地诺前列酮阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法
【专利摘要】本发明涉及一种地诺前列酮阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法，该膨胀栓包括地诺前列酮及基质形成的含药基质和膨胀载体；含药基质内还包括三乙二醇单月桂酸酯、变性淀粉、桃胶、聚醋酸乙烯酯及亚油酸甘油酯；该地诺前列酮阴道膨胀栓具有生物利用度高、含量分布均匀、长效缓慢释药等有益效果。
【专利说明】地诺前列酮阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法
【技术领域】
[0001]本发明属于阴道栓剂领域，特别涉及一种地诺前列酮阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法。
【背景技术】
[0002]地诺前列酮(Dinoprostone)，也称前列腺素E2 (PGE2)，其为白色结晶，熔点低，不溶于水；对各期妊娠子宫均有收缩作用，且比较温和；对子宫颈有转化及扩张作用；地诺前列酮有各种不同形式的局部用药制剂，包括阴道片或阴道栓剂，阴道片存在崩解过程，起效慢；阴道栓剂起效快，应用范围广；现有的地诺前列酮栓适用于妊娠足月(孕38周后)时促宫颈开始成熟和/或继续成熟。
[0003]由于地诺前列酮的溶解性差，因此普通的地诺前列酮阴道栓，生物利用度低，释药速度不稳定；并且由于普通栓剂中地诺前列酮的含量少，导致栓剂内的主药含量分布不均匀，影响栓剂总体疗效的发挥；而且地诺前列酮栓还存在不易清洁，容易污染衣物；活性成分与人体接触面小，导致吸收不充分，没有发挥组方的最佳疗效等技术问题。
【发明内容】
[0004] 为了解决上述技术问题，充分发挥地诺前列酮栓的疗效，本发明提供一种地诺前列酮阴道膨胀栓及其制备方法；同时还提供一种能够控制上述地诺前列酮阴道膨胀栓产品质量的科学检测方法。
[0005]本发明具体技术方案如下:
[0006]本发明提供一种地诺前列酮阴道膨胀栓，该膨胀栓包括重量份为0.5-3份的地诺前列酮，重量份为65-200份的基质和重量份为80-400份的可膨胀的膨胀载体，所述地诺前列酮与基质形成的含药基质涂敷在膨胀载体表面，所述膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于 1.1 ;
[0007]其中，基质包括合成脂肪酸酯、天然脂肪酸酯、类脂类基质、水溶性基质、氢化油、甘油酯或分馏油中的一种或多种；
[0008]合成脂肪酸酯包括混合脂肪酸甘油酯、硬脂酸丙二醇酯、硬化油、半合成脂肪酸甘油酯、半合成椰油酯、硬脂、半合成棕榈油酯或半合成山苍子酯中的一种或多种；
[0009]天然脂肪酸酯包括乌桕脂、香果脂、茴香脂、柯克姆脂或可可豆脂中的一种或多种；
[0010]类脂类基质包括羊毛脂或羊毛醇；
[0011]水溶性基质包括聚乙二醇400、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、甘
油明胶、吐温60、吐温65、聚氧乙烯缩合物Idropostal、聚氧乙烯单硬脂酸酯或泊洛沙姆中的一种或多种；
[0012]氢化油包括氢化植物油、氢化花生油、氢化蓖麻油或氢化棉籽油中的一种或多种；[0013]甘油酯包括Adeps Solidus、Massa Estarinum A、Massa Estarinum AS、MassaEstarinum B、Massa Estarinum C、Massa Estarinum D、Massa Estarinum E、MassaEstarinum 1、Massa Estarinum T、Massa Mfl3、Suppository Base W、Suppository BaseAB、Suppository Base A、Suppository Base B、Suppository Base BC、Suppository BaseBDλ Suppository Base BBC、Suppository Base E、Suppository Base BCF、SuppositoryBase C、Suppository Base D、Suppository Base299、Wecobee W、Wecobee K、WecobeeS、Wecobee M、Wecobee ES、MassuppoK Massuppoll5、Suppocire OS1、Suppocire OSIxSuppocire A、 Suppocire B、 Suppocire C、 Suppocire D、 Suppocire DM、 Suppocire H、Suppocire L、 Tegester Triglyceride Bases-9、 Tegester Triglyceride Bases-MA 或Tegester Triglyceride Bases-57 中的一种或多种；
