一种用于治疗脂肪肝的中药组合物及其用途
【专利摘要】本发明公开了一种用于治疗脂肪肝的中药组合物，该中药组合物由下述重量份的原料药组成：苍术6～12份、白术6～12份、荷叶3～10份、决明子9～15份、菊花5～10份、蒲黄5～10份、五味子2～6份。此外，本发明还公开了该中药组合物的用途。实验表明：本发明中药组合物具有降低肝脏内脂肪沉积、减轻肝细胞脂肪变性、减轻肝细胞损伤的良好疗效，且具有良好的抗脂质过氧化作用，对脂肪肝的治疗具有重要意义和应用价值。
【专利说明】一种用于治疗脂肪肝的中药组合物及其用途
【技术领域】:
[0001]本发明属于中药领域，涉及一种中药组合物，具体涉及一种用于治疗脂肪肝的中药组合物及其用途。
【背景技术】:
[0002]脂肪肝是肝细胞发生脂肪变性的一种脂类代谢紊乱性的疾病，当肝细胞内脂质超过肝湿重的5%，或组织学上30%以上的肝实质脂肪化时，即为脂肪肝。近年来，随着人们生活水平的提高、老龄化人口增加，饮食中热量摄入过多，而运动量不断减少，多余热量被转化并储存于肝脏、脂肪组织等器官内，导致脂肪肝发病率逐年增加，而且发病年龄趋于年轻化。我国部分地区调查结果表明脂肪肝的发病率在5.2%~11.4%，男性高于女性，范建高等对上海3175例成人调查发现脂肪肝发病率为17.29%。徐文杰等于2008年4月至2008年11月对浦东新区合庆镇60岁以上老年人进行了大规模集中体检，共8629名老年人完成检查，其中男性3765名，女性4864名，年龄60岁到100岁。脂肪肝平均患病率为21.09%,其中丙氨酸氨基转移酶增高者206人，占脂肪肝总数的11.32%。因此随著脂肪肝发病率逐年增加，已经成为仅次于病毒性肝炎的第二大常见肝病。
[0003]肝脏脂肪性变是动态发展的，可在较短时间内发展为不可逆的肝损害。许多小样本的临床病理研究中发现相当多的脂肪肝患者呈进展性肝病改变，其中15%~50%可见重度肝纤维化，7%~16%并发肝硬化，并与失代偿期肝硬化、肝功能衰竭、原发性肝癌的发生密切相关。上海仁济医院对2004年3月~2005年9月门诊和住院的86例非酒精性脂肪肝的临床及病理资料进行回顾性分析。病理检查发现I级肝细胞脂肪变26例(30.2%)，II级肝细胞脂肪变41例(47.7%)，III级肝细胞脂肪变19例(22.1%)。因此对脂肪肝的危害需要高度重视，积极防治对阻止 肝纤维化、肝硬化的发生发展十分重要。
[0004]脂肪肝发病机制极为复杂，目前占主导地位的是“二次打击”学说。该学说认为:胰岛素抵抗或者酒精损伤引起肝脏中脂质堆积，形成的第一次打击，导致肝细胞脂肪代谢异常，肝脏内脂肪沉积，尤其是脂肪酸和甘油三酯沉积是第一次打击的直接后果。促氧化物与抗氧化物之间的动态失衡将导致氧化应激。氧化应激与随后产生的脂质过氧化则是使机体受到“二次打击”、促进疾病发展的重要因素，从而导致肝脏的炎症。脂肪性肝炎的持续存在，即炎症-坏死的循环，或其它因素的打击，造成肝脏细胞外基质的合成大于降解，从而形成进展性纤维化。
[0005]由于脂肪肝发病机制十分复杂，导致现代医学对其治疗缺少有效药物，目前治疗以控制原发病，对症治疗为主。治疗原发病采用胰岛素增敏剂，治疗肥胖采用减肥药物(奥利司他、西布曲明)，针对血脂紊乱采用降血脂药(贝特类、他汀类)，以及抗氧化、抗炎等药物为主。而临床实践证明，此类药物短期疗效并不理想，长期服用又具有肝毒性，使肝功能损害加重。随着中医对脂肪肝在理论研究和临床研究方面的不断深入，中医药在治疗该病已展示出了独特优势。
【发明内容】
:
[0006]本发明要解决的技术问题之一是提供一种用于治疗脂肪肝的中药组合物。该中药组合物具有降低肝脏内脂肪沉积、减轻肝细胞脂肪变性、减轻肝细胞损伤的良好疗效。
