一种含有小牛血去蛋白提取物的药物组合物及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种含有小牛血去蛋白提取物的复方药物组合物及其制备方法,所述的组合物为注射液，其包含小牛血去蛋白提取物的固形物600-1200mg、依达拉奉20-40mg和药学上可接受的辅料,该组合物中的小牛血去蛋白和依达拉奉协同作用，提高了对脑细胞和脑神经保护作用，极大程度上改善了生活能力，进一步促进缺损神经的恢复。
【专利说明】一种含有小牛血去蛋白提取物的药物组合物及其制备方法
【技术领域】[0001]本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种含有小牛血去蛋白提取物和依达拉奉的复方药物组合物及其制备方法。
【背景技术】
[0002]小牛血去蛋白提取物注射液临床上主要用于心脑血管病及糖尿病引起的周围神经病，改善由脑部血液循环障碍和营养障碍性疾病(缺血性损害、颅脑外伤)所引起的神经功能缺损；末稍循环障碍及其引起的动脉血管病，腿部溃疡；皮肤移植；皮肤烧伤、烫伤、糜料；愈合伤口(创伤、褥疮)；放射所致皮肤、粘膜损伤。小牛血去蛋白提取物注射液含有无机离子K+、Na+、Cl—、Ca2+等及一些小分子有机物如氨基酸、核苷酸，小分子肽等，它们能增加组织细胞对氧的摄入和利用，促进葡萄糖向脑组织转运，并能促进葡萄糖在脑内进行有氧代谢，尤其在缺血、缺氧的条件下，小牛血去蛋白提取物能使脑组织产生更多的高能化合物(ATP)，以维护脑组织的正常生理功能，它主要用于脑血管性疾病，脑缺血，脑外伤，脑痴呆等脑功能障碍性疾病的治疗。
[0003]依达拉奉(Edaravone)是一种脑保护剂(自由基清除剂)，临床研究提示N-乙酰门冬氨酸(NAA)是特异性的存活神经细胞的标志，脑梗塞发病初期含量急剧减少。脑梗塞急性期患者给予依达拉奉，可抑制梗塞周围局部脑血流量的减少，使发病后第28天脑中NAA含量较甘油对照组明显升高。临床前研究提示，大鼠在缺血/缺血再灌注后静脉给予依达拉奉，可阻止脑水肿和脑梗塞的进展，并缓解所伴随的神经症状，抑制迟发性神经元死亡。
[0004]固体状态的依达拉奉比较稳定，但其水溶液易发生氧化还原反应而降解。为了克服这个问题，目前临床应用的依达拉奉制剂规格为20ml:30mg的水针剂，并在处方中加入了 L-半胱氨酸和亚硫酸氢钠作为抗氧剂，制备过程中充入氮气，有效地提高了依达拉奉水针剂的稳定性，然而长期放置后仍然会发生降解，质量不能保证。并且，这种水针剂需在临用前加入适量生理盐水中稀释后静脉滴注，使用起来极其不便。
[0005]W02006016707公开了一种用于治疗与脑循环不足(例如缺血性卒中)相关的脑血管疾病的药物，该药物含有治疗有效量的依达拉奉、或其可药用的盐、或其假多晶型物，其中依达拉奉以控制剂量施用该药物，从而使其原形的血浆浓度在预定的时间段内保持恒定并且使该化合物可以表现出更好的效果。脑卒中是当今人类死亡率最高的三大疾病之一，如何降低其死亡率和致残率已成为医学界研究的重点。急性脑梗塞的药物治疗，目前集中于恢复缺血脑组织的供血供氧、促进神经功能的恢复。用于治疗的药物包括:溶栓剂、抗凝剂、抗血小板剂、自由基清除剂和神经保护剂等。在缺血/再灌注过程中产生的氧自由基可严重损害脑细胞，对脑梗塞病人是一巨大威胁。脑缺血后即刻出现神经细胞能量耗竭、乳酸堆积、离子稳态遭破坏、神经递质异常释放、兴奋性氨基酸(EAA)毒性作用和自由基生成等损害。自由基清除剂和脂质过氧化抑制剂可有效降低缺血后的这种脑损伤。依达拉奉是一种新型的自由基清除剂和抗氧剂，不但抑制羟基自由基，而且抑制铁引起的过氧化损伤。体外研究中依达拉奉表现出有益的自由基清除和抗氧化作用，对大鼠半球梗塞和短暂性脑缺血都有保护作用，明显改善大鼠脑水肿和组织损伤特别是缺血再通后的恶化。目前，依达拉奉已在日本完成治疗急性脑梗塞的III期临床实验，显示出良好的临床疗效。
【发明内容】
