药用水溶性抗真菌大分子化合物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及治疗感染疾病的药用水溶性抗真菌大分子化合物。具体地说，本发明涉及一种多聚结合物，其包括活性药物和大分子聚合物，所述活性药物与所述大分子聚合物通过化学键结合。所述活性药物是多烯大环内酯类化合物例如两性霉素B。本发明还提供了制备所述多聚结合物的方法，提高活性药物的溶解度的方法，以及治疗真菌感染的疾病的方法，所述真菌感染的疾病是任何与真菌有关的疾病，例如败血症、心内膜炎、脑膜炎(隐球菌及其他真菌)、腹腔感染(包括与透析相关者)、肺部感染、尿路感染等。本发明多聚结合物在生物学和/或物理学和/或化学性能方面显示优良的性质。
【专利说明】药用水溶性抗真菌大分子化合物
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医用抗真菌感染药物，特别涉及可用于治疗感染性疾病的多烯大 环内酯类抗生素例如两性霉素 B与聚合型大分子肽类或多糖化合而形成的多聚结合物 (polyconjunctions)，更具体地涉及聚合型大分子肽类、多糖或糖肽类与多烯大环内酯类 化合物例如两性霉素 B经化合反应形成的多烯大环内酯类化合物多聚结合物例如两性霉 素 B多聚结合物。
【背景技术】
[0002] 多烯类化合物（亦可称为多烯类抗生素、多烯大环内酯类抗生素、多烯类、多烯类 抗真菌药等），是一类含有共轭多烯和羟基的大环内酯类化合物，其典型实例有两性霉素 B、制霉囷素、那他霉素、曲古霉素、美帕曲星、克念囷素、非律平、金色制霉素、意北霉素、汉 霉素、表霉素等。多烯类抗生素是临床上应用最早的抗真菌药，其作用机制是通过与敏感真 菌细胞膜上的甾醇相结合，损伤细胞膜的通透性，导致细胞内重要物质如钾离子、核苷酸和 氨基酸等外泄，破坏细胞的正常代谢从而抑制其生长。
[0003] 两性霉素 B(Amphotericin B，在本发明中亦可简称为AB)，其例如已收载于2010 年版中国药典，具有如下结构式、分子式和分子量：
[0004]
【权利要求】
1. 一种多聚结合物，其包括活性药物和大分子聚合物，所述活性药物与所述大分子聚 合物通过化学键结合。
2. 根据权利要求1的多聚结合物，其中： 所述活性药物是多烯大环内酯类抗生素；和/或 所述活性药物是选自下列的多烯大环内酯类抗生素：两性霉素 B、制霉菌素、那他霉 素、曲古霉素、美帕曲星、克念菌素、菲律平、金色制霉素、意北霉素、汉霉素、表霉素。
3. 根据权利要求1-2的多聚结合物，其中所述大分子聚合物选自：由氨基酸聚合形成 的聚氨基酸、由氨基六碳糖聚合形成的聚氨基六碳糖。
4. 根据权利要求3的多聚结合物，其中所述大分子聚合物是由氨基酸聚合形成的聚 氨基酸，所述氨基酸选自：羧酸型氨基酸、氨基型氨基酸、或其组合；或者进一步地，所述羧 酸型氨基酸选自：天门冬氨酸（Asp)、谷氨酸（Glu)、或它们以任意比率的组合；或者进一步 地，所述氨基型氨基酸选自：鸟氨酸（Orn)、赖氨酸（Lys)、精氨酸（Arg)、羟赖氨酸（Hyl)、或 它们以任意比率的组合；或者进一步地，形成所述聚氨基酸的氨基酸包括其D型氨基酸、L 型氨基酸、DL混合型氨基酸；或者进一步地，所述聚氨基酸的平均分子量为5000?100000 道尔顿。
5. 根据权利要求3的多聚结合物，其中所述大分子聚合物是由氨基六碳糖聚合形成的 聚氨基六碳糖，所述氨基六碳糖选自：氨基葡萄糖、氨基半乳糖、乙酰氨基葡萄糖、乙酰氨基 半乳糖、或其组合；或者进一步地，所述聚氨基六碳糖的平均分子量为10000?200000道尔 顿。
6. 根据权利要求1-5的多聚结合物，其中所述活性药物重量是该多聚结合物重量的 5 ?60%〇
7. 制备权利要求1-6任一项所述多聚结合物的方法，其中包括以下步骤： i) 提供大分子聚合物，使其溶解于溶剂中以形成溶液； ii) 向步骤i)所得溶液中加入活性药物并使其溶解； iii) 向步骤ii)所得溶液中加入催化剂和缩合剂，使大分子聚合物和活性药物进行缩 合反应，以形成大分子聚合物与活性药物二者通过化学键结合的多聚结合物； iv) 分离提取所得多聚结合物。
8. 根据权利要求7的方法，其特征在于： 步骤i)中所述溶剂是有机溶剂，例如二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等； 步骤iii)中所述催化剂是4-(二甲氨基）吡啶；和/或 步骤iii)中所述缩合剂是二环己基碳二亚胺。
9. 提高活性药物的溶解度的方法，该方法包括使所述活性药物与大分子聚合物通过化 学键结合而形成多聚结合物的步骤。
10. 根据权利要求9的方法，其中： 所述活性药物是多烯大环内酯类抗生素；和/或 所述活性药物是选自下列的多烯大环内酯类抗生素：两性霉素 B、制霉菌素、那他霉 素、曲古霉素、美帕曲星、克念菌素、菲律平、金色制霉素、意北霉素、汉霉素、表霉素。
11. 根据权利要求9-10的方法，其中所述大分子聚合物选自：由氨基酸聚合形成的聚 氨基酸、由氨基六碳糖聚合形成的聚氨基六碳糖。
12. 根据权利要求11的方法，其中所述大分子聚合物是由氨基酸聚合形成的聚氨基 酸，所述氨基酸选自：羧酸型氨基酸、氨基型氨基酸、或其组合；或者进一步地，所述羧酸型 氨基酸选自：天门冬氨酸（Asp)、谷氨酸（Glu)、或它们以任意比率的组合；或者进一步地， 所述氨基型氨基酸选自：鸟氨酸（Orn)、赖氨酸（Lys)、精氨酸（Arg)、羟赖氨酸（Hyl)、或它 们以任意比率的组合；或者进一步地，形成所述聚氨基酸的氨基酸包括其D型氨基酸、L型 氨基酸、DL混合型氨基酸；或者进一步地，所述聚氨基酸的平均分子量为5000?100000道 尔顿。
13. 根据权利要求11的方法，其中所述大分子聚合物是由氨基六碳糖聚合形成的聚氨 基六碳糖，所述氨基六碳糖选自：氨基葡萄糖、氨基半乳糖、乙酰氨基葡萄糖、乙酰氨基半乳 糖、或其组合；或者进一步地，所述聚氨基六碳糖的平均分子量为10000?200000道尔顿。
14. 根据权利要求9-13的方法，其中所述活性药物重量是该多聚结合物重量的5? 60%。
15. 根据权利要求9-14的方法，其中所述活性药物与大分子聚合物通过化学键结合而 制备多聚结合物的步骤是照权利要求7-8的方法进行。
16. 药物组合物，其中包含权利要求1-6任一项的多聚结合物，以及任选的药学可接受 的辅料。
【文档编号】A61P31/10GK104055787SQ201310688394
【公开日】2014年9月24日 申请日期:2013年12月16日 优先权日:2013年7月25日
【发明者】温光辉, 宛六一, 于东防, 杨敬文, 王浩军 申请人:北京蓝贝望生物医药科技股份有限公司