂酸镁2重量份， 任选地，按照重量份数，所述固体分散体的口服固体制剂包含:广金钱草总黄酮33重量份、聚维酮Km 132重量份、泊洛沙姆188 66重量份、吐温80 19.8重量份、乳糖40重量份、羧甲基淀粉钠5重量份、硬脂酰富马酸钠4重量份， 任选地，按照重量份数，所述固体分散体的口服固体制剂包含:广金钱草总黄酮33重量份、聚维酮Km 132重量份、泊洛沙姆188 66重量份、聚乙二醇单甲醚19.8重量份、微晶纤维素20重量份、羧甲基淀粉钠15重量份、硬脂酰富马酸钠3重量份， 任选地，按照重量份数，所述固体分散体的口服固体制剂包含:广金钱草总黄酮50重量份、聚维酮Km 200重量份、泊洛沙姆188 100重量份、十二烷基硫酸钠10重量份、乳糖50重量份、交联羧甲基纤维素钠20重量份、硬脂酰富马酸钠5重量份， 任选地，按照重量份数，所述固体分散体的口服固体制剂包含:广金钱草总黄酮50重量份、聚维酮Km 200重量份、泊洛沙姆188 100重量份、十二烷基硫酸钠30重量份、乳糖50重量份、交联羧甲基纤维素钠20重量份、硬脂酰富马酸钠5重量份， 任选地，按照重量份数，所述固体分散体的口服固体制剂包含:广金钱草总黄酮50重量份、聚维酮Km 200重量份、泊洛沙姆188 100重量份、十二烷基硫酸钠50重量份、乳糖50重量份、交联羧甲基 纤维素钠20重量份、硬脂酰富马酸钠5重量份， 任选地，按照重量份数，所述固体分散体的口服固体制剂包含:广金钱草总黄酮50重量份、聚维酮Km 200重量份、泊洛沙姆188 100重量份、吐温80 30重量份、乳糖50重量份、交联羧甲基纤维素钠20重量份、硬脂酰富马酸钠5重量份， 任选地，按照重量份数，所述固体分散体的口服固体制剂包含:广金钱草总黄酮50重量份、聚维酮Km 200重量份、泊洛沙姆188 100重量份、聚乙二醇单甲醚30重量份、乳糖50重量份、交联羧甲基纤维素钠20重量份、硬脂酰富马酸钠5重量份， 任选地，按照重量份数，所述固体分散体的口服固体制剂包含:广金钱草总黄酮50重量份、聚维酮Km 200重量份、泊洛沙姆188 100重量份、十二烷基硫酸钠30重量份、预胶化淀粉50重量份、交联羧甲基纤维素钠20重量份、硬脂酰富马酸钠5重量份， 任选地，按照重量份数，所述固体分散体的口服固体制剂包含:广金钱草总黄酮50重量份、聚维酮Km 200重量份、泊洛沙姆188 100重量份、十二烷基硫酸钠50重量份、交联聚维酮50重量份、交联羧甲基纤维素钠20重量份、硬脂酰富马酸钠5重量份， 任选地，按照重量份数，所述固体分散体的口服固体制剂包含:广金钱草总黄酮50重量份、聚维酮Km 200重量份、泊洛沙姆188 100重量份、聚乙二醇单甲醚30重量份、微晶纤维素50重量份、交联羧甲基纤维素钠20重量份、微粉硅胶5重量份， 任选地，按照重量份数，所述固体分散体的口服固体制剂包含:广金钱草总黄酮66.5重量份、聚维酮Km 266重量份、泊洛沙姆188 133重量份、十二烷基硫酸钠13.3重量份、微晶纤维素20重量份、羧甲基淀粉钠10重量份、硬脂酰富马酸钠8重量份， 任选地，按照重量份数，所述固体分散体的口服固体制剂包含:广金钱草总黄酮66.5重量份、聚维酮Km 266重量份、泊洛沙姆188 133重量份、十二烷基硫酸钠39.9重量份、乳糖10重量份、交联羧甲基纤维素钠15重量份、硬脂酰富马酸钠6重量份， 任选地，按照重量份数，所述固体分散体的口服固体制剂包含:广金钱草总黄酮66.5重量份、聚维酮Km 266重量份、泊洛沙姆188 133重量份、十二烷基硫酸钠66.5重量份、乳糖I重量份、交联聚维酮10重量份、硬脂酸镁10重量份， 