血管涂层支架的制备方法与血管涂层支架的制作方法
【专利摘要】本发明提供的血管涂层支架的制备方法包括：将芯轴同轴地贯通于血管支架本体的腔体内，所述芯轴表层或整体的邵氏硬度D小于60或大于86；改变所述芯轴的外表面与所述血管支架内壁的间隙，直至两者无缝接触或部分接触；将涂层液喷涂于所述血管支架本体；和移除所述芯轴。该方法能制备出一种外壁和侧壁含有涂层，内壁无涂层或内壁有不连续涂层的涂层支架，有效控制血管涂层支架内壁涂层量。
【专利说明】血管涂层支架的制备方法与血管涂层支架
【技术领域】
[0001]本发明属于植入医疗器械领域，具体涉及一种血管涂层支架的制备方法与血管涂层支架。
【背景技术】
[0002]血管支架是一种血管内植入物，具有可膨胀性，植入后，能够起到径向支撑的作用，使得血运重建。现有血管支架的支架本体结构如图1所示，其由支架杆01构成的具有内腔02的圆柱管状结构，支架杆01呈网格状结构。支架杆01截面包括支架杆外壁03、侧壁04、内壁05，如图2所示。
[0003]目前血管支架的制备主要是通过切割和编制两种方式制备而成，通过切割或编织后的支架，都需要经过反复打磨或抛光、清洗过程，以使得支架杆01表面相对光滑，从而减小支架对血管壁的损伤，也有利于涂层的喷涂，但是经过上述工艺过程后，通常会使支架边缘有一定倒角，或支架杆壁有凹槽，从而使得支架杆截面呈现出不规则的形状，如有一定倒角或不规则的方形、梯形、圆形、椭圆形、多边形。将支架植入血管后，由于支架植入过程会使血管壁损伤而会引起血管壁炎症反应，从而造成平滑肌细胞增生，仍然会有一定比例的血管再狭窄发生，从而削弱了支架起到的支撑血管使血运畅通的作用。
[0004]为了克服血管再狭窄发生的发生，开发出了药物支架。目前药物支架是在如图1所示支架本体的支架杆01上覆盖一层含有药物活性成分的聚合物涂层，通过活性的药物成分抑制血管再狭窄的发生。但在具体应用时，只有支架外壁和侧壁与血管壁接触，支架外壁和侧壁释放出来的药物会进入血管壁起到抑制血管壁内膜增生预防血管再狭窄的作用，而支架内壁的药物则无法起到抑制内膜增生的作用，反而会被释放进入血液，循环至全身，对其他器官起到副作用，另外还 会抑制支架内皮化，增加血栓形成的风险。因此，有必要提供一种涂层支架的制备方法来减少或避免支架内壁覆盖涂层。
【发明内容】
[0005]本发明一技术方案提供的血管涂层支架制备方法包括如下步骤:将表层或整体的邵氏硬度D小于60的芯轴同轴地贯通于血管支架本体的腔体内；改变所述芯轴的外表面与所述血管支架内壁的间隙，直至两者无缝接触；将涂层液喷涂于所述血管支架本体；和移除所述芯轴。
[0006]本发明另一技术方案提供的血管涂层支架制备方法包括如下步骤:将芯轴同轴地贯通于血管支架本体的腔体内，所述芯轴表层或整体的邵氏硬度D大于86 ;改变所述芯轴的外表面与所述血管支架内壁的间隙，直至两者部分接触；将涂层液喷涂于所述血管支架本体；和移除所述芯轴。
[0007]本发明一实施例中，所述表层可发生弹性形变，且外径大于所述血管支架本体的内径，所述将芯轴同轴地贯通于所述腔体内和改变所述芯轴的外表面与所述血管支架内部的间隙包括:拉伸所述芯轴至所述芯轴的外径小于所述内径；将所述芯轴同轴地贯通所述血管支架本体；除去拉伸作用至所述芯轴恢复形变。
[0008]本发明一实施例中，所述芯轴外径大致与所述血管支架本体的内径匹配，所述改变所述芯轴的外表面与所述血管支架内部的间隙包括:将贯通有所述芯轴的血管支架本体置于试剂中浸泡，直至所述芯轴表层膨胀至所述芯轴外表面与血管支架本体的内壁无缝接触或部分接触后从所述试剂中取出。
[0009]本发明一实施例中，所述芯轴外径略小于所述血管支架本体的内径，所述改变所述芯轴的外表面与所述血管支架内壁的间隙包括沿所述血管支架本体的径向挤压所述血管支架本体。
[0010]本发明一实施例中，所述涂层液以超声喷涂工艺喷涂于所述血管支架本体外表面，超声功率为0.5~1.5w。
[0011 ] 本发明一实施例中，所述血管涂层支架本体的内径不等于所述血管涂层支架本体内壁的曲率半径。
[0012]值得一提的是，在将芯轴同轴地贯通于所述腔体内前，还可在所述血管支架本体的外壁、内壁和侧壁中至少一壁形成涂层，即本发明一实施例提供的血管涂层支架的制备方法包括在涂层表面再喷涂前述涂层液，该涂层液形成的涂层为第一涂层，该第一涂层覆盖的涂层(即预先形成在血管支架本体表面的涂层)为第二涂层。也就是说，该第二涂层位于该第一涂层和该血管支架本体之间。优选地，所述涂层覆盖所述血管支架本体的全部外表面(即外壁、内壁和侧壁)。