[0014]分馏油包括分馏棕榈油或分馏椰子油；
[0015]优选地，基质包括合成脂肪酸酯、天然脂肪酸酯或水溶性基质中的一种或多种。
[0016]本发明英文名称的基质收录于《工业药剂学理论与实践》书中(L.拉赫曼，H.A.利伯曼，J.L.卡尼希.工业药剂学理论与实践，化学工业出版社，第二版:215_217)。
[0017]本发明采用了独创的“阴道内贴附式给药技术”，该技术通过在栓剂中加入膨胀载体来实现。普通栓剂由于重力的关系，无论使用者是在站立、坐式或躺式体位下，总有阴道不能或较少接触到含药基质，膨胀载体膨胀后，含药基质可呈360°与阴道内壁接触，充分给药，给药面积扩大6倍，药物直接贴附到病灶部位，使原来无法接触药物的部位也能得到有效贴附治疗。此外，膨胀载体的引入应用了“防侧漏栓体”设计理念，因为膨胀载体尾端(非含药基质)的膨胀，可以与阴道壁紧贴，进而防止药物和基质的外流，减少衣物的污染和保持药物的有效浓度；并且通过“内芯膨胀系数控制技术”，可使膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.1。
[0018]进一步的改进，该膨胀栓的基质为合成脂肪酸酯，优选地，合成脂肪酸酯为半合成椰油酯和硬脂的混合物，半合成椰油酯和硬脂的重量份数比为9-13:1。半合成椰油酯和硬脂的混合物能够改善半合成椰油酯易酸败的问题。
[0019]为了提高地诺前列酮的溶解度，提高地诺前列酮阴道膨胀栓的生物利用度，在含药基质内加入了重量份为5-20份的三乙二醇单月桂酸酯，三乙二醇单月桂酸酯与地诺前列酮形成固体分散体。
[0020]进一步的改进，该含药基质还包括重量份为0.5-2份的变性淀粉，变性淀粉的加入利于地诺前列酮的分散，提高了地诺前列酮阴道膨胀栓的含量均匀度，使膨胀栓对阴道粘膜各部分都具有很好的疗效。
[0021]进一步的改进，本发明提供的地诺前列酮阴道膨胀栓的含药基质还包括重量份为5-10份的桃胶。桃胶的加入可使膨胀栓能够缓慢释放，延长膨胀栓的作用时间，延长疗效。
[0022]进一步的改进，本发明提供的地诺前列酮阴道膨胀栓的含药基质还包括重量份为1-3份的聚醋酸乙烯酯。聚醋酸乙烯酯的加入可和桃胶起到协同的作用，使膨胀栓到达缓慢平稳释放，进一步延长膨胀栓的疗效，使其具有“药物长效分层释放”的特点，延长膨胀栓的疗效。
[0023]为了提高膨胀栓的稳定性，本发明的含药基质还包括重量份为4-7.5份的亚油酸甘油酯。[0024]进一步的改进，本发明的膨胀栓各成分的重量份数优选为:
[0025]
【权利要求】
1.一种地诺前列酮阴道膨胀栓，其特征在于，所述膨胀栓包括重量份为0.5-3份的地诺前列酮，重量份为65-200份的基质和重量份为80-400份的可膨胀的膨胀载体，所述地诺前列酮与基质形成的含药基质涂敷在膨胀载体表面，所述膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.1 ; 所述基质包括合成脂肪酸酯、天然脂肪酸酯或水溶性基质中的一种或多种； 所述合成脂肪酸酯包括混合脂肪酸甘油酯、硬脂酸丙二醇酯、硬化油、半合成脂肪酸甘油酯、半合成椰油酯、硬脂、半合成棕榈油酯或半合成山苍子酯中的一种或多种； 所述天然脂肪酸酯包括乌桕脂、香果脂、茴香脂、柯克姆脂或可可豆脂中的一种或多种； 所述水溶性基质包括聚乙二醇400、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、甘油明胶、聚氧乙烯单硬脂酸酯或泊洛沙姆中的一种或多种。
2.如权利要求1所述的地诺前列酮阴道膨胀栓，其特征在于，所述基质为合成脂肪酸酯，优选地，所述合成脂肪酸酯为半合成椰油酯和硬脂的混合物，所述半合成椰油酯和硬脂的重量份数比为9-13:1。
3.如权利要求1所述的地诺前列酮阴道膨胀栓，其特征在于，所述含药基质还包括重量份为5-20份的三乙二醇单月桂酸酯，所述三乙二醇单月桂酸酯与地诺前列酮形成固体分散体。
4.如权利要求3所述的地诺前列酮阴道膨胀栓，其特征在于，所述含药基质还包括重量份为0.5-2份的变性淀粉。