任选地，按照重量份数，所述固体分散体的口服固体制剂包含:广金钱草总黄酮66.5重量份、聚维酮1^ 266重量份、泊洛沙姆188 133重量份、吐温80 39.9重量份、乳糖10重量份、交联羧甲基纤维素钠50重量份、硬脂酰富马酸钠I重量份， 任选地，按照重量份数，所述固体分散体的口服固体制剂包含:广金钱草总黄酮66.5重量份、聚维酮Km 266重量份、泊洛沙姆188 133重量份、聚乙二醇单甲醚39.9重量份、预胶化淀粉15重量份、交联羧甲基纤维素钠30重量份、硬脂酰富马酸钠5重量份， 任选地，按照 重量份数，所述固体分散体的口服固体制剂包含:广金钱草总黄酮100重量份、聚维酮Km 400重量份、泊洛沙姆188 200重量份、十二烷基硫酸钠20重量份、预胶化淀粉50重量份、交联羧甲基纤维素钠20重量份、硬脂酰富马酸钠5重量份， 任选地，按照重量份数，所述固体分散体的口服固体制剂包含:广金钱草总黄酮100重量份、聚维酮Km 400重量份、泊洛沙姆188 200重量份、十二烷基硫酸钠60重量份、乳糖50重量份、交联聚维酮40重量份、硬脂酰富马酸钠8重量份， 任选地，按照重量份数，所述固体分散体的口服固体制剂包含:广金钱草总黄酮100重量份、聚维酮Km 400重量份、泊洛沙姆188 200重量份、十二烷基硫酸钠100重量份、微晶纤维素10重量份、羧甲基淀粉钠20重量份、硬脂酰富马酸钠10重量份， 任选地，按照重量份数，所述固体分散体的口服固体制剂包含:广金钱草总黄酮100重量份、聚维酮Km 400重量份、泊洛沙姆188 200重量份、吐温80 60重量份、乳糖10重量份、交联羧甲基纤维素钠15重量份、硬脂酰富马酸钠8重量份， 任选地，按照重量份数，所述固体分散体的口服固体制剂包含:广金钱草总黄酮100重量份、聚维酮Km 400重量份、泊洛沙姆188 200重量份、聚乙二醇单甲醚60重量份、乳糖15重量份、交联羧甲基纤维素钠10重量份、硬脂酰富马酸钠8重量份， 任选地，按照重量份数，所述固体分散体的口服固体制剂包含:广金钱草总黄酮133重量份、聚维酮Km 532重量份、泊洛沙姆188 266重量份、十二烷基硫酸钠26.6重量份、乳糖20重量份、交联羧甲基纤维素钠20重量份、硬脂酰富马酸钠8重量份， 任选地，按照重量份数，所述固体分散体的口服固体制剂包含:广金钱草总黄酮133重量份、聚维酮Km 532重量份、泊洛沙姆188 266重量份、十二烷基硫酸钠79.8重量份、乳糖20重量份、交联聚维酮25重量份、硬脂酰富马酸钠9重量份， 任选地，按照重量份数，所述固体分散体的口服固体制剂包含:广金钱草总黄酮133重量份、聚维酮Km 532重量份、泊洛沙姆188 266重量份、十二烷基硫酸钠133重量份、微晶纤维素I重量份、羧甲基淀粉钠I重量份、硬脂酰富马酸钠10重量份， 任选地，按照重量份数，所述固体分散体的口服固体制剂包含:广金钱草总黄酮133重量份、聚维酮Km 532重量份、泊洛沙姆188 266重量份、吐温80 79.8重量份、乳糖10重量份、交联羧甲基纤维素钠10重量份、硬脂酸镁8重量份， 任选地，按照重量份数，所述固体分散体的口服固体制剂包含:广金钱草总黄酮133重量份、聚维酮K30 532重量份、泊洛沙姆188 266重量份、聚乙二醇单甲醚79.8重量份、预胶化淀粉5重量份、交联聚维酮5重量份、硬脂酸镁5重量份。
