一种银杏叶提取物二元脂质复合纳米粒及其制备方法

一种银杏叶提取物二元脂质复合纳米粒及其制备方法
【专利摘要】一种银杏叶提取物二元脂质复合纳米粒及其制备方法，属于药物制剂【技术领域】。按质量份数计算，由4份银杏叶提取物、2～8份磷脂、1～4份脱氧胆酸盐和12～20份分散性载体组成，复合纳米粒的粒径为200～500nm。本发明是采用改良的乙醇注入法-喷雾干燥法制备二元脂质复合纳米粒，制得的银杏叶提取物二元脂质复合纳米粒可进一步制成片剂、胶囊剂等口服剂型。本发明的二元脂质复合纳米粒具有提高药物溶解度、改善药物溶出度、延长药物释放时间、提高药物口服生物利用度的作用。本发明的二元脂质复合纳米粒制备方法工艺简单，安全稳定，适合大工业生产。
【专利说明】一种银杏叶提取物二元脂质复合纳米粒及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于药物制剂【技术领域】，具体涉及一种银杏叶提取物二元脂质复合纳米粒及其制备方法。
【背景技术】
[0002]银杏叶提取物(Ginkgo biloba L.extract，GbE)是从银杏科银杏属植物银杏的干燥叶中提取纯化而成的一种淡黄色粉状物质，其化学成分复杂，已发现有170多种化学成分，包括:黄酮醇苷类、萜内酯类、聚异戊烯醇类、有机酸类、氨基酸、糖类、微量元素及其他(维生素、叶绿素、生物碱类等)，其中黄酮醇苷类和萜内酯类被认为是主要活性成分。经现代药理学研究，表明GbE具有拮抗血小板活化因子(PAF)、抗脑缺血缺氧、降血脂、清除自由基、松弛支气管平滑肌、抗炎及增强神经系统活性等作用，对冠心病、高血压、心绞痛、动脉硬化、脑功能减退、老年性痴呆、记忆减退、衰老等与心脑血管循环有关的疾病有显著的预防和治疗效果。
[0003]由于银杏黄酮醇苷成分脂溶性低，小肠透过性差，普通片剂口服吸收较差，生物利用度低，大大降低了临床疗效。为改善其生物利用度，国内学者将银杏叶提取物制备成磷脂复合物，以提高其溶出度和生物利用度。一般公开采用的方法是将磷脂和药物分散在有机溶剂(四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿等)中，加热搅拌一段时间后减压干燥除去有机溶剂，得稠膏，再进一步加入辅料制成片剂、胶囊剂等口服剂型。该传统方法一是采用有毒有害的溶剂，二是得到稠膏粘性较大，不易于收集，产率低，不具备大工业生产。
[0004]脂质复合纳米粒，是将药物包裹或夹嵌于脂质核中制成的固相纳米粒给药系统。与水系脂质给药系统相比，不仅具有控释药物释放、提高生物利用度的作用，还避免了药物降解或泄露。因此，开发银杏叶提取物脂质复合纳米粒这种新剂型，将成为解决口服银杏叶提取物生物利用度不佳等难题的·一个新途径。

【发明内容】

[0005]本发明的目的是提供一种银杏叶提取物二元脂质复合纳米粒及其制备方法，该纳米粒是在采用磷脂为主脂质的基础上，加入了副脂质一生物表面活性剂脱氧胆酸盐制备而成。两种脂质相互作用，一是与药物复合形成纳米粒，二是维持纳米粒在胃肠道的稳定性，提高药物溶解度、改善药物溶出度、延长药物释放时间、提高药物口服生物利用度。本发明制备的二元脂质复合纳米粒为粉末形态，提高了储存稳定性和服用的方便性。
[0006]本发明公开的银杏叶提取物二元脂质复合纳米粒，主体药物为银杏叶提取物，月旨质材料为磷脂、脱氧胆酸盐以及分散性载体。制备方法为改良乙醇注入法一喷雾干燥法，利于大工业生产。
[0007]本发明所述的银杏叶提取物二元脂质复合纳米粒，按质量份数计算，由4份银杏叶提取物、2~8份磷脂、1~4份脱氧胆酸盐和12~20份分散性载体制成，复合纳米粒的粒径为200~500nm。[0008]所述的磷脂可以是任何一种磷脂，例如天然磷脂和人工合成磷脂，天然磷脂包括蛋黄卵磷脂、大豆磷脂，人工合成磷脂包括氢化大豆磷脂、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰无水乙醇胺；
