一种长效盐酸头孢噻呋注射液及其制备方法
【专利摘要】本发明涉及长效盐酸头孢噻呋注射液，由下述方法制得：将盐酸头孢噻呋乙醇溶液加入至乙基β-环糊精饱和水溶液中，搅拌包合，过0.22μm微孔滤膜过滤除菌，经喷雾干燥制得到盐酸头孢噻呋包合物。将助悬剂、分散剂、稳定剂、加入部分注射用溶媒中并在100℃下溶解，加注射用溶媒至全量，于150℃干热灭菌1h；将分散液冷却至室温，将盐酸头孢噻呋包合物加入到分散液中，搅拌均匀；再加入灭菌注射用水，搅拌均匀得混合液；然后过高速剪切分散机，制得长效盐酸头孢噻呋注射液。本发明制备工艺操作简单，得到的混悬注射液粒度均匀、流动性好、沉降慢、重分散性好、药液不粘壁、通针性好、长期储存不变色、化学性质稳定。猪肌内注射该制剂后，释放缓慢，消除半衰期长，血药浓度平稳，可延长药物在体内的有效作用时间，减少用药次数，使用方便。
【专利说明】一种长效盐酸头孢噻呋注射液及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于医药领域，涉及到一种兽药注射剂，具体涉及的是一种长效盐酸头孢噻呋注射液及其制备方法。
【背景技术】
[0002]头孢噻呋具有药效持久的特点，它在动物体内可与蛋白质进行可逆性结合，形成杀菌力库存，其抗菌谱广，对各种革兰氏阴性菌(如大肠杆菌、沙门氏菌、绿脓杆菌)及革兰氏阳性菌(如葡萄球菌、链球菌)均有显著效力。头孢噻呋分子结构稳定，不被内酰胺酶破坏，因此不易产生抗药性或交叉抗药性，被广泛应用于兽药领域。
[0003]目前我国批准的制剂有头孢噻呋钠粉针和盐酸头孢噻呋混悬注射液，这些产品均为治疗动物疾病发挥了应有的作用。然而由于上述注射液均为油剂，制备工艺多为最终灭菌，由于药物不稳定导致灭菌过程中药物含量降低以及杂质增多，产品颜色较深，且因药液粘稠，大量药物粘附在包装瓶壁造成剂量不准确以及大量药物浪费，本发明通过该进工艺以及配方，保证广品质量，提闻广品疗效。
【发明内容】
[0004]针对现有技术的不足，本发明提供了一种长效硫酸头孢喹肟注射液及其制备方法，本发明所提供的长效硫酸头孢喹肟注射液具有作用时间长、稳定性高的优点。
[0005]为了实现本发明的目的，本发明所采用的具体方案为:
[0006]一种长效盐酸头 孢噻呋注射液，由下列组分的原料组成:
[0007]每100ml注射液中含有下列组分:
[0008]
以头孢噻呋计，盐酸头孢噻呋 1-1Og
乙基β-环糊精 l-15g
助悬剂0.1-2g
分散剂0.01-1g
稳定剂0.01-1g
注射用水0.001-0.05g
丙二醇1-1Og
[0009]余量为注射用溶媒；
[0010]所述助悬剂为氢化蓖麻油或单硬脂酸铝或蜂蜡中的一种；
[0011]所述助悬剂，优选为氢化蓖麻油；
[0012]所述分散剂为Poloxamer 188 或 RH-40 或 EL-35 或 span-60 或 tween-80 或单硬脂酸甘油酯中的一种或两种的混合物；[0013]所述的分散剂，优选为span-60 ;
[0014]所述稳定剂为维生素E或BHA或BHT中的一种或两种的混合物；
[0015]所述的稳定剂，优选为BHA ；
[0016]所述注射用溶媒为注射用大豆油，三乙酸甘油酯或棉籽油或油酸乙酯中的一种；
[0017]所述的注射用溶媒，优选为注射用大豆油。