4.一种制备广金钱草总黄酮口服固体制剂的方法，其特征在于，包括: (1)提供广金钱草总黄酮，其中，所述广金钱草总黄酮是以广金钱草醇提取物的形式提供的；以及 (2)将所述广金钱草醇提取物制成胶囊或片剂， 任选地，所述广金钱草醇提取物是通过下列步骤获得的: 利用乙醇对广金钱草药材进行加热回流，以便获得广金钱草提取液，其中，所述乙醇的浓度为50~95%，所述乙醇的重量是所述广金钱草药材的8~14倍； 将所述广金钱草提取液进行浓缩处理，以便除去乙醇；以及 将经过浓缩处理的广金钱草提取液进行大孔吸附树脂柱处理，以便获得所述广金钱草醇提取物， 任选地，所述广金钱草提取液是通过将所述广金钱草药材用8~14倍药材重量的50%~95%乙醇进行加热回流，提取1-3次，每次1~3小时，并合并醇提取液而获得的，任选地，步骤(2)进一步包括: (2-1)将所述广金钱草醇提取物与固体分散体载体以及表面活性剂混合，采用固体分散体技术，制备广金钱草总黄酮固体分散体； (2-2)将所述广金钱草总黄酮的固体分散体与填充剂、崩解剂混合，经过制软材、制粒、整粒后，加入润滑剂，混合；以及 (2-3)将步骤(2-2)中所得到的混合物在胶囊机上进行灌装，以便获得所述广金钱草总黄酮胶囊，或者将步骤(2-2)中所得到的混合物在压片机上进行压片，以便获得所述广金钱草总黄酮片， 任选地，所述固体分散体载体为聚维酮K30与泊洛沙姆188的至少一种， 任选地，所述表面活性剂为吐温80、聚乙二醇单甲醚以及十二烷基硫酸钠的至少一种， 任选地，所述填充剂为微晶纤维素、乳糖以及预胶化淀粉的至少一种， 任选地，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮以及羧甲基淀粉钠的至少一种，任选地，所述润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶以及硬脂酰富马酸钠的至少一种。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于， 步骤(1)进一步包括: 称取广金钱草药材，加入8~14倍药材量的50%~95%乙醇，50-60°C加热回流，提取1~3次，每次1~3小时，以便获得广金钱草的醇提取液，然后合并醇提液； 将所述醇提液浓缩至体积为2~8倍药材量，静置过滤后，得到滤液； 将所述滤液以每小时1~3倍柱床体积的流速通过AB-8大孔吸附树脂柱，吸附完毕后，先用8~12倍树脂量的水洗脱除杂，再用6~10倍柱床体积的40%~95%的乙醇，以每小时2~4倍柱床体积的流速进行洗脱，得到洗脱液； 将所述洗脱液进行浓缩，得到相对密度为1.10~1.30的浓缩液，并将所述浓缩液进行干燥，粉碎，得到以广金钱草醇提取物的形式提供的所述广金钱草总黄酮， 任选地，步骤(2)进一步包括: 分别称取处方量的广金钱草总黄酮，固体分散体载体、以及表面活性剂，过40-100目筛后，加入20% -75%乙醇，加热至50°C~75°C搅拌溶解，30°C~75°C减压蒸发除去溶剂，.30°C~60°C真空干燥，干燥完毕后，粉碎过40-200目筛，以便得到广金钱草总黄酮固体分散体； 称取填充剂、崩解剂，过40-100目筛后，与所述广金钱草总黄酮固体分散体混合，制软材，用10-30目筛网制粒，30°C~75°C烘干，整粒，加入润滑剂混合，再在胶囊机上进行灌装，以便获得所述广金钱草总黄酮胶囊， 任选地，步骤(2)进一步包括: 分别称取处方量的广金钱草总黄酮，固体分散体载体、以及表面活性剂，过40-100目筛后，加入20% -75%乙醇，加热至50°C~75°C搅拌溶解，30°C~75°C减压蒸发除去溶剂，.30°C~60°C真空干燥，干燥完毕后，粉碎过40-200目筛，以便得到广金钱草总黄酮固体分散体； 称取填充剂、崩解剂，过40-100目筛后，与所述广金钱草总黄酮固体分散体混合，制软材，用10-30目筛网制粒，30°C~75°C烘干，整粒，加入润滑剂混合，再在压片机上进行压片，以便获得所述广金钱草总黄酮片。