[0013]当然，亦可在所述血管支架本体喷涂上所述涂层液(即形成第一涂层)后，在所述第一涂层表面再形成涂层。也就是说，该第二涂层全部或部分覆盖该第一涂层。在一些实施例中，该第二涂层还完全覆盖所述内壁。
[0014]本发明一技术方案还提供一种血管涂层支架，包括血管涂层支架本体和形成于所述血管涂层支架本体外壁和侧壁的第一涂层，所述血管涂层支架还包括第二涂层，所述第二涂层位于所述第一涂层表面，或位于所述第一涂层与所述血管支架本体外表面之间。
[0015]该第二涂层可部分覆盖所述血管支架本体的外表面。优选地，所述第二涂层完全覆盖所述外表面(即外壁、侧壁和内壁)。
[0016]本发明一实施例中，所述第一涂层还覆盖血管涂层支架本体的部分内壁。
[0017]本发明一实施例中，所述血管涂层支架本体的内径不等于所述血管涂层支架本体内壁的曲率半径，所述内壁上的涂层包括若干分区，各分区之间相互隔开，该内壁上的涂层是谓不连续涂层。
[0018]在本发明一实施例中，所述第一涂层和第二涂层可皆为药物涂层；或所述第一涂层为药物涂层，所述第二涂层为非药物涂层；或所述第一涂层和第二涂层可皆为非药物涂层。当第一涂层和第二涂层皆为药物涂层时，所述第二涂层中的药物选择非抑制支架内皮化的药物。
[0019]本发明一实施例中，所述第一涂层和第二涂层可以是聚合物涂层。该聚合物涂层可加速血管支架本体在人体中的降解。例如，当该血管支架本体为铁合金(包括纯铁及其合金)基体时，该聚合物可以是含有羧基的聚酯，比如聚乳酸及其衍生物。该第一涂层和第二涂层中的聚合物种类可不同。
[0020]本发明一实 施例中，该第一涂层为药物涂层，该第二涂层为聚合物涂层。[0021]本发明一实施例中，所述涂层的厚度为2~50微米。
[0022]与现有技术相比，本发明提供的血管涂层支架制备方法能够通过控制芯轴表面与血管支架本体内壁两接触面的接触，并能结合传统的喷涂工艺制备出外壁、侧壁有涂层，内壁涂层可控的血管涂层支架，使得该血管涂层支架内壁无涂层或形成有不连续的涂层，其方法能灵活控制血管涂层支架内壁的涂层量，工艺简单、条件易控制，获得的血管涂层支架良品率闻。
[0023]通过上述血管涂层支架制备方法获得的血管涂层支架由于其内壁无涂层或形成有不连续的涂层，有效降低了该血管涂层支架内壁涂层的量，因此，当该血管支架为药物涂层支架时，将其内置血管后，能既起到抑制血管再狭窄的作用，又不会抑制支架内皮化或带来其他副作用。
【专利附图】
【附图说明】[0024]图1是现有血管支架的支架本体结构示意图；
[0025]图2是图1所示的支架本体垂直于其轴线的横截面图；
[0026]图3是本发明实施例血管涂层支架制备方法的工艺流程图；
[0027]图4是本发明实施例血管涂层支架制备方法中，表层材料为邵氏硬度D低于60的橡胶或软塑料的芯轴穿设于血管支架本体的中空腔体中的状态图；
[0028]图5是图4中的芯轴经浸泡处理发生膨胀后其与血管支架本体的内壁无缝接触的示意图；
[0029]图6是图5中血管支架本体的支架杆与芯轴表面无缝接触的放大图；
[0030]图7是在图5所示的血管支架本体的支架杆上喷涂药物涂层液后经干燥形成的药物涂层的结构示意图；其中，在支架杆的内壁无药物涂层；
[0031]图8是本发明实施例血管涂层支架制备方法中，血管支架本体I经压握处理后其内壁与邵氏硬度D高于86的芯轴表面接触面的放大结构示意图；
[0032]图9是图8沿A-A的截面图；
[0033]图10是图8沿B-B的截面图；
[0034]图11是图8沿C-C的截面图；
[0035]图12是在图8所示的血管支架本体的支架杆上喷涂药物涂层液后经干燥形成的药物涂层的结构示意图；其中，在支架杆的内壁形成有不连续药物涂层；
[0036]图13是本发明实施例3血管涂层支架制备方法中血管支架本体I经压握处理后其支架杆内壁与芯轴表面接触面的放大结构示意图；
[0037]图14是图13所示的血管支架本体的支架杆上喷涂药物涂层液后经干燥形成的药物涂层的结构示意图；其中，在支架杆的内壁形成有不连续药物涂层；
[0038]图15是本发明实施例血管涂层支架制备方法中的药物涂层液采用超声喷涂工艺示意图；
[0039]图16是本发明实施例5提供的血管涂层支架的示意图；
[0040]图17是本发明实施例6提供的血管涂层支架的示意图。
【具体实施方式】[0041]为了使本发明的目的、技术方案及技术效果更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