[0006]本发明提供了一种含有小牛血去蛋白提取物和依达拉奉的复方药物组合物，该组合物中的小牛血去蛋白提取物和依达拉奉协同作用，提高对脑细胞和脑神经保护作用，改善生活能力和促进缺损神经的恢复。
[0007]为实现本发明的目的，本发明提供如下实施方案:
[0008]在一实施方案中，本发明的一种含有小牛血去蛋白提取物和依达拉奉的复方药物组合物，含有小牛血去蛋白提取物的固形物600-1200mg，优选800-1200mg ;依达拉奉20-40mg,优选30-40mg和药物上可接受的辅料。
[0009]本发明提供的复方药物组合物，其制剂形式是注射液，所述药用辅料包括抗氧剂、PH调节剂、缓冲液和注射用水，其中抗氧剂、pH调节剂和缓冲液的用量为常规用量。
[0010]本发明提供的复方药物组合物，所述抗氧剂包括盐酸半胱氨酸、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或它们的混合物，所述PH调节剂包括盐酸、磷酸或氢氧化钠溶液，所述缓冲液为磷酸缓冲液。[0011]本发明的另一目的，提供了一种含有小牛血去蛋白提取物和依达拉奉的复方药物组合物的制备方法，包括以下步骤:
[0012](I)在通入氮气条件下，注入处方总量70%的注射用水，加热温度为50°C~70°C ；
[0013](2)在搅拌的情况下加入抗氧剂，完全溶解后，再加入依达拉奉，搅拌溶解；
[0014](3)用pH调节剂调节溶液的PH值4.5~6.0 ;再加入注射用水至处方量的90% ；
[0015](4)加入针用活性炭，搅拌，静置，抽滤，滤液中加入小牛血去蛋白提取物固形物，溶解，补充注射用水至足量；
[0016](5)在氮气的环境下对上述制得的溶液进行灌封，热压灭菌。
[0017]上述本发明的方法，所述抗氧剂包括盐酸半胱氨酸、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或它们的混合物；所述PH调节剂包括盐酸、磷酸或氢氧化钠溶液。
[0018]本发明提供的一种含有小牛血去蛋白和依达拉奉的复方药物组合物，用于在制备治疗脑梗塞和脑缺血性疾病药物中的用途。
[0019]本发明提供的含有小牛血去蛋白和依达拉奉的复方药物组合物，所述含有小牛血去蛋白提取物为含有小牛血去蛋白提取物的固形物，可以通过商业途径购得，也可通过现有技术自制。
[0020]本发明的含有小牛血去蛋白提取物和依达拉奉的复方药物组合物还可以加入冻干赋形剂，冻干成粉针剂。
[0021]本发明的有益效果体现在:该组合物中的小牛血去蛋白提取物和依达拉奉协同作用，与单用小牛血去蛋白提取物注射液或依达拉奉注射液相比，明显提高了对脑梗塞和脑缺血性疾病导致的脑细胞和脑神经损伤的保护作用，极大程度上改善生活能力，促进缺损神经的恢复。【具体实施方式】
[0022]以下实施例用于进一步理解本发明的实质，但不限制本发明的范围。
[0023]实施例1-4
[0024]表1实施例1-4复方药物组合物的处方
[0025] 处方~实施例1~~实施例2~~实施例3~ 实施例4
小牛血去蛋白提
600 mg800 mg1200 mg800 mg
取物(固形物)
依达拉奉mgoOmg3Omg4Umg
抗氧剂焦亚硫酸
2 mg3 mg
钠
抗氧剂亚梳酸氢
2mg
钠
盐酸半胱氨酸
_酸缓冲液2 mg4 mg6 mg4 mg
注射用水至20ml至20ml至30ml至30ml
pH4.55~06.05.5
[0026]制备工艺:
[0027](I)在通入氮气条件下，注入处方总量70%的注射用水，加热温度为50°C~70°C ；
[0028](2)在搅拌的情况下加入抗氧剂，完全溶解后，再加入依达拉奉，搅拌溶解；
[0029](3)用pH调节剂氢氧化钠、盐酸或磷酸调节溶液的PH值4.5-6.0 ;再加入注射用水至处方量的90% ；
[0030](4)再加入针用活性炭，搅拌，静置，抽虑，滤液中加入小牛血去蛋白提取物固形物，溶解，补充注射用水至足量；