[0009]所述的脱氧胆酸盐包括脱氧胆酸钠、脱氧胆酸钾、牛磺脱氧胆酸钠、牛磺脱氧胆酸钾，以及其任何比例的混合物；[0010]本发明脂质复合纳米粒剂型的分散性载体包括但不限于乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、海藻糖、聚乙二醇和环糊精等。
[0011]本发明所述的银杏叶提取物二元脂质复合纳米粒的制备方法，包括以下步骤:
[0012]1)按质量份计算，取4份银杏叶提取物和1~4份脱氧胆酸盐，加入968~990份、体积分数5~15%的乙醇溶液，超声5~20min使其分散，边搅拌边加热至50~70°C，作为药物相；
[0013]2)取2~8份磷脂，加入32~127份无水乙醇，超声5~20min使其溶解，然后匀速注入到药物相中，维持50~70°C搅拌20~40分钟；
[0014]3)向上步骤反应体系中加入12~20份分散性载体，继续搅拌20~40分钟，喷雾干燥后得到银杏叶提取物二元脂质复合纳米粒粉末。
[0015]将本发明制备的脂质复合纳米粒粉末，通过加入适宜的辅料，如加入填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂和包囊材料等制成片剂、胶囊剂等口服剂型。
[0016]本发明脂质复合纳米粒剂型的填充剂包括但不限于淀粉、预胶化淀粉、糊精等单糖多聚体，蔗糖、乳糖、甘露醇和山梨醇等糖醇类，以及二水硫酸钙和磷酸氢钙等无机盐类。
[0017]本发明脂质复合纳米粒剂型的粘合剂包括但不限于淀粉、预胶化淀粉、甲基纤维素、羟丙纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、聚维酮、明胶、聚乙二醇类、聚乙烯醇、蔗糖、葡萄糖等。
[0018]本发明脂质复合纳米粒剂型的崩解剂包括但不限于低取代羟丙纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、干淀粉、羧甲基淀粉钠、海藻酸、海藻酸钠、泡腾崩解剂等。
[0019]本发明脂质复合纳米粒剂型的润滑剂包括但不限于硬脂酸镁和硬脂酸钙等硬脂酸盐、滑石粉、微粉硅胶、氢化植物油、聚乙二醇类、十二烷基硫酸钠等。
[0020]本发明脂质复合纳米粒剂型的包囊材料包括但不限于阿拉伯胶、聚乳酸、纤维素类、硬脂酸等。
[0021]喷雾干燥进口温度为110~150°C，进料流量为5~10mL/min。
[0022]本发明的积极效果在于:采用改良乙醇注入法-喷雾干燥法制备银杏叶提取物二元脂质复合纳米粒粉末。本发明的二元脂质复合纳米粒具有提高药物溶解度、改善药物溶出度、延长药物释放时间、提高药物口服生物利用度的作用。本发明的二元脂质复合纳米粒制备方法具有工艺简单，安全稳定，适合大工业生产的特点。
【专利附图】

【附图说明】
[0023]图1:银杏叶提取物二元脂质复合纳米粒复溶粒径图；
[0024]图2:银杏叶提取物二元脂质复合纳米粒片和银杏叶提取物片溶出度曲线。
【具体实施方式】[0025]下面将通过具体实施例对本发明作进一步的说明，下述该实施例仅用于说明本发明，而对本发明没有任何限制。
[0026]实施例1
[0027]称取银杏叶提取物200mg，脱氧胆酸钠80mg，加入体积分数10%的乙醇溶液50mL，超声10分钟使其分散，边搅拌边加热至60°C，作为药物相；称取蛋黄卵磷脂200mg，加入无水乙醇5mL，超声10分钟使其溶解，匀速注入到药物相中，维持60°C搅拌30分钟；加入甘露醇800mg，继续搅拌30分钟，设置进口温度为130°C，进料流量为5mL/min进行喷雾干燥，即得银杏叶提取物二元脂质复合纳米粒粉末。取适量粉末加入10mL蒸馏水复溶，测定复溶后的粒径，复溶平均粒径为373.8nm, PDI值为0.233，粒径分布图见图1。
[0028]实施例2