[0042]由于现有的血管药物涂层支架一般大都是采用全涂层制备技术制备而成，导致该血管涂层支架内壁、外壁以及侧壁均有药物涂层。其中，内壁所存在的药物涂层会被释放进入血液中，循环至全身，对其他器官起到副作用，另外还会抑制血管涂层支架的内皮化，增加血栓形成的风险。因此，如果能对血管涂层支架内壁的药物涂层进行有效控制，能有效克服现有血管涂层支架所存在的不足。
[0043]基于上述原由，本发明实施例提供了能有效控制内壁药物涂层的血管涂层支架制备方法。该方法工艺流程如图3所示，同时请参见图4-15，其包括如下步骤:
[0044]S01.获取血管支架本体I和芯轴2:获取网格中空管状的血管支架本体I和与血管支架本体I的中空腔体11相匹配的芯轴2 ；
[0045]S02.将芯轴2同轴地穿设于血管支架本体I的中空腔体11中，并控制两者接触面的接触状态:将步骤SOl中获取的芯轴2穿设并卡设于血管支架本体I的中空腔体11中，使芯轴2外表面与血管支架本体I的内壁无缝接触或部分接触；
[0046]S03.在血管支架本体I上制备药物涂层3:将药物涂层液喷涂于S02中的中空腔体11穿设有芯轴2的血管支架本体I上，经干燥处理后移除芯轴2，得到血管涂层支架，且所述血管涂层支架的内壁无药物涂层3或形成有不连续的药物涂层3。
[0047]具体地，在上述步骤SOl中，芯轴2与血管支架本体I的中空腔体11形状匹配，因此，其能够穿设于血管支架本体I的中空腔体11中，并能够通过调节其直径大小以及表面软硬等因素，实现该芯轴2外表面与血管支架本体I的内壁的接触状态，如实现两接触面无缝接触或部分接触。因此，该芯轴2至少有如下实施例:
[0048]作为本发明第一种实施例，该芯轴2包括芯轴本体22和包覆在芯轴本体22表面的邵氏硬度D低于60的表层21。该表层21可为橡胶或软塑料或其他柔性材料制成，其结构如图4中所示的芯轴2结构。其中，该芯轴本体22可以是由金属、陶瓷或硬塑料制备而成。
[0049]作为本发明第二种实施例，该芯轴2由邵氏硬度D低于60的材料如橡胶或软塑料一体制备而成。
[0050]作为本发明第三种实施例，该芯轴2由邵氏硬度D高于86的材料一体制备而成。在具体实施例中，该芯轴2由邵氏硬度D高于86的金属、陶瓷或塑料等材料制备而成。
[0051]作为本发明第四种实施例，该芯轴2包括芯轴本体22和包覆在芯轴本体22表面的邵氏硬度D高于86的材料层21，其结构如同图4中所示的芯轴2结构。在具体实施例中，该邵氏硬度D高于86的材料层21由金属、陶瓷或塑料等材料制备而成。其中，该芯轴本体22可以是有金属、陶瓷或硬塑料制备而成。
[0052]应该理解的是，在芯轴2的第一和第二实施例中，邵氏硬度D低于60的数学表达式为邵氏硬度D ( 60。该第一和第二实施例的芯轴2可以实现该芯轴2表面与血管支架本体I内壁无缝接触。在芯轴2的第三和第四实施例中，邵氏硬度D高于86的数学表达式为邵氏硬度D > 86。该第三和第四实施例的芯轴2由于其表面的硬度相对较大，且由于血管支架本体I内壁凹槽124或/和倒角125的存在，如图8-10所示，芯轴2表面与血管支架本体I内壁接触后两触面之间存在部分间隙，即两接触面是部分接触的。
[0053]另外，在本发明实施例的教导下，采用其他结构的芯轴也在本发明实施例公开的范围之内。
[0054]该步骤SOl中，血管支架本体I为网格中空管状。具体的该血管支架本体I由支架杆12构成的具有内腔11的圆柱管状结构，支架杆12呈网格状结构。支架杆12截面包括支架杆外壁121、侧壁122、内壁123，如图7中所示的支架杆12的结构。其中，所有支架杆12的外壁121构成了血管支架本体I的外表面,所有支架杆12的内壁123构成了血管支架本体I的内表面。
[0055]对于本发明实施例，特别适宜选用支架杆12边缘有一定倒角血管支架本体1，或特别适宜选用支架杆12截面呈不规则的圆形、椭圆形、梯形、方形等的血管支架本体1，即至少是部分支架杆12内壁与血管支架本体I内径的圆弧不完全重合(即内壁的曲率半径与支架内径不同)的血管支架本体I。也即是本发明血管涂层支架制备方法实施例特别适合在该类至少是部分支架杆12内壁与血管支架本体I内径的圆弧不完全重合的血管支架本体I上形成药物涂层3。
[0056]在上述步骤S02中，芯轴2穿设并卡设于血管支架本体I的中空腔体11中的方式以及芯轴2外表面与血管支架本体I的内壁两接触面接触状态根据所选用的芯轴2硬度的不同有所不同。具体的当芯轴2的外层21的材料或芯轴2的整体材料为邵氏硬度D低于60的橡胶或软塑料或其他材料时，即该芯轴2表面与血管支架本体I的内壁无缝接触；当芯轴2的邵氏硬度D高于86时，即该芯轴2表面与血管支架本体I的内壁两接触面部分接触。因此，芯轴2穿设并卡设于血管支架本体I的中空腔体11中的方式至少具有以下几种实施例:
[0057]第一种实施例，如图4-6所示，当芯轴2为上述步骤SOl中第一实施例，即芯轴2包括芯轴本体22和包覆在芯轴本体表面的表层21为邵氏硬度D低于60的橡胶或软塑料层或其他材料时，先将芯轴2穿设于血管支架本体I的中空腔体11中，此时，两者状态如图4所示，芯轴2的外表面与血管支架本体I内壁并没发生无缝接触。将两者浸泡于试剂如正庚烷中，使表层21膨胀，待表层21膨胀直至芯轴2外表面与血管支架本体I的内壁无缝接触后取出，取出后的表层21与血管支架本体I的内壁无缝接触如图5、6所示，具体地，血管支架本体I的支架杆12内壁与表层21形成紧密的接触界面23，且两者边缘处24没有缝隙。
[0058]第二种实施例，与该第一种实施例基本相同，不同之处在于在将芯轴2与血管支架本体I 一起置于试剂中浸泡时或之后，同时对血管支架本体I的外表面沿该血管支架本体I的径向施加压握作用(也可不施加该径向力)，以减小血管支架本体I内径，使得表层21与血管支架本体I的内壁如同图5、6所示的无缝接触。
[0059]第三种实施例，当芯轴为上述步骤SOl中芯轴2的第二实施例，即芯轴2整体材料为邵氏硬度D低于60的橡胶或软塑料时，先将芯轴2的橡胶或软塑料进行拉伸变形，降低芯轴2直径，将芯轴2穿过血管支架本体I的中空腔体11后，除去拉伸作用，芯轴2变形复原，其外表面与血管支架本体I的内壁无缝接触，该实施例中芯轴2穿过中空腔体11时和除去拉伸作用后芯轴2外表面与血管支架本体I的内壁的接触状态分别如同图4、5所示的接触状态。其中，除去拉伸作用后的表层21与血管支架本体I的支架杆12内壁无缝接触状态如同图6所示接触状态，支架杆12与表层21形成紧密的接触界面23，且两者边缘处24没有缝隙。
[0060]第四种实施例，与该第三种实施例基本相同，不同之处在于除去对芯轴2拉伸作用使其变形复原后，还包括对血管支架本体I的外表面施加压握作用的步骤，以减小血管支架本体I内径，使得表层21与血管支架本体I的内壁如同图5、6所示的无缝接触。
[0061]第五种实施例，当芯轴2为上述步骤SOl中芯轴2的第三、四实施例，即该芯轴的邵氏硬度D高于86时，先将芯轴2穿设于血管支架本体I的中空腔体11中，再对血管支架本体I外表面进行压握处理，在压握处理过程中血管支架本体I受力而变形，使其内径减小，且呈现不规则形状。当除去压握的外力后，由于血管支架本体I尺寸有所反弹，又由于芯轴2的硬度相对较高，虽然在宏观上看血管支架本体I的内壁与芯轴2外表面貌似无缝接触，但是在显微镜下观察，血管支架本体I的内壁与芯轴2外表面存在缝隙，两者是部分接触的。具体地，血管支架本体I的支架杆12内壁与芯轴2外表面接触的状态放大图如图8所示，由于支架杆12存在的凹槽124或倒角125，使得其内壁与芯轴2外表面接触存在间隙。其中，沿图8中A-A截面图9可知，由于支架杆12凹槽124的存在，使得该处的支架杆12内壁与芯轴2外表面接触存在间隙；沿图8中B-B截面图10可知，由于支架杆12倒角125的存在，使得该处的支架杆12内壁与芯轴2外表面接触存在间隙；沿图8中C-C截面图11可知，由于支架杆12此处的内壁平整，因此，该处的支架杆12内壁与芯轴2外表面是无缝接触，不存在间隙。
[0062]综上，当芯轴2表层或整体的邵氏硬度D小于60时，通过前述方法，可使得芯轴2的外表面与血管支架本体I的内壁无缝接触；当芯轴2表层或整体的邵氏硬度D大于86时，通过前述方法，可使得芯轴2的外表面与血管支架本体I的内壁部分接触。
[0063]在上述步骤S03中，将药物涂层液喷涂在经上述步骤S02处理后的血管支架本体I上后，药物涂层液会粘附在血管支架本体I的外壁和侧壁，也即是会粘附在支架杆12的外壁和侧壁。同时，如果血管支架 本体I的内壁与芯轴2的外表面是无缝接触，那么无缝接触的两表面阻止了该药物涂层液的进入，待药物涂层液干燥后，从而避免在血管支架本体I内壁形成药物涂层3，如图7所示，而只在血管支架本体I的支架杆12外壁121和侧壁122形成药物涂层3，在其内壁123没有药物涂层3的形成，也即是在血管涂层支架的内壁无药物涂层3。