[0007]本发明要解决的技术问题之二是提供上述中药组合物的用途。
[0008]本发明在中医理论和临床实践的基础上，基于上海市名中医、浦东新区名中医陈建杰教授对脂肪肝病因病机的深刻认识，不断探索和总结，并基于动物实验，发现了治疗脂肪肝的理想组方。
[0009]本发明采用下述中药材制备了治疗脂肪肝的中药组合物。
[0010]本发明所述的中药组合物组成为:苍术、白术、荷叶、决明子、菊花、蒲黄、五味子。
[0011]在本发明的一方面，本发明所述中药组合物由如下重量份的原料药组成:苍术6~12份、白术6~12份、荷叶3~10份、决明子9~15份、菊花5~10份、蒲黄5~10份、五味子2~6份。
[0012]作为优选的技术方案，本发明所述中药组合物的原料药的优选重量份配比为:苍术6份、白术10份、荷叶10份、决明子10份、菊花10份、蒲黄6份、五味子6份。
[0013]本发明所使用的中药药材质量符合《中国药典》2010版一部相应药材项下各有关规定。
[0014]1.苍术为菊科植物茅苍术Atractylodes lancea (Thunb.) DC.或北苍术Atractylodes chinensis (DC.) Koidz.的干燥根莖。
[0015]2.白术为菊科植物白术Atractylodes macrocephala Koidz.的干燥根莖。
[0016]3.荷叶为睡莲科植物莲Nelumbo nucifera Gaerth.的干燥叶。
[0017]4.决明子为豆科植物决明Cassia obtusi foliaL或小决明Cassia tora L的干燥成熟种子。
[0018]5.菊花为菊科植物菊Chrysanthemum morifolium Ramat.的干燥头状花序。
[0019]6.蒲黄为香蒲科植物水烛香蒲Typha angustifolia L.、东方香蒲Typhaorientalis Presl或同属植物的干燥花粉。
[0020]7.五味子为木兰科植物五味子Schisandra chinensis (Turcz.) Baill.、中华五味子 Schisandra sphenanthera Rehd.et Wils.的干燥成熟果实。
[0021]本发明中，苍术燥湿健脾，兼能升阳散郁；白术健脾、补气生血，燥湿利水，与苍术相须为用加强燥湿健脾之力，共为君药。决明子能清肝胆郁热，清肝泻火通便，协君药疏肝健脾，理气化湿为臣药。荷叶清暑利湿，升发清阳，加强利湿之力；蒲黄味甘性平，生用性滑有活血祛瘀，凉血利尿的作用，共为佐药。菊花清肝热，疏肝风，引诸药上行，加强疏肝理气之功；五味子收敛固涩，益气生津，共为使药。
[0022]本发明中药组合物可按中药制剂的常规方法制成各种中药内服制剂，例如水煎剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、合剂、散剂、口服液等常规制剂。
[0023]在本发明的另一方面，还提供该中药组合物在制备减少肝内脂肪沉积及减轻肝细胞脂肪变性的药物中的应用，在制备减轻肝脏炎症损伤的药物中的应用，以及在制备具有良好的抗脂质过氧化作用的药物中的应用。
[0024]本发明经动物实验证明:本发明中药组合物可以有效减轻四氯化碳联合高脂低蛋白饮食诱导的大鼠脂肪肝模型肝组织损伤和脂肪变性，显著降低肝组织甘油三酯(TG)的含量，减轻肝脏脂肪沉积；能够有效改善肝组织病理改变，显著改善肝脏生化功能；具有良好的抗脂质过氧化作用，从而减轻肝脏损伤和促进肝功能恢复。本发明中药组合物具有显著的降低肝脏脂肪沉积、改善和逆转肝组织脂肪变性和炎症作用，对单纯性脂肪肝和脂肪性肝炎的治疗具有重要意义和应用价值。