[0029]称取银杏叶提取物200mg，脱氧胆酸钠50mg，加入体积分数5%的乙醇溶液50mL，超声5分钟使其分散，边搅拌边加热至50°C，作为药物相；称取蛋黄卵磷脂lOOmg，加入无水乙醇3mL，超声5分钟使其溶解，匀速注入到药物相中，维持50°C搅拌20分钟；加入乳糖600mg，继续搅拌20分钟，设置进口温度为110°C，进料流量为6mL/min进行喷雾干燥，即得银杏叶提取物二元脂质复合纳米粒粉末。取适量粉末加入10mL蒸馏水复溶，测定复溶后的粒径，复溶平均粒径为445.lnm, PDI值为0.318。
[0030]实施例3[0031 ] 称取银杏叶提取物200mg，脱氧胆酸钠200mg，加入体积分数15%的乙醇溶液50mL，超声20分钟使其分散，边搅拌边加热至70°C，作为药物相；称取蛋黄卵磷脂400mg，加入无水乙醇8mL，超声20分钟使其溶解，匀速注入到药物相中，维持70°C搅拌40分钟；加入山梨醇lOOOmg，继续搅拌40分钟，设置进口温度为150°C，进料流量为10mL/min进行喷雾干燥，即得银杏叶提取物二元脂质复合纳米粒粉末。取适量粉末加入10mL蒸馏水复溶，测定复溶后的粒径，复溶平均粒径为397.2nm, PDI值为0.263。
[0032]实施例4
[0033]称取银杏叶提取物200mg，脱氧胆酸钠60mg，加入体积分数7%的乙醇溶液数50mL，超声7分钟使其分散，边搅拌边加热至60°C，作为药物相；称取蛋黄卵磷脂150mg，加入无水乙醇4mL，超声7分钟使其溶解，匀速注入到药物相中，维持60°C搅拌30分钟；加入海藻糖800mg，继续搅拌30分钟，设置进口温度为120°C，进料流量为7mL/min进行喷雾干燥，即得银杏叶提取物二元脂质复合纳米粒粉末。取适量粉末加入10mL蒸馏水复溶，测定复溶后的粒径，复溶平均粒径为426.3nm, PDI值为0.271。
[0034]实施例5
[0035]称取银杏叶提取物200mg，脱氧胆酸钠150mg，加入体积分数12%的乙醇溶液数50mL,超声15分钟使其分散，边搅拌边加热至50°C，作为药物相；称取蛋黄卵磷脂300mg，加入无水乙醇6mL，超声15分钟使其溶解，匀速注入到药物相中，维持50°C搅拌25分钟；加入聚乙二醇lOOOmg，继续搅拌25分钟，设置进口温度为140°C，进料流量为8mL/min进行喷雾干燥，即得银杏叶提取物二元脂质复合纳米粒粉末。取适量粉末加入10mL蒸馏水复溶，测定复溶后的粒径，复溶平均粒径为385.8nm, PDI值为0.255。
[0036]实施例6
[0037]称取银杏叶提取物200mg，脱氧胆酸钠70mg，加入体积分数8%的乙醇溶液数50mL，超声8分钟使其分散，边搅拌边加热至70°C，作为药物相；称取蛋黄卵磷脂350mg，加入无水乙醇7mL，超声8分钟使其溶解，匀速注入到药物相中，维持70°C搅拌35分钟；加入蔗糖600mg，继续搅拌35分钟，设置进口温度为130°C，进料流量为9mL/min进行喷雾干燥，即得银杏叶提取物二元脂质复合纳米粒粉末。取适量粉末加入IOmL蒸馏水复溶，测定复溶后的粒径，复溶平均粒径为400.2nm, PDI值为0.284。
[0038]实施例7
[0039]称取银杏叶提取物200mg，脱氧胆酸钠lOOmg，加入体积分数6%的乙醇溶液数50mL,超声12分钟使其分散，边搅拌边加热至60°C，作为药物相；称取蛋黄卵磷脂200mg，加入无水乙醇5mL，超声12分钟使其溶解，匀速注入到药物相中，维持60°C搅拌20分钟；加入甘露醇lOOOmg，继 续搅拌20分钟，设置进口温度为120°C，进料流量为5mL/min进行喷雾干燥，即得银杏叶提取物二元脂质复合纳米粒粉末。取适量粉末加入IOmL蒸馏水复溶，测定复溶后的粒径，复溶平均粒径为352.4nm, PDI值为0.269。
[0040]实施例8
[0041]称取银杏叶提取物200mg，脱氧胆酸钠180mg，加入体积分数9%的乙醇溶液数50mL，超声9分钟使其分散，边搅拌边加热至50°C，作为药物相；称取蛋黄卵磷脂150mg，加入无水乙醇4mL，超声9分钟使其溶解，匀速注入到药物相中，维持50°C搅拌30分钟；加入乳糖800mg，继续搅拌30分钟，设置进口温度为140°C，进料流量为8mL/min进行喷雾干燥，即得银杏叶提取物二元脂质复合纳米粒粉末。取适量粉末加入IOmL蒸馏水复溶，测定复溶后的粒径，复溶平均粒径为383.4nm, PDI值为0.324。