[0064]如果血管支架本体I的内壁与芯轴2的外表面是部分接触，如上文步骤S02中的第五种实施例，部分接触的两表面之间具有间隙，在后续的喷涂处理过程中，药物涂层液会通过血管支架本体I的内壁凹槽与芯轴2之间形成的间隙或/和血管支架本体I的内壁与芯轴2之间倒角所形成的间隙，如进入图9中凹槽124处和图10中倒角125处的间隙中并在干燥过程中形成药物涂层3，与此同时，药物涂层液也会被阻止进入血管支架本体I的内壁与芯轴2的外表面之间的无缝接触部分，如图11所示的无缝接触部分。因此，待干燥后并移除芯轴2后，该无缝接触部分没有药物涂层3的形成，而在两接触面有间隙部分则形成药物涂层3，从而使得在血管支架本体I的支架杆12内壁123上形成有不连续的药物涂层3，如图12、14所示。当然，此时在血管支架本体I的支架杆12外壁121和侧壁122形成药物涂层3。
[0065]该步骤S03中，药物涂层液喷涂于血管支架本体I上的方式优选喷涂的方式进行喷涂，具体的可以选用超声喷涂工艺喷涂药物涂层液，其工艺如图15所示，按照上文步骤S02的方法将芯轴2穿过血管支架本体I的中并使得芯轴2外表面与血管支架本体I的内壁两接触面无缝接触或部分接触后，将芯轴2 —端固定在转动轴4上，由转动轴4带动血管支架本体I转动和沿着芯轴2的轴线方向来回移动。用于喷射药物涂层液的喷嘴5固定在血管支架本体I正上方，药物涂层液经过喷嘴5喷射后再经超声雾化装置6超声雾化处理，使得雾化的药物涂层液喷向血管支架本体I上。由于雾化后的药物涂层液液滴非常小，易进入经上述步骤S02处理后的血管支架本体I各个部位，如可以进入上文步骤S02的第三种实施例中的血管支架本体I的内壁与芯轴2外表面间的缝隙里，因此可以得到血管支架本体I的外壁、侧壁有药物涂层，内壁有不连续药物涂层的血管涂层支架。其中，内壁的不连续药物涂层可以是指，该药物涂层包括若干相互隔开的分区；也可以是指，药物涂层仅有一块，且未完全覆盖该内壁。
[0066]该药物涂层液喷涂于血管支架本体I上的量可以根据实际生产的需要进行控制，在优选实施例中，该药物涂层液喷涂于血管支架本体I上的量为待干燥处理后形成药物涂层3的厚度是2~30 μ m。
[0067]该步骤S03中药物涂层液中含有药物活性成分和/或聚合物。在优选实施例中，该药物涂层液的溶质质量浓度为0.1~20%，该优选浓度有利于该药物涂层液的喷涂，特别有利于喷涂。其中，当该药物涂层液中含有药物活性成分时，该药物活性成分的含量优选为在药物涂层3中含量是2~30 μ g/mm (以支架长度计)
[0068]在具体实施例中，该药物活性成分为抗组织增生类药物、抗血小板类药物、抗血栓形成类药物、抗炎症反应类药物中的一种或几种复合物；其中，抗组织增生类药物可以但不仅仅是雷帕霉素、紫杉醇等，抗血小板类药物可以但不仅仅是西洛他唑(Cilostazol)，抗血栓形成类药物可以但不仅仅是肝素，抗炎症反应类药物可以但不仅仅是地塞米松。
[0069]在另一具体`实施例中，当药物涂层液含有聚合物时，该聚合物为丙交酯、乙交酯、ε -已内酯的均聚物或二者的共聚物或三者的共聚物；或者聚甲基丙烯酸丁酯、纤维素类，聚乙烯吡咯酮、聚乙烯醇、聚甲基丙烯酸甲酯、明胶、阿拉伯胶中的至少一种。
[0070]该含有药物活性成分和聚合物优选种类能够较好的防止血管再狭窄发生，利于血管涂层支架的内皮化，保证血运畅通。
[0071]在又一具体实施例中，药物涂层液的溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、三氯甲烷、三氯乙烷中的至少一种。当然也可以选用能够溶解药物活性成分和/或聚合物的其他溶剂。
[0072]该步骤S03中，经喷涂处理后的干燥处理的目的是使得粘附在血管支架本体I上的药物涂层液干燥形成药物涂层3，其干燥处理的方式可以采用常规的干燥方式，如常温干燥或烘干。待干燥处理后芯轴2的取出方式根据芯轴2的表面材料的硬度或者根据芯轴2卡设于血管支架本体I中的方式不同而不同，如当芯轴2是按照上文步骤S02中第一、二种实施例的方式卡设于血管支架本体I时，在干燥处理过程中，发生膨胀的表层21会失去吸收的溶剂而导致其直径缩小复原，因此，干燥后可直接抽出芯轴2即可；当芯轴2是按照上文步骤S02中第三、四种实施例的方式卡设于血管支架本体I时，待干燥处理后，再次对芯轴2施加外在的拉力，使得芯轴2变形直径变小，此时直接将该芯轴2从在血管支架本体I的中空腔体11中抽出；当芯轴2是按照上文步骤S02中第五种实施例的方式卡设于血管支架本体I时，待干燥处理后，直接对芯轴2施加外力，直接将该芯轴2从在血管支架本体I的中空腔体11中抽出。
[0073]由上述可知，本发明提供的血管涂层支架制备方法能够通过控制芯轴2表面与血管支架本体I内壁两接触面的接触，并能结合传统的喷涂工艺制备出外壁、侧壁有药物涂层，且内壁无药物涂层或形成有不连续的药物涂层的内壁药物涂层可控的血管涂层支架。而且尤其适合在至少是部分支架杆12内壁与血管支架本体I内径的圆弧不完全重合的这一类血管支架本体I上形成内壁可控的药物涂层。