【专利附图】
【附图说明】
[0025]图1是本发明试验例I中各组大鼠肝组织病理变化示意图(HE染色，x200倍)，其中，A代表正常组，B代表模型组，C代表本发明中药组合物低剂量组，D代表本发明中药组合物高剂量组；
[0026]图2是本发明试验例I中各组大鼠肝组织油红O染色变化示意图(油红O染色，XlOO倍)，其中，A代表正常组，B代表模型组，C代表本发明中药组合物低剂量组，D代表本发明中药组合物高剂量组。
【具体实施方式】
[0027]以下通过实施例对本发明作进一步的阐述:
[0028]实施例1颗粒剂
[0029]称取原料药:苍术6克、白术10克、荷叶10克、决明子10克、菊花10克、蒲黄6克、
五味子6克。
[0030]在上述原料药中，加入10倍量的水，加热回流提取2h，过滤；再加入8倍量的水，加热回流提取lh，过滤；弃药渣，合并两次萃取液。浓缩，干燥，得干浸膏；再加入适量辅料后，制得颗粒剂，装袋，每袋14克，每日口服3次，每次I袋。
[0031]实施例2颗粒剂
`[0032]称取原料药:苍术6克、白术6克、荷叶3克、决明子9克、菊花5克、蒲黄5克、五味子2克。
[0033]在上述原料药中，加入10倍量的水，加热回流提取2h，过滤；再加入8倍量的水，加热回流提取lh，过滤；弃药渣，合并两次萃取液。浓缩，干燥，得干浸膏；再加入适量辅料后，制得颗粒剂，装袋，每袋8克，每日口服3次，每次I袋。
[0034]实施例3颗粒剂
[0035]称取原料药:苍术12克、白术12克、荷叶10克、决明子15克、菊花10克、蒲黄10
克、五味子6克。
[0036]在上述原料药中，加入10倍量的水，加热回流提取2h，过滤；再加入8倍量的水，加热回流提取lh，过滤；弃药渣，合并两次萃取液。浓缩，干燥，得干浸膏；再加入适量辅料后，制得颗粒剂，装袋，每袋18克，每日口服3次，每次I袋。
[0037]实施例4水煎剂
[0038]称取原料药:苍术6克、白术10克、荷叶10克、决明子10克、菊花10克、蒲黄6克、
五味子6克。
[0039]将上述原料药用水煎煮提取2次，第一次煎煮加水1200ml，煎煮时间为40分钟，取剩余汁液150ml，第二次煎煮加水700ml，煎煮时间为35分钟，取剩余汁液150ml，每日口服二次，每次150ml。[0040]实施例5水煎剂
[0041]称取原料药:苍术6克、白术6克、荷叶3克、决明子10克、菊花8克、蒲黄5克、五味子2克。
[0042]将上述原料药用水煎煮提取2次，第一次煎煮加水1000ml，煎煮时间为30分钟，取剩余汁液150ml，第二次煎煮加水500ml，煎煮时间为30分钟，取剩余汁液150ml，每日口服二次，每次150ml。
[0043]实施例6水煎剂
[0044]称取原料药:苍术12克、白术10克、荷叶9克、决明子13克、菊花10克、蒲黄10
克、五味子6克。
[0045]将上述原料药用水煎煮提取2次，第一次煎煮加水1500ml，煎煮时间为60分钟，取剩余汁液150ml，第二次煎煮加水1000ml，煎煮时间为45分钟，取剩余汁液150ml，每日口服二次，每次150ml。
[0046]实施例7片剂
[0047]称取原料药:苍术6克、白术10克、荷叶10克、决明子10克、菊花10克、蒲黄6克、
五味子6克。
[0048]在该原料药中，加入10倍量的水，加热回流提取2h，过滤；再加入8倍量的水，加热回流提取lh，过滤；弃药渣，合并两次萃取液。浓缩，干燥，得干浸膏；再加入适量辅料后，制得片剂，每片7克，每日口服3次，每次2片。
[0049]实施例8 口服液