[0018]一种长效盐酸头孢噻呋注射液，其制备方法如下:
[0019]I)将计量份的盐酸头孢噻呋加入70wt%的乙醇水溶液中，盐酸头孢噻呋与70%的乙醇水溶液的质量体积比为:lg/100ml，搅拌至其溶解完全，备用；
[0020]2)称取计量份的乙基β -环糊精，利用注射用水于75°C配制成乙基β -环糊精饱和溶液，将步骤I)配制好的乙醇溶液滴加入上述的乙基β-环糊精饱和水溶液中，滴加完毕，保温在75°C搅拌lh，过0.22 μ m微孔滤膜过滤除菌，经喷雾干燥制得到盐酸头孢噻呋包合物；
[0021]3)于室温下，将计量份的丙二醇加入到50%计量份的注射用溶媒中，搅拌均匀，制成复合溶媒，并升温至90-100°C，将计量份的助悬剂、分散剂、稳定剂依次加入到上述复合溶媒中，搅拌溶解，之后加注射用溶媒至全量，制成分散液，将分散液于150°C干热灭菌lh，冷却至室温，备用；
[0022]4)将步骤2)所得的盐酸头孢噻呋包合物，加入到步骤3)所得的分散液中，搅拌均匀，再缓慢加入计量份的注射用水，搅拌均匀得混合液，过高速剪切分散机分散均匀分散机转速为10000-28000rpm，分散 时间为10_30min，制得长效盐酸头孢噻呋注射液。
[0023]本发明的有益效果:本发明主要为了克服现有盐酸头孢噻呋注射液药效时间短、稳定性差等缺点，而提供的一种新的长效盐酸头孢噻呋注射液及其制备方法。利用乙基β -环糊精将盐酸头孢噻呋进行包埋，制备盐酸头孢噻呋包合物，从而得到盐酸头孢噻呋缓释载体。本发明采用改进配方、非最终灭菌工艺等手段，提高了盐酸头孢噻呋注射液的稳定性。本发明所提供的盐酸头孢噻呋注射液具有药效时间长、稳定性高、产品色白、沉降缓慢、流动性好、易于再分散等优点。
[0024]本发明将盐酸头孢噻呋用乙基β -环糊精于75°C搅拌包合，通过本工艺制备的盐酸头孢噻呋包合物包合率可达90%以上，且经喷雾干燥制备的包合物含水量可达2%以下，经过包合的药物延长了作用时间，达到缓释效果。
[0025]本发明中加入丙二醇制成复合溶媒可以增加注射剂溶媒对药物的承载力，减小了密度差，提高了药物的悬浮和分散均匀性，提高了混悬液的沉降比和重分散性。且复合溶媒提高了产品的化学稳定性，长时间放置保持颜色不变，显著提高了药物稳定性。
[0026]本发明加入助悬剂与复合溶媒联合应用，可进一步提高混悬液的对药物的承载力，减小密度差，提高药物稳定性，长期放置不变色，杂质增长缓慢，且再分散性好。
[0027]本发明通过在每100ml注射液中加入0.001-0.05g注射用水，调节颗粒间相互作用力，避免了颗粒沉降聚结，提高了再分散性，并改善了药物在器壁的附着，显著改善了药液流动性。
[0028]本发明通过制备一个复合溶媒提高了混悬液的稳定性和重分散性，通过高速剪切分散机控制转速，将盐酸头孢噻呋混悬液注射液的粒径控制在10 μ m以下，提高了混悬液的稳定性，提高了沉降容积比，通过注射用水的加入，解决了以往很多混悬液聚集结块，粘底以及粘附器壁的问题。
[0029]本发明采用摒弃现有技术中采用的最终灭菌工艺，采用非最终灭菌工艺制备。因最终灭菌工艺对设备要求高,增加了成本,且对操作人员要求高,对药物稳定性产生一定影响，因此本发明采用非最终灭菌工艺，通过无菌工艺制备，无需加入抑菌剂，进一步减少了副作用，提高产品质量，制备工艺操作简单，得到的混悬注射液均匀、流动性好、沉降慢、重分散性好、药液不粘壁、通针性好、长期储存不变色、化学性质稳定。猪肌内注射该制剂后，释放缓慢，消除半衰期长，血药浓度平稳，降低副作用，延长药物在体内的有效作用时间，减少用药次数，使用方便。