[0074]相应地，本发明实施例还提供了血管涂层支架，该血管涂层支架可以采用上文所述的血管涂层支架制备方法制备获得。因此，该血管涂层支架包括血管支架本体和结合在该血管支架本体表面和侧面上的涂层，其中，血管支架本体的结构如图4、5中所示的血管支架本体1，且在该血管支架本体I内壁无药物涂层3或涂设有不连续的药物涂层3，如图
7、12和14所示。其中，该药物涂层3可以是由第一涂层与第二涂层构成，且，第二涂层涂设与第一涂层的外表。
[0075]该药物涂层3的材料也如同上文所述的药物涂层液中的药物活性成分和/或聚合物，在优选实施例中，该药物涂层3的厚度为2~30 μ m。当该药物涂层3含有药物活性成分时，该药物活性成分的含量优选为在药物涂层中含量是2~30 μ g/mm。
[0076]由于在该血管涂层支架内壁无药物涂层或形成有不连续的药物涂层，有效降低了该血管涂层支架内壁的药物涂层的量，因此，将其入血管后，能既起到抑制血管再狭窄的作用，又不会抑制支架内皮化或带来其他副作用。
[0077]以下通过具 体的实施例对本发明实施例血管涂层支架及其制备方法做进一步说明。
[0078]实施例1
[0079]一种血管涂层支架及其制备方法，该血管涂层支架制备方法如下:
[0080]Sll:制备一芯轴2，如图4所示，该芯轴2由不锈钢棒22和包覆在不锈钢棒22表面的硅橡胶管21组成，硅橡胶的邵氏硬度D值为50，该芯轴2外径为0.9_ ;同时提供如图4所示中的金属支架本体即血管支架本体I,其内径为1.0mm，其支架杆12的截面为边缘有倒角的梯形；
[0081]S12:将芯轴2穿设于金属支架本体I的中空腔体11中后一起放入正庚烷中浸泡2min后取出，硅橡胶吸收正庚烷后膨胀，金属支架本体I尺寸不变，从而使得硅橡胶管21外壁与金属支架本体I的支架杆12内壁无缝接触，如图5所示，显微镜下观察支架杆12内壁均匀嵌入硅橡胶管21外表面，形成无缝接触的界面13，支架杆12与芯轴2接触的边缘14没有缝隙，如图6所示。
[0082]S13:将金属支架本体I与芯轴2固定在如图15所示的转动轴4上，通过转动轴4带动旋转并沿着转动轴4的轴向方向来回移动，药物涂层溶液通过固定在金属支架本体I上方的经过喷嘴5喷出后再经超声雾化装置6超声雾化，落在支架表面，将喷涂后的金属支架本体I连同芯轴2在空气中干燥至少5min，待硅橡胶管21中吸附的正庚烷挥发后，外径变小，取下芯轴2，得到的支架杆12外壁121、侧壁122形成有药物涂层3，内壁123无药物涂层3的单面涂层血管涂层支架，如图7所示。其中，药物涂层溶液为含有雷帕霉素的四氢呋喃溶液，雷帕霉素的含量为5% ;超声喷涂设备为型号是MediCoat2000的超声喷涂仪，其超声功率设置为0.5~1.5w ;经药物涂层溶液喷涂在支架杆12外壁121、侧壁122所形成的药物涂层3的厚度为20 μ m。
[0083]实施例2
[0084]一种血管涂层支架及其制备方法，该血管涂层支架制备方法如下:
[0085]S21:提供一金属血管支架，内径为IOmm,制备一芯轴2,该芯轴2为外径略小于金属支架本体内径的聚四氟乙烯(PTFE)棒，该PTFE棒的邵氏硬度D为90 ;该金属支架本体的结构如同实施例1中金属支架本体I ;
[0086]S22:将芯轴2穿设于金属支架本体的中空腔体11中后，将穿设有芯轴2的金属支架本体放入压握机中压握处理，金属支架本体直径变小而PTFE芯轴2尺寸不变，由于PTFE芯轴2比较硬，压握后金属支架本体尺寸有回弹现象，且金属支架本体的支架杆12截面会呈现出不规则的形状，虽然宏观支架杆12内壁与PTFE棒即芯轴2外壁无缝接触，但在显微镜下观察，金属支架本体内壁与PTFE棒外壁存在缝隙，如图8所示，从图8中AA、BB、CC三个位置做截面图，分别见图9、10、11。AA处支架杆12内壁中间部分出现凹槽124，与芯轴2表面接触后仍然存在缝隙处支架杆12边缘出现一定倒角125的缺损，与芯轴2接触后也存在缝隙，CC处支架杆12内壁恰好与芯轴2表面完全接触；
[0087]S23:将金属支架本体与芯轴2固定在如图15所示的转动轴4上，通过转动轴4带动旋转并沿着转动轴4的轴向方向来回移动，药物涂层溶液通过固定在金属支架本体上方的经过喷嘴5喷出后再经超声雾化装置6超声雾化，落在支架表面，将喷涂后的金属支架本体连同芯轴2放入30~60°C的烘箱中干燥至少lOmin，取出PTFE棒，得到的支架杆12外壁、侧壁形成有药物涂层3，内壁形成有不连续的药物涂层3的血管涂层支架，如图12所示。其中，药物涂层溶液为含有质量比为4:6的聚合物和肝素混合物，其中聚合物的质量百分含量为5% ;超声喷涂设备为型号是MediCOat2000的超声喷涂仪，其超声功率设置为0.5~