[0042]实施例9
[0043]称取银杏叶提取物200mg，脱氧胆酸钠90mg，加入体积分数11%的乙醇溶液数50mL,超声6分钟使其分散，边搅拌边加热至70°C，作为药物相；称取蛋黄卵磷脂250mg，加入无水乙醇8mL，超声6分钟使其溶解，匀速注入到药物相中，维持70°C搅拌40分钟；加入聚乙二醇600mg，继续搅拌40分钟，设置进口温度为150°C，进料流量为10mL/min进行喷雾干燥，即得银杏叶提取物二元脂质复合纳米粒粉末。取适量粉末加入IOmL蒸馏水复溶，测定复溶后的粒径，复溶平均粒径为388.2nm, PDI值为0.319。
[0044]实施例10
[0045]称取银杏叶提取物200mg，脱氧胆酸钠120mg，加入体积分数14%的乙醇溶液数50mL,超声18分钟使其分散，边搅拌边加热至60°C，作为药物相；称取蛋黄卵磷脂300mg，加入无水乙醇3mL，超声18分钟使其溶解，匀速注入到药物相中，维持60°C搅拌25分钟；加入山梨醇600mg，继续搅拌25分钟，设置进口温度为110°C，进料流量为6mL/min进行喷雾干燥，即得银杏叶提取物二元脂质复合纳米粒粉末。取适量粉末加入IOmL蒸馏水复溶，测定复溶后的粒径，复溶平均粒径为421.lnm, PDI值为0.319。
[0046]实施例11
[0047]称取银杏叶提取物200mg，脱氧胆酸钠140mg，加入体积分数10%的乙醇溶液数50mL,超声5分钟使其分散，边搅拌边加热至50°C，作为药物相；称取蛋黄卵磷脂400mg，加入无水乙醇6mL，超声5分钟使其溶解，匀速注入到药物相中，维持50°C搅拌30分钟；加入乳糖lOOOmg，继续搅拌30分钟，设置进口温度为140°C，进料流量为9mL/min进行喷雾干燥，即得银杏叶提取物二元脂质复合纳米粒粉末。取适量粉末加入IOmL蒸馏水复溶，测定复溶后的粒径，复溶平均粒径为408.2nm, PDI值为0.281。
[0048]实施例12
[0049]称取银杏叶提取物200mg，脱氧胆酸钠50mg，加入体积分数5%的乙醇溶液数50mL，超声10分钟使其分散，边搅拌边加热至60°C，作为药物相；称取蛋黄卵磷脂200mg，加入无水乙醇7mL，超声10分钟使其溶解，匀速注入到药物相中，维持60°C搅拌20分钟；加入甘露醇600mg，继续搅拌20分钟，设置进口温度为120°C，进料流量为5mL/min进行喷雾干燥，即得银杏叶提取物二元脂质复合纳米粒粉末。取适量粉末加入IOmL蒸馏水复溶，测定复溶后的粒径，复溶平均粒径为362.lnm, PDI值为0.258。
[0050]实施例13
[0051]称取银杏叶提取物200mg，脱氧胆酸钠lOOmg，加入体积分数15%的乙醇溶液数50mL,超声20分钟使其分散，边搅拌边加热至50°C，作为药物相；称取蛋黄卵磷脂250mg，加入无水乙醇4mL，超声20分钟使其溶解，匀速注入到药物相中，维持50°C搅拌40分钟；加入蔗糖lOOOmg，继续搅拌40分钟，设置进口温度为110°C，进料流量为7mL/min进行喷雾干燥，即得银杏叶提取物二元脂质复合纳米粒粉末。取适量粉末加入IOmL蒸馏水复溶，测定复溶后的粒径，复溶平均粒径为403.3nm, PDI值为0.294。
[0052]实施例14
[0053]称取银杏叶提取物200mg，脱氧胆酸钠80mg，加入体积分数8%的乙醇溶液数50mL，超声15分钟使其分散， 边搅拌边加热至70°C，作为药物相；称取蛋黄卵磷脂300mg，加入无水乙醇6mL，超声15分钟使其溶解，匀速注入到药物相中，维持70°C搅拌30分钟；加入聚乙二醇600mg，继续搅拌30分钟，设置进口温度为120°C，进料流量为8mL/min进行喷雾干燥，即得银杏叶提取物二元脂质复合纳米粒粉末。取适量粉末加入IOmL蒸馏水复溶，测定复溶后的粒径，复溶平均粒径为362.lnm, PDI值为0.322。