6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，包括: a.广金钱草总黄酮的制备:称取处方量的广金钱草药材，第一次加入12倍药材量的.80%乙醇，55°C加热回流提取2小时，第二次加入10倍药材量的80%乙醇，55°C加热回流提取1.5小时，以便获得广金钱草的醇提取液，然后合并醇提液； 将所述醇提液浓缩至体积为5倍药材量，静置过滤后，得到滤液； 将所述滤液以每小时2倍柱床体积的流速通过AB-8大孔吸附树脂柱，吸附完毕后，先用10倍树脂量的水洗脱除杂,再用8倍柱床体积的60%乙醇，以每小时2倍柱床体积的流速进行洗脱，得到洗脱液； 将所述洗脱液进行浓缩，得到相对密度为1.22的浓缩液，并将所述浓缩液经75°C减压干燥，粉碎，得到广金钱草总黄酮，备用； b.广金钱草总黄酮固体分散体的制备:分别称取处方量的广金钱草总黄酮、聚维酮K3tl、泊洛沙姆188、以及十二烷基硫酸钠，过80目筛后，加入50%乙醇，加热至65°C搅拌溶解，50°C减压蒸发除去溶剂，40°C真空干燥，干燥完毕后，粉碎过80目筛，备用； c.广金钱草总黄酮颗粒的制备:称取乳糖、交联羧甲基纤维素钠，过80目筛后，与所述广金钱草总黄酮固体分散体混合均匀，制软材，用20目筛网制粒，55°C烘干，整粒，加入微粉硅胶混合均匀； d.胶囊灌装:将所述广金钱草总黄酮颗粒在胶囊机上灌装，即得广金钱草总黄酮胶囊。
7.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，包括: a.广金钱草总黄酮的制备:称取处方量的广金钱草药材，第一次加入12倍药材量的.80%乙醇，55°C加热回流提取2小时，第二次加入10倍药材量的80%乙醇，55°C加热回流提取1.5小时，以便获得广金钱草的醇提取液，然后合并醇提液； 将所述醇提液浓缩至体积为5倍药材量，静置过滤后，得到滤液； 将所述滤液以每小时2倍柱床体积的流速通过AB-8大孔吸附树脂柱，吸附完毕后，先用10倍树脂量的水洗脱除杂,再用8倍柱床体积的60%乙醇，以每小时2倍柱床体积的流速进行洗脱，得到洗脱液； 将所述洗脱液进行浓缩，得到相对密度为1.22的浓缩液，并将所述浓缩液经75°C减压干燥，粉碎，得到广金钱草总黄酮，备用； b.广金钱草总黄酮固体分散体的制备:分别称取处方量的广金钱草总黄酮、聚维酮K3tl、泊洛沙姆188、以及十二烷基硫酸钠，过80目筛后，加入50%乙醇，加热至65°C搅拌溶解，50°C减压蒸发除去溶剂，40°C真空干燥，干燥完毕后，粉碎过80目筛，备用； c.广金钱草总黄酮颗粒的制备:称取乳糖、交联羧甲基纤维素钠，过80目筛后，与所述广金钱草总黄酮固体分散体混合均匀，制软材，用20目筛网制粒，55°C烘干，整粒，加入微粉硅胶混合均匀； d.压片:将所述广金钱草总黄酮颗粒在压片机上压制，即得广金钱草总黄酮片。
8.根据权利要求4-7任一项所述的方法，其特征在于， 按照重量份数，采用:广金钱草总黄酮33-133重量份、固体分散体载体198-798重量份、表面活性剂6.6-133重量份、填充剂1-50重量份、崩解剂1-50重量份、润滑剂1_10重量份， 任选地，按照重量份数，采用:广金钱草总黄酮33重量份、聚维酮Km 132重量份、泊洛沙姆188 66重量份、十二烷基硫酸钠6.6重量份、乳糖50重量份、交联聚维酮20重量份、微粉硅胶I重量份， 任选地，按照重量份 数，采用:广金钱草总黄酮33重量份、聚维酮Km 132重量份、泊洛沙姆188 