1.5w ;经药物涂层溶液喷涂在支架杆12外壁、侧壁和部分内壁，所形成的药物涂层3的厚度约为50 μ m。
[0088]实施例3
[0089]一种血管涂层支架及其制备方法，该血管涂层支架制备方法如下:
[0090]S31:提供一芯轴2，内径为4.5mm，和如图4所示中的金属支架本体，内径为5mm，即血管支架本体I,该芯轴2为不锈钢棒，其外径略小于金属支架本体的内径；
[0091] S32:将芯轴2穿设于金属支架本体的中空腔体中后，将穿设有芯轴的金属支架本体放入压握机中压握处理，金属支架本体直径变小而不锈钢棒尺寸不变，由于不锈钢棒比较硬，压握后金属支架本体尺寸有回弹现象，且金属支架本体的支架杆12截面会呈现出不规则的形状，在显微镜下观察，金属支架本体内壁与不锈钢棒即芯轴2外壁存在缝隙，如图13所示，具体地，支架杆12内壁出现凹槽124和其出现倒角125 ；
[0092]S33:将金属支架本体与芯轴2固定在如图15所示的转动轴4上，通过转动轴4带动旋转并沿着转动轴4的轴向方向来回移动，药物涂层溶液通过固定在金属支架本体上方的经过喷嘴5喷出后再经超声雾化装置6超声雾化，落在支架表面，将喷涂后的金属支架本体连同芯轴2放入30~60°C的烘箱中干燥至少5min，取出PTFE棒，得到的支架杆12外壁、侧壁形成有药物涂层3，内壁形成有不连续的药物涂层3的血管涂层支架，如图14所示。其中，药物涂层溶液为含有聚合物和雷帕霉素的混合物，其质量含量百分含量均为1%;超声喷涂设备为型号是Medicoat2000的超声喷涂仪，其超声功率设置为0.5~1.5w ;经药物涂层溶液喷涂在支架杆上的涂层厚度约为35 μ m。
[0093]实施例4
[0094]一种血管涂层支架及其制备方法，该血管涂层支架制备方法如下:
[0095]S41:制备一芯轴，该芯轴为外径为3.1mm的邵氏硬度D50的顺丁橡胶管；同时提供如图4所示中的金属支架本体即血管支架本体1，其内径为3.0mm ；
[0096]S42:对顺丁橡胶管的芯轴进行拉伸处理，使其外径尺寸变小，低于3.0mm以下时使其穿设于金属支架本体的中空腔体中后，除去拉伸作用的外力，使得顺丁橡胶管外径尺寸恢复至原有尺寸，则金属支架本体内壁与顺丁橡胶管外壁无缝接触，显微镜下观察发现，金属支架本体支架杆内壁均匀嵌入顺丁橡胶管外壁；
[0097]S43:将金属支架本体与顺丁橡胶管芯轴固定在如图15所示的转动轴4上，通过转动轴4带动旋转并沿着转动轴4的轴向方向来回移动，药物涂层溶液通过固定在金属支架本体I上方的经过喷嘴5喷出后再经超声雾化装置6超声雾化，落在支架表面，药物涂层厚度达到15 μ m时，停止喷涂，再次对顺丁橡胶管施加拉伸外力将其拉伸后从金属支架本体腔体中取出，得到金属支架本体的支架杆外壁，侧壁有药物涂层，内壁无药物涂层的血管涂层支架。其中，药物涂层溶液为含3%聚乳酸和3%雷帕霉素的乙酸乙酯溶液；超声喷涂设备为型号是MediCOat2000的超声喷涂仪，其超声功率设置为0.5~1.5w ;经药物涂层溶液喷涂在支架杆的涂层厚度约为20 μ m。
[0098]实施例5
[0099]一种血管涂层支架及其制备方法，该血管涂层支架制备方法如下: [0100]S51:提供一芯轴2和如图4所示中的内径为1.6mm金属支架本体即血管支架本体I ;其中，该芯轴2包括直径为1.3_的不锈钢圆柱本体，在圆柱表面涂上润滑油后，将厚度为0.01mm的聚四氟乙烯(PTFE)薄膜均匀裹在不锈钢圆柱表面，该PTFE膜的邵氏硬度为30，经过多层PTFE膜缠绕，直至不锈钢圆柱表面PTFE膜的总厚度至少是0.2mm ；
[0101]S52:将芯轴穿设于金属支架本体的中空腔体中后，将穿设有芯轴的金属支架本体放入压握机中压握处理，金属支架本体直径变小直至其内壁与芯轴的PTFE薄膜无缝接触，在显微镜下观察，金属支架本体的支架杆截面为带有倒角的不规则方形，金属支架本体内壁已经均匀嵌入PTFE膜上；
