地蒽酚在制备治疗或预防流感病毒感染的药物中的应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了地蒽酚（Dithranol）在制备预防或治疗流感病毒感染药物中的应用。首先检测了地蒽酚对MDCK细胞的毒性，结果显示地蒽酚在可溶解浓度范围对细胞完全无毒性。其次，在完全无毒性的浓度范围内测定了地蒽酚的抗病毒活性，结果显示这种小分子化合物具有显著的抗病毒活性，且抗病毒作用呈剂量依赖效应。最后，检测了地蒽酚对不同型和亚型的流感病毒的抗病毒活性，结果显示地蒽酚可以剂量依赖地抑制所有被检测流感病毒株的复制，表明地蒽酚的抗流感病毒活性具有广谱性。因此，本发明披露了地蒽酚是一种新型广谱抗流感病毒药物，可以用于制备预防或治疗流感病毒感染的药物。
【专利说明】地蒽酚在制备治疗或预防流感病毒感染的药物中的应用
【技术领域】
[0001]本发明涉及地蒽酚在制备治疗或预防流感病毒感染的药物中的应用，属于医药【技术领域】。
【背景技术】
[0002]流感病毒属于正粘病毒科(Orthomyxoviridae),流感病毒属。根据病毒粒子核蛋白(NP)和基质蛋白(M)的抗原特性及基因特性的不同，流感病毒分为A、B、C三型，也称甲、乙、丙三型。A型流感病毒全基因组由8条大小不等的单股负链RNA组成，分别以节段I至节段8命名。病毒基因组全长约13.6吐，编码10种结构蛋白(？82、？81、？4、撤、册、嫩、皿1、M2、PB1-F2和NS2/NEP)和非结构蛋白(NS1)。根据病毒粒子表面糖蛋白血凝素(HA)和神经氨酸酶(NA)的不同，A型流感病毒可进一步分为17个H(H1-H17)和10个N(Nl-NlO)亚型。人流感病毒主要是H1、H2和H3亚型。而目前危害严重的高致病性禽流感多为H5、H7和H9亚型，其中以H5N1亚型致死率最高。B型流感病毒常引起流感局部流行，不引起世界性流感大爆发，仅在人和海豹中发现。C型流感病毒多以散在形式存在，主要侵袭婴幼儿，一般不引起流感流行，可感染人类和猪。
[0003]流感病毒的整个生活周期需要在细胞质和细胞核内完成。感染的起始是病毒颗粒表面的刺突HA识别和结合宿主细胞表面含唾液酸的受体。唾液酸与次末端半乳糖的连接键，决定了病毒的宿主特异性，该连接键在禽类中为α (2-3),在人类中为α (2_6)。病毒吸附细胞后，细胞通过网格蛋白受体介导的胞饮作用摄入病毒。在细胞内，网格蛋白分子解离，病毒与内涵体融合形成吞噬体，使得病毒粒子周围的PH值下降至5.0左右。在此pH条件下，病毒HA蛋白的构象发生变化，使位于轻链(HA2) N端的融合肽暴露，从而引起病毒囊膜与细胞膜融合。低PH环境也致使大量H+经由M2离子通道进入病毒粒子内部，导致Ml蛋白与vRNPs的解离。两者的共同结果致使病毒粒子的vRNPs释放到被感染细胞的胞浆。vRNPs随后转到细胞核内进行基因组的复制和转录，复制时病毒首先以自身RNA为模板合成互补RNA (cRNA)，然后以cRN`A为模板再合成vRNA。转录生成的mRNA由核内转移到胞浆，翻译出病毒的结构蛋白和非结构蛋白。一部分合成蛋白如NP需要重新转移到核内与新生成的vRNA组装成vRNP，vRNP出核后与其余的病毒蛋白开始组装成新的病毒粒子，新生成的子代病毒通过神经氨酸酶(NA)水解细胞表面的糖蛋白，释放N-乙酰神经氨酸，促使病毒粒子从出芽位点释放出来。病毒成熟的最后一步是HA在宿主蛋白酶的作用下裂解为HAl和HA2多肽，这样的病毒粒子才具有感染性，从而开始新一轮病毒的复制。
[0004]流感病毒自20世纪初发现以来已在全球范围内造成五次大流行，十年左右会产生一次暴发流行，在全球范围内造成了巨大的损失。流感流行每年可导致25万~50万例死亡，300万~500万重病例，全球约共有5~15%的人被感染。接种疫苗和使用抗病毒药物是应对流感大流行的重要手段，然而由于流感病毒抗原变异能力强，在大流行前基本上不可能大规模生产疫苗。目前，经美国食品和药物管理局(FDA)批准正式上市的抗流感病毒药物有两类:(1)以金刚烷胺和金刚乙胺为代表的M2离子通道阻断剂。此类药只对甲型流感病毒有预防和治疗作用，研究表明此类药物具有神经毒性等毒副作用，而且由于耐药株的普遍存在，所以CDC建议此类药物不再用于预防流感病毒感染。(2)神经氨酸酶抑制剂，此类药的代表是奥斯他韦和扎拉米韦。此类药物对所有已知的人流感病毒及高致病性禽流感病毒均有效。但是近年来关于奥斯他韦的耐药株不断有报道。因此，研究并开发新型抗流感病毒药物有重要意义。
[0005]地蒽酹(Dithranol),英文别名Anthralin,化学名为1，8_ 二羟基_9_蒽酮，为人工合成小分子化合物，临床上主要用于寻常型斑块状银屑病的治疗。其主要药理作用包括抗上皮细胞增殖、诱导上皮细胞分化及抗炎症用途。但到目前为止，并未发现任何关于地蒽酚抗流感病毒的相关报道。
【发明内容】
[0006]本发明的目的在于弥补现有技术的不足，是在于提供了一种小分子化合物地蒽酚在制备治疗或预防流感病毒感染药物中的应用，从而为临床上流感的治疗提供一种安全有效的小分子化合物。地蒽酚在无毒性范围内能够有效地抑制流感病毒的复制，可进一步开发为治疗或预防流感病毒感染疾病的药物，具有广泛的应用前景。
[0007]地蒽酹的英文名为Dithranol或者Anthralin,化学名为1，8_二羟基_9_蒽酮,具有结构式I所示的结构:
【权利要求】
1.地蒽酚即1，8-二羟基-9-蒽酮在制备治疗或预防流感病毒感染的药物中的应用。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于:所述的流感病毒为甲型流感病毒或乙型流感病毒。
3.如权利要求1所述的应用，其特征在于:所述的药物是以1，8-二羟基-9-蒽酮作为药物活性成分，制成任何一种药学上可接受的剂型。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于:所述的剂型为片剂、胶囊、颗粒剂、口服液、缓释制剂、 控释制剂或注射剂。
【文档编号】A61P31/16GK103690517SQ201310685838
【公开日】2014年4月2日 申请日期:2013年12月11日 优先权日:2013年12月11日
【发明者】陈绪林, 安利伟, 唐薇 申请人:武汉威立得生物医药有限公司