66重量份、十二烷基硫酸钠19.8重量份、乳糖30重量份、交联羧甲基纤维素钠20重量份、硬脂酰富马酸钠3重量份， 任选地，按照重量份数，采用:广金钱草总黄酮33重量份、聚维酮Km 132重量份、泊洛沙姆188 66重量份、十二烷基硫酸钠33重量份、微晶纤维素10重量份、交联羧甲基纤维素钠20重量份、硬脂酸镁2重量份， 任选地，按照重量份数，采用:广金钱草总黄酮33重量份、聚维酮Km 132重量份、泊洛沙姆188 66重量份、吐温80 19.8重量份、乳糖40重量份、羧甲基淀粉钠5重量份、硬脂酰富马酸钠4重量份， 任选地，按照重量份数，采用:广金钱草总黄酮33重量份、聚维酮Km 132重量份、泊洛沙姆188 66重量份、聚乙二醇单甲醚19.8重量份、微晶纤维素20重量份、羧甲基淀粉钠15重量份、硬脂酰富马酸钠3重量份， 任选地，按照重量份数，采用:广金钱草总黄酮50重量份、聚维酮K3tl 200重量份、泊洛沙姆188 100重量份、十二烷基硫酸钠10重量份、乳糖50重量份、交联羧甲基纤维素钠20重量份、硬脂酰富马酸钠5重量份， 任选地，按照重量份数，采用:广金钱草总黄酮50重量份、聚维酮K3tl 200重量份、泊洛沙姆188 100重量份、十二烷基硫酸钠30重量份、乳糖50重量份、交联羧甲基纤维素钠20重量份、硬脂酰富马酸钠5重量份， 任选地，按照重量份数，采用:广金钱草总黄酮50重量份、聚维酮K3tl 200重量份、泊洛沙姆188 100重量份、十二烷基硫酸钠50重量份、乳糖50重量份、交联羧甲基纤维素钠20重量份、硬脂酰富马酸钠5重量份， 任选地，按照重量份数，采用:广金钱草总黄酮50重量份、聚维酮Km 200重量份、泊洛沙姆188 100重量份、吐温80 30重量份、乳糖50重量份、交联羧甲基纤维素钠20重量份、硬脂酰富马酸钠5重量份， 任选地，按照重量份数，采用:广金钱草总黄酮50重量份、聚维酮K3tl 200重量份、泊洛沙姆188 100重量份、聚乙二醇单甲醚30重量份、乳糖50重量份、交联羧甲基纤维素钠20重量份、硬脂酰富马酸钠5重量份， 任选地，按照重量份数，采用:广金钱草总黄酮50重量份、聚维酮Km 200重量份、泊洛沙姆188 100重量份、十二烷基硫酸钠30重量份、预胶化淀粉50重量份、交联羧甲基纤维素钠20重量份、硬脂酰富马酸钠5重量份， 任选地，按照重量份数，采用:广金钱草总黄酮50重量份、聚维酮Km 200重量份、泊洛沙姆188 100重量份、十二烷基硫酸钠50重量份、交联聚维酮50重量份、交联羧甲基纤维素钠20重量份、硬脂酰富马酸钠5重量份， 任选地，按照重量份数，采用:广金钱草总黄酮50重量份、聚维酮Km 200重量份、泊洛沙姆188 100重量份、聚乙二醇单甲醚30重量份、微晶纤维素50重量份、交联羧甲基纤维素钠20重量份、微粉硅胶5重量份， 任选地，按照重量份数，采用:广金钱草总黄酮66.5重量份、聚维酮Km 266重量份、泊洛沙姆188 133重量份、十二烷基硫酸钠13.3重量份、微晶纤维素20重量份、羧甲基淀粉钠10重量份、硬脂酰富马酸钠8重量份， 任选地，按照重量份数，采用:广金钱草总黄酮66.5重量份、聚维酮Km 266重量份、泊洛沙姆188 133重量份、十二烷基硫酸钠39.9重量份、乳糖10重量份、交联羧甲基纤维素钠15重量份、硬脂酰富马酸钠6重量份， 任选地，按照重量份数，采用:广金钱草总黄酮66.5重量份、聚维酮Km 266重量份、泊洛沙姆188 133重量份、十二烷基硫酸钠66.5重量份、乳糖I重量份、交联聚维酮10重量份、硬脂酸镁10重量份， 任选地，按照重量份数，采用:广金钱草总黄酮66.5重量份、聚维酮Km 