5.如权利要求4所述的地诺前列酮阴道膨胀栓，其特征在于，所述含药基质还包括重量份为5-10份的桃胶。
6.如权利要求5所述的地诺前列酮阴道膨胀栓，其特征在于，所述含药基质还包括重量份为1-3份的聚醋酸乙烯酯。
7.如权利要求6所述的地诺前列酮阴道膨胀栓，其特征在于，所述含药基质还包括重量份为4-7.5份的亚油酸甘油酯。
8.如权利要求7所述的地诺前列酮阴道膨胀栓，其特征在于，所述膨胀栓各成分的重量份数为:
9.如权利要求1-8任一所述的地诺前列酮阴道膨胀栓，其特征在于，所述膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.5，所述膨胀值为径向的膨胀值；所述膨胀载体为棉条；所述含药基质呈半包围式涂敷在所述膨胀载体的前端1/5-4/5处，所述膨胀载体的后端连有拉线；所述膨胀载体吸水后，每粒的最大吸水量不小于1.5毫升。
10.如权利要求7所述的地诺前列酮阴道膨胀栓的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤: 1)含药基质的制备: a.将基质置于水浴中加热熔融，搅拌下加入亚油酸甘油酯，混合均匀，制得熔融物； b.将三乙二醇单月桂酸酯置于研钵中，研磨下缓慢加入变性淀粉，继续研磨，边研磨边加入地诺前列酮，继续研磨0.5h，过120目筛，制得固体分散体； c.将步骤b的固体分散体与桃胶和聚醋酸乙烯酯，混合均匀，制得混合物； d.将步骤C的混合物加入步骤a的熔融物中，混合均匀，制得含药基质； 2)膨胀栓的制备:将含药基质倒入栓模中，插入膨胀载体，冷却定型，制成栓剂。
11.如权利要求1-8或10任一所述的地诺前列酮阴道膨胀栓的检测方法，其特征在于，所述检测方法包括如下至少一种方法: I)膨胀值测定方法如下: a.沿所述地诺前列酮阴道膨胀栓端面的径向选取一点或若干点，测定所述膨胀载体的初始长度H ； b.所述地诺前列酮阴道膨胀栓饱和吸水后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h ； c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；
12.如权利要求11所述的地诺前列酮阴道膨胀栓的检测方法，其特征在于，进行融变时限检测后，再进行如下至少一种检测方法: I)膨胀值测定方法如下: a.先沿所述地诺前列酮阴道膨胀栓端面的径向选取一点或若干点，测定所述膨胀载体的初始长度H后，再滚动不同角度测量若干次，求平均值Hi ； b.所述地诺前列酮阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h ;再滚动不同角度测量若干次，求膨胀后平均长度hi ； c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；.h/
13.如权利要求 12所述的地诺前列酮阴道膨胀栓的检测方法，其特征在于，所述膨胀载体为棉条，所述检测方法包括如下至少一种方法: 1)膨胀值测定方法: 取所述地诺前列酮阴道膨胀栓3粒，用游标卡尺测其尾部棉条直径，滚动约90°再测一次，每粒测两次，求出每粒测定的2次平均值Ri ;将上述3粒栓用于融变时限测定结束后，立即取出剩余棉条，待水断滴，均轻置于玻璃板上，用游标卡尺测定每个棉条的两端以及中间三个部位，滚动约90°后再测定三个部位，每个棉条共获得六个数据，求出测定的6次平均值ri，计算每粒的膨胀值Pi，三粒栓的膨胀值均应大于1.5 ； 2)重量差异测定方法: 取所述地诺前列酮阴道膨胀栓10粒，分别精密称定重量，轻刮下含药基质(不得损失棉条)，将棉条置于50-80°C的200-400ml乙醇中，优选地，将棉条置于60_70°C的300ml乙醇中，并在80khz频率超声清洗5分钟，使棉条表面残余的基质溶解脱除，取出棉条用力挤干，再用滤纸吸3遍，于105°C干燥2小时，取出，室温放置I小时后，分别精密称定棉条重量，求出每粒含药基质重量与平均含药基质重量，每粒含药基质重量与平均含药基质重量比较，超出平均含药基质重量±10%的不得多于2粒，并不得有I粒超出限度I倍。
【文档编号】A61K9/02GK103720639SQ201310750336
【公开日】2014年4月16日 申请日期:2013年12月31日 优先权日:2013年12月31日
【发明者】邱学良, 邱明世 申请人:哈尔滨欧替药业有限公司, 邱明世