[0054]实施例15
[0055]称取银杏叶提取物2g，脱氧胆酸钠0.5g，加入体积分数10%的乙醇溶液数500mL，超声10分钟使其分散，边搅拌边加热至60°C，作为药物相；称取大豆磷脂2g，加入无水乙醇35mL，超声10分钟使其溶解，匀速注入到药物相中，维持60°C搅拌30分钟；加入甘露醇8g，继续搅拌30分钟，设置进口温度为130°C，进料流量为6mL/min进行喷雾干燥，即得银杏叶提取物二元脂质复合纳米粒粉末。
[0056]连续制备10批，取粉末48g，加入预胶化淀粉lg，微晶纤维素Ig和硬脂酸镁0.5g，干法制粒并压片，片重控制在0.48g左右，得银杏叶提取物二元脂质复合纳米粒片；
[0057]另取银杏叶提取物9.6g，加入甘露醇38.4g，同样加入预胶化淀粉lg，微晶纤维素Ig和硬脂酸镁0.5g，干法制粒并压片，片重控制在0.48g左右，得银杏叶提取物片。采用银杏叶提取物二元脂质复合纳米粒片和银杏叶提取物片进行溶出度试验，溶出曲线见图2。
[0058]试验例:
[0059]复溶粒径
[0060]银杏叶提取物二元脂质复合纳米粒复溶粒径图(见图1)，可见复溶平均粒径为373.8nm, PDI 值为 0.233。
[0061]溶出度试验
[0062]采用小杯法分别测定银杏叶提取物片和银杏叶提取物二元脂质复合纳米粒片的累计溶出度。以脱气的磷酸盐缓冲液(pH=6.8)为溶出介质，温度设定为37±0.5°C，转速设定为 75r/min，溶出介质为 200mL。分别在 10min、20min、30min、lh、2h、4h、6h、8h、10h、12h、18h、24h时取出5mL溶出介质，0.45 μ m滤膜过滤，取滤液测定其中银杏总黄酮醇苷的累计溶出度，并立即补充5mL溶出介质。在磷酸盐缓冲液(pH=6.8)中，银杏叶提取物片的累计溶出度在6h达到60%，银杏叶提取物二元脂质复合纳米粒片在12h内累计溶出度达到80%以上，且可持续释放至48h (见`图2)。
【权利要求】
1.一种银杏叶提取物二元脂质复合纳米粒，其特征在于:按质量份数计算，由4份银杏叶提取物、2~8份磷脂、1~4份脱氧胆酸盐和12~20份分散性载体制成。
2.如权利要求1所述的一种银杏叶提取物二元脂质复合纳米粒，其特征在于:磷脂是蛋黄卵磷脂、大豆磷脂、氢化大豆磷脂、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰胆碱或二油酰磷脂酰无水乙醇胺。
3.如权利要求1所述的一种银杏叶提取物二元脂质复合纳米粒，其特征在于:脱氧胆酸盐为脱氧胆酸钠、脱氧胆酸钾、牛磺脱氧胆酸钠、牛磺脱氧胆酸钾中的一种或一种以上的混合物。
4.如权利要求1所述的一种银杏叶提取物二元脂质复合纳米粒，其特征在于:分散性载体为蔗糖、乳糖、甘露醇、海藻糖、聚乙二醇或环糊精。
5.权利要求1所述的一种银杏叶提取物二元脂质复合纳米粒的制备方法，其步骤如下:1)按质量份计算，取4份银杏叶提取物和1~4份脱氧胆酸盐，加入968~990份、体积分数5~15%的乙醇溶液，超声5~20min使其分散，边搅拌边加热至50~70°C，作为药物相；2)取2~8份磷脂，加入32~127份无水乙醇，超声5~20min使其溶解，然后匀速注入到药物相中，维持50~70°C搅拌20~40分钟；3)向上步骤反应体系中加入12~20份分散性载体，继续搅拌20~40分钟，喷雾干燥后得到银杏叶提取物 二元脂质复合纳米粒粉末。
6.如权利要求5所述的银杏叶提取物二元脂质复合纳米粒的制备方法，其特征在于:喷雾干燥进口温度为110~150°c，进料流量为5~10mL/min。
【文档编号】A61P25/28GK103655643SQ201310694630
【公开日】2014年3月26日 申请日期:2013年12月17日 优先权日:2013年12月17日
【发明者】滕利荣, 郑彬, 邢高杨, 孟庆繁, 滕乐生, 逯家辉, 谢晶, 王贞佐, 刘艳, 程瑛琨 申请人:吉林大学