266重量份、泊洛沙姆188 133重量份、吐温80 39.9重量份、乳糖10重量份、交联羧甲基纤维素钠50重量份、硬脂酰富马酸钠I重量份， 任选地，按照重量份数，采用:广金钱草总黄酮66.5重量份、聚维酮Km 266重量份、泊洛沙姆188 133重量份、聚乙二醇单甲醚39.9重量份、预胶化淀粉15重量份、交联羧甲基纤维素钠30重量份、硬脂酰富马酸钠5重量份， 任选地，按照重量份数，采用:广金钱草总黄酮100重量份、聚维酮Km 400重量份、泊洛沙姆188 200重量份、十二烷基硫酸钠20重量份、预胶化淀粉50重量份、交联羧甲基纤维素钠20重量份、硬脂酰富马酸钠5重量份， 任选地，按照重量份数，采用:广金钱草总黄酮100重量份、聚维酮Km 400重量份、泊洛沙姆188 200重量份、十二烷基硫酸钠60重量份、乳糖50重量份、交联聚维酮40重量份、硬脂酰富马酸钠8重量份， 任选地，按照重量份数，采用:广金钱草总黄酮100重量份、聚维酮Km 400重量份、泊洛沙姆188 200重量份、十二烷基硫酸钠100重量份、微晶纤维素10重量份、羧甲基淀粉钠20重量份、硬脂酰富马酸钠10重量份， 任选地，按照重量份数，采用:广金钱草总黄酮100重量份、聚维酮Km 400重量份、泊洛沙姆188 200重量份、吐温80 60重量份、乳糖10重量份、交联羧甲基纤维素钠15重量份、硬脂酰富马酸钠8重量份， 任选地，按照重量份数，采用:广金钱草总黄酮100重量份、聚维酮Km 400重量份、泊洛沙姆188 200重量份、聚乙二醇单甲醚60重量份、乳糖15重量份、交联羧甲基纤维素钠10重量份、硬脂酰富马酸钠8重量份， 任选地，按照重量份数，采用:广金钱草总黄酮133重量份、聚维酮Km 532重量份、泊洛沙姆188 266重量份、十二烷基硫酸钠26.6重量份、乳糖20重量份、交联羧甲基纤维素钠20重量份、硬脂酰富马酸钠8重量份， 任选地，按照重量份数，采用:广金钱草总黄酮133重量份、聚维酮Km 532重量份、泊洛沙姆188 266重量份、十二烷基硫酸钠79.8重量份、乳糖20重量份、交联聚维酮25重量份、硬脂酰富马酸钠9重量份， 任选地，按照重量份数，采用:广金钱草总黄酮133重量份、聚维酮Km 532重量份、泊洛沙姆188 266重量份、十二烷基硫酸钠133重量份、微晶纤维素I重量份、羧甲基淀粉钠I重量份、硬脂酰富马酸钠10重量份， 任选地，按照重量份数，采用:广金钱草总黄酮133重量份、聚维酮Km 532重量份、泊洛沙姆188 266重量份、吐温80 79.8重量份、乳糖10重量份、交联羧甲基纤维素钠10重量份、硬脂酸镁8重量份， 任选地，按照重量份数，采用:广金钱草总黄酮133重量份、聚维酮Km 532重量份、泊洛沙姆188 266重量份、聚乙二醇单甲醚79.8重量份、预胶化淀粉5重量份、交联聚维酮5重量份、硬脂酸镁5重量份。
9.一种广金钱草总黄酮固体分散体制剂，其特征在于，所述广金钱草总黄酮固体分散体制剂是由如权利要求4-8任一项所述的方法制备的。
10.权利要求1~3任一项所述的固体分散体，或者权利要求9所述的广金钱草总黄酮固体分散体制剂在制备药物中的用途，所述药物用于治疗尿路结石。
【文档编号】A61K9/20GK103893258SQ201310643153
【公开日】2014年7月2日 申请日期:2013年12月5日 优先权日:2013年12月5日
【发明者】王学海, 李莉娥, 许勇, 李 杰, 涂荣华, 陈刚, 曹儒宾, 冯芸, 杨仲文, 范昭泽, 余艳平, 肖强, 黄璐, 杨成兵, 黄天赐, 田华, 杨菁 申请人:人福医药集团股份公司, 武汉光谷人福生物医药有限公司