[0050]称取原料药:苍术6克、白术10克、荷叶10克、决明子10克、菊花10克、蒲黄6克、
五味子6克。
[0051]在该原料药中，加入10倍量的水，加热回流提取2h，过滤；再加入8倍量的水，加热回流提取lh，过滤，取滤液，浓缩至一定体积，加入适量辅料，灌装制得口服液，装瓶，每瓶5ml，每日口服3次，每次2瓶。
[0052]实施例9胶囊剂
[0053]称取原料药:苍术6克、白术10克、荷叶10克、决明子10克、菊花10克、蒲黄6克、
五味子6克。
[0054]在该原料药中，加入10倍量的水，加热回流提取2h，过滤；再加入8倍量的水，加热回流提取lh，过滤；弃药渣，合并两次萃取液。浓缩，干燥，得干浸膏；加入适量辅料，制粒，灌制成胶囊剂，每粒7克，每日口服3次，每次2粒。
[0055]以下通过试验例对本发明的有益效果作进一步的阐述:
[0056]试验例1[0057]1 材料
[0058]1.1实验动物
[0059]Wistar大鼠40只，雄性，SPF级，体重(170 ± 10)克，上海西普尔-必凯实验动物有限公司提供，许可证号:SCXR (沪):2008-0016。饲养于上海中医药大学实验动物中心。
[0060]1.2药物和主要试剂
[0061]本发明中药组合物，由苍术6克、白术10克、荷叶10克、决明子10克、菊花10克、
蒲黄6克、五味子6克组成。[0062]分析纯CCl4和化学纯橄榄油，购自中国医药集团上海化学试剂公司。丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、谷氨酰转肽酶(GGT)、甘油三酯(TG)、超氧化物歧化酶(S0D)、还原型谷胱甘肽(GSH)和丙二醛(MDA)检测试剂盒，均购自南京建成建成生物工程研究所。
[0063]2 方法
[0064]2.1模型制备
[0065]大鼠适应性喂养I周后，按体重分层随机法分正常组(10只)、模型组(10只)、低剂量组(10只)、高剂量组(10只)。模型组、低剂量和高剂量组以40%CC14橄榄油溶液lml/kg体质量腹腔注射，2次/周，共4周。正常组大鼠予相同时间、相同部位注射等量生理盐水。
[0066]模型组、低剂量和高剂量组在第1、2周给予高脂低蛋白饲料(79.5%玉米粉、20%猪油、0.5%胆固醇),第3、4周予纯玉米粉饲料，自由饮水。普通饲料、高脂低蛋白饲料、纯玉米粉饲料均由上海中医药大学动物房提供。正常组常规饮食，自由饮水。
[0067]2.2给药方法
[0068]按照临床人体用量8倍和16倍，分别设定低剂量组和高剂量组。自造模之日起，按照lml/100g大鼠体重给予低 剂量和高剂量中药灌胃。正常组与模型组按lml/100g大鼠体重给予生理盐水灌胃。
[0069]2.3观察指标
[0070]2.3.1标本采集
[0071]实验结束后大鼠禁食不禁水24h，用3%戊巴比妥钠2ml/kg体重的剂量腹腔注射，麻醉后的大鼠打开腹腔，然后用IOml注射器经下腔静脉采血，4°C下静置3h后，3000rpm/min，离心15min，取上清分装于1.5ml离心管，_70°C低温保存待测。摘下肝脏，统一于肝脏左叶切取1.0cm X 1.0cm x 0.3cm肝组织2块，分别于10%中性福尔马林固定和0.C.T包埋。余下肝组织-70°C低温保存。
[0072]2.3.2肝组织HE染色:
[0073]10%中性甲醛溶液固定的肝脏组织修整后于脱水机中脱水，后于自动石蜡包埋机中包埋，4°C保存,切片厚度为4 μ m,进行常规苏木精和伊红(hematoxylin and eosin, HE)染色。
[0074]2.3.3肝组织油红O染色:
[0075]肝组织OCT包埋剂包埋，液氮固定，冰冻切片，切片厚7 μ m,采用修正异丙醇油红O染色法染色。
[0076]2.3.4血清肝脏生化功能和肝组织甘油三酯:
[0077]根据试剂盒提供的实验方案，分别检测血清ALT、AST、GGT活性，以及肝组织TG含量。
[0078]2.3.5氧化应激和脂质过氧化指标:
[0079]根据试剂盒提供的实验方案，检测肝组织SOD活力、GSH和MDA含量。
[0080]3统计学方法
[0081]采用SPSS17.0软件统计系统进行统计处理。计量资料以i±s表示，采用ANOVA程
序进行单因素方差分析，并用LSD程序进行两两比较，以P〈0.05为有统计学差异。
[0082]4实验结果[0083]4.1各组大鼠肝脏病理改变
[0084]如图1所示，显微镜下观察，HE染色可见正常组大鼠肝组织结构完整，肝细胞以中央静脉为中心呈放射状排列，肝窦结构清晰，肝细胞形态正常(见图1A)。模型组大鼠小叶结构紊乱，肝细胞胞质疏松，肝细胞变性，胞浆内见大量脂肪空泡(见图1B)。本发明中药组合物低剂量组(见图1C)和本发明中药组合物高剂量组(见图1D)可见大鼠肝细胞损伤及脂肪变性程度明显减轻，肝小叶结构比较清晰，肝细胞胞浆内脂肪空泡与模型组(见图1B)相比有显著差异，尤其以本发明中药组合物高剂量组改善程度更为明显(见图1D )。
[0085]如图2所示，冰冻切片油红O染色显示，正常组肝细胞内几乎未见脂滴(见图2A)。模型组染色后可见大量大泡样的脂滴，并且多数相互融合(见图2B )。与模型组相比，本发明组合物低剂量组(见图2C)和本发明中药组合物高剂量组(见图2D)肝细胞脂肪变性明显减轻，多以小脂滴状存在，尤其以高剂量组减轻程度更为明显(见图2D )。
[0086]4.2各组大鼠肝组织TG含量变化
[0087]经四氯化碳联合高脂低蛋白饮食诱导后，模型组大鼠肝组织中TG含量较正常组显著增高(p〈0.01);而经本发明中药干预，大鼠肝组织中TG含量较模型组均显著下降(低剂量组P〈0.05，高剂量组P〈0.01)，本发明高剂量组降低程度显著优于低剂量组(高剂量组与低剂量组比较P〈0.05)(见表1)。检测显示各组大鼠肝组织TG含量与上述显微镜下HE染色和油红O染色显示的病理改变相一致，综合分析显示本发明中药组合物能够明显减少大鼠肝内脂肪沉积，减轻肝细胞脂肪变性，并呈现剂量依赖性。
[0088]表1各组大鼠肝组织TG含量变化(i打)
【权利要求】
1.一种用于治疗脂肪肝的中药组合物，其特征在于，该中药组合物由下述重量份的原料药组成:苍术6~12份、白术6~12份、荷叶3~10份、决明子9~15份、菊花5~10份、蒲黄5~10份、五味子2~6份。
2.按权利要求1所述的中药组合物，其特征在于，该中药组合物由下述重量份的原料药组成:苍术6份、白术10份、荷叶10份、决明子10份、菊花10份、蒲黄6份、五味子6份。
3.如权利要求1或2所述的中药组合物在制备减少肝内脂肪沉积及减轻肝细胞脂肪变性的药物中的应用。
4.如权利要求1或2所述的中药组合物在制备减轻肝脏炎症损伤的药物中的应用。
5.如权利要求1或2所述 的中药组合物在制备具有良好的抗脂质过氧化作用的药物中的应用。
【文档编号】A61P39/06GK103623145SQ201310669545
【公开日】2014年3月12日 申请日期:2013年12月10日 优先权日:2013年12月10日
【发明者】成扬, 陈建杰, 候天禄, 龚亚华, 张盛杰, 孙莲娜, 陆卫英, 杜秀萍, 滕惠琴, 平键, 陈高峰, 奚骏, 薛建华, 齐艳艳 申请人:上海市浦东新区传染病医院