【专利附图】
【附图说明】
[0030]图1为头孢噻呋的浓度-时间曲线图【具体实施方式】
[0031]以下结合具体实施例，对本发明作进一步说明。应理解，以下实施例仅用于说明本发明而非用于限定本发明的范围。
[0032]实施例一:
[0033]一种长效盐酸头孢噻呋注射液，由下列组分的原料组成:
[0034]每100ml注射液中含有下列组分:
[0035]
【权利要求】
1.一种长效盐酸头孢噻呋注射液，其特征在于由下列组分的原料组成: 每100ml注射液中含有下列组分:
以头孢噻呋汁，盐酸头孢噻呋 1-1Og
乙基β-环糊精 l-15g
助悬剂0.1-2g
分散剂0.01-1g
稳定剂0.01-1g
注射用水0.001-0.05g
丙二醇1-1Og 余量为注射用溶媒； 所述助悬剂为氢化蓖麻油或单硬脂酸铝或蜂蜡中的一种； 所述分散剂为Poloxamerl88或RH-40或EL-35或span-60或tween-80或单硬脂酸甘油酯中的一种或两种的混合物； 所述稳定剂为维生 素E或BHA或BHT中的一种或两种的混合物； 所述注射用溶媒为注射用大豆油，三乙酸甘油酯或棉籽油或油酸乙酯中的一种。
2.如权利要求1所述的一种长效盐酸头孢噻呋注射液，其特征在于，所述的助悬剂选自氢化蓖麻油。
3.如权利要求1所述的一种长效盐酸头孢噻呋注射液，其特征在于，所述的分散剂选自 span-60。
4.如权利要求1所述的一种长效盐酸头孢噻呋注射液，其特征在于，所述的稳定剂选自 BHA。
5.如权利要求1所述的一种长效盐酸头孢噻呋注射液，其特征在于，所述的注射用溶媒选自注射用大豆油。
6.权利要求1所述的一种长效盐酸头孢噻呋注射液的制备方法，其特征在于，具体步骤如下:. 1.将计量份的盐酸头孢噻呋加入70wt%的乙醇水溶液中，盐酸头孢噻呋与70%的乙醇水溶液的质量体积比为:lg/100ml，搅拌至其溶解完全，备用； 2)称取计量份的乙基环糊精，利用注射用水于75°C配制成乙基β-环糊精饱和溶液，将步骤I)配制好的乙醇溶液滴加入上述的乙基环糊精饱和水溶液中，滴加完毕，保温在75°C搅拌lh，过0.22 μ m微孔滤膜过滤除菌，经喷雾干燥制得到盐酸头孢噻呋包合物； 3)于室温下，将计量份的丙二醇加入到50%计量份的注射用溶媒中，搅拌均匀，制成复合溶媒，并升温至90-100°C，将计量份的助悬剂、分散剂、稳定剂依次加入到上述复合溶媒中，搅拌溶解，之后加注射用溶媒至全量，制成分散液，将分散液于150°C干热灭菌lh，冷却至室温，备用； 4)将步骤2)所得的盐酸头孢噻呋包合物，加入到步骤3)所得的分散液中，搅拌均匀，再缓慢加入计量份的注射用水，搅拌均匀得混合液，过高速剪切分散机分散均匀分散机转速为10000-28000rpm，分散时`间为10_30min，制得长效盐酸头孢噻呋注射液。
【文档编号】A61K47/48GK103705447SQ201310719293
【公开日】2014年4月9日 申请日期:2013年12月24日 优先权日:2013年12月24日
【发明者】杨申永, 胡维智, 王玲, 宋镇 申请人:山东鲁抗立科药业有限公司