[0031](5)在氮气的环境下对上述制得的溶液进行灌封，热压灭菌。
[0032]实施例5
[0033]药物疗效试验
[0034]1、病人选择
[0035]小牛血去蛋白提取物与依达拉奉的复方注射液50例，均为脑梗死住院患者，其中男30例，女20例，年龄40-75岁，对照组随机抽取同期脑梗死住院患者50例，其中男35例，女15例，年龄41-75岁。全部病例均为首次发生的动脉粥样硬化性急性脑硬塞，发病后72h入院，符合第四届全国脑血管病学术会议通过的/各类脑血管疾病诊断要点，所有患者均经过脑CT扫描诊断，且没有禁忌证。两组患者治疗前年龄、病程、神经功能缺损平均积分经统计学处理P>0105，无统计学差异。
[0036]2、治疗方法[0037]治疗组分为治疗A组和B组，各组25例，治疗A组使用实施例2规格的小牛血去蛋白提取物/依达拉奉复方注射液20ml(800mg/30mg)，治疗B组使用实施例3规格的小牛血去蛋白提取物/依达拉奉复方注射液30ml (1200mg/30mg)，两组均I次/d,连续应用14d为一疗程；对照组分别对照组C和D组，各组25例，分别给予小牛血去蛋白提取物注射液20ml (200mg/5ml)和依达拉奉30mg/20ml，各组用药均加入生理盐水250ml静脉滴注，小牛血去蛋白提取物注射液I次/d，连续应用14d为一疗程，依达拉奉2次/d，连续14d为一疗程，治疗前后分别对患者进行肝、肾功能及血、尿常规和心电图检查，并观察药物不良反应
[0038]3、评定标准
[0039]两组均于治疗后半个月，参照全国第二次脑血管量，改善微循环。病学术会议制定的临床疗效判定标准，评定治疗效果。
[0040]4、治疗结果
[0041]四组临床疗效评定结果见表2。
[0042]表2临床疗效评定结果
[0043]
【权利要求】
1.一种含有小牛血去蛋白提取物和依达拉奉的复方药物组合物，含有小牛血去蛋白提取物的固形物600-1200mg、依达拉奉20-40mg和药物上可接受的辅料。
2.如权利要求1所述的复方药物组合物，其制剂形式是注射液。
3.如权利要求1所述的复方药物组合物，含有小牛血去蛋白提取物的固形物800mg-1200mg,依达拉奉 30_40mg。
4.如权利要求1或2所述的复方药物组合物，所述药用辅料包括抗氧剂、pH调节剂、缓冲液和注射用水。
5.如权利要求4所述的复方药物组合物，所述抗氧剂包括盐酸半胱氨酸、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或它们的混合物。
6.如权利要求4所述的复方药物组合物，所述缓冲液为磷酸缓冲液。
7.如权利要求4所述的复方药物组合物，pH调节剂包括盐酸、磷酸或氢氧化钠溶液。
8.一种制备含有小牛血去蛋白提取物和依达拉奉的复方药物组合物的方法，包括以下步骤:(1)在通入氮气条件下，注入处方总量70%的注射用水，加热温度为50°C~70°C； (2)在搅拌的情况下加入抗氧剂，完全溶解后，再加入依达拉奉，搅拌溶解； (3)用pH调节剂调节溶液的PH值4.5-6.0 ;再加入注射用水至处方量的90% ； (4)再加入针用活性炭，搅拌，静置，抽滤，滤液中加入小牛血去蛋白提取物固形物，溶解，补充注射用水至足量； (5)在氮气的环境下对上述制得的溶液进行灌封，热压灭菌。
9.如权利要求8所述的方法，所述抗氧剂包括盐酸半胱氨酸、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或它们的混合物；所述PH调节剂包括盐酸、磷酸或氢氧化钠溶液。
10.权利要求1的复方药物组合物在制备治疗脑梗塞和脑缺血性疾病药物中的用途。
【文档编号】A61K35/14GK103638043SQ201310726074
【公开日】2014年3月19日 申请日期:2013年12月25日 优先权日:2013年12月25日
【发明者】孙永平, 李爱菊, 赵砥, 朱胜节, 毛书平, 余记川 申请人:湖北人民制药有限公司