[0102]S53:将金属支架本体与芯轴固定在如图15所示的转动轴4上，通过转动轴4带动旋转并沿着转动轴4的轴向方向来回移动，药物涂层溶液通过固定在金属支架本体I上方的经过喷嘴5喷出后再经超声雾化装置6超声雾化，落在支架表面，喷涂接触后，取下不锈钢柱，然后将PTFE膜拉伸变形，从而使之与支架内壁分离，得到的金属支架本体外壁和侧壁有药物涂层，内壁没有药物涂层的血管涂层支架。其中，药物涂层溶液为含有质量百分浓度0.1%~15%的聚乳酸溶液，在另一实施例中，该聚乳酸溶液为0.1%~10% ;超声喷涂设备为型号是MediCOat2000的超声喷涂仪，其超声功率设置为0.5~1.5w ;经药物涂层溶液喷涂在支架杆的涂层厚度约为5 μ m。
[0103]实施例6
[0104]将实施例5制备的外壁和侧壁有第一涂层，内壁没有第一涂层的单面涂层支架，直接固定在转动轴4上，支架管腔内无芯轴，然后对整个支架杆进行均匀喷涂，喷涂溶液含聚乳酸0.5%，喷涂结束后，得到具有两层涂层的支架，即在第一涂层表面还形成有第二涂层(聚合物涂层)，且第二涂层覆盖该单面涂层支架的外壁、内壁和侧壁。最终支架外壁涂层总厚度约15 μ m，喷涂仪参数同实施例5。
[0105]实施例7
[0106]一种血管涂层支架及其制备方法，该血管涂层支架制备方法如下:
[0107]S71:提供内径为1.2mm金属支架本体即血管支架本体I ;将支架直接固定在喷涂仪旋转轴4上，对整个支架进行喷涂，喷涂溶液含有0.5%的聚乳酸，得到内外壁均有第二涂层的支架，第二涂层厚度为10~15 μ m。
[0108]S72:提供芯轴2包括直径为1.0mm的不锈钢圆柱本体，在圆柱表面涂上润滑油后，将厚度为0.01mm的聚四氟乙烯(PTFE)薄膜均匀裹在不锈钢圆柱表面，该PTFE膜的邵氏硬度为30，经过多层PTFE膜缠绕，直至不锈钢圆柱表面PTFE膜的总厚度至少是0.2mm ；
[0109]S73:将芯轴穿设于S71制备好的有涂层的金属支架本体的中空腔体中后，将穿设有芯轴的金属支架本体放入压握机中压握处理，金属支架本体直径变小直至其内壁与芯轴的PTFE薄膜无缝接触，在显微镜下观察，金属支架本体的支架杆截面为带有倒角的不规则方形，金属支架本体内壁已经均匀嵌入PTFE膜上；
[0110]S74:将金属支架本体与芯轴固定在如图15所示的转动轴4上，通过转动轴4带动旋转并沿着转动轴4的轴向方向来回移动，药物涂层溶液通过固定在金属支架本体I上方的经过喷嘴5喷出后再经 超声雾化装置6超声雾化，落在支架表面，喷涂接触后，取下不锈钢柱，然后将PTFE膜拉伸变 形，从而使之与支架内壁分离，得到的金属支架本体有两层涂层，即第二涂层为聚合物涂层，分布在支架本体的内壁、外壁和侧壁，第一涂层为药物涂层，且第一涂层只分布在外壁和侧壁，即整个支架的外壁和侧壁有药物涂层，内壁只有聚合物涂层而没有药物涂层。此药物涂层溶液为含有质量百分浓度3%的聚乳酸和3%的雷帕霉素，超声喷涂设备为型号是Medicoat2000的超声喷涂仪，其超声功率设置为0.5~1.5w ;经药物涂层溶液喷涂在支架杆的外壁的涂层厚度约为20 μ m。
[0111]对比实施例
[0112]获取如实施例1中的血管支架本体，不在其中空腔体穿设芯轴，而是直接将该血管支架本体直接固定在如图15所示的转动轴4上，通过转动轴4带动以100~300r/min的速率旋转并沿着转动轴4的轴向方向来回移动，药物涂层溶液通过固定在金属支架本体I上方的经过喷嘴5喷出后再经超声雾化装置6超声雾化，落在支架表面，将喷涂后的金属支架本体I干燥，得到的血管涂层支架内外表面有均匀的涂层。
[0113]以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
【权利要求】
1.一种血管涂层支架制备方法，包括如下步骤: 将芯轴同轴地贯通于血管支架本体的腔体内，所述芯轴表层或整体的邵氏硬度D小于60 ； 改变所述芯轴的外表面与所述血管支架内壁的间隙，直至两者无缝接触； 将涂层液喷涂于所述血管支架本体；和 移除所述芯轴。
2.—种血管涂层支架制备方法，包括如下步骤: 将芯轴同轴地贯通于血管支架本体的腔体内，所述芯轴表层或整体的邵氏硬度D大于86 ； 改变所述芯轴的外表面与所述血管支架内壁的间隙，直至两者部分接触； 将涂层液喷涂于所述血管支架本体；和 移除所述芯轴。
3.如权利要求1或2所述的血管涂层支架制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括在将芯轴同轴地贯通于所述腔体内前，在所述血管支架本体的外壁、内壁和侧壁中至少一壁形成涂层。
4.如权利要求1或2所述的血管涂层支架制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括在所述涂层液形成的涂层表面形成涂层。
5.如权利要求1或2所述的血管涂层支架制备方法，其特征在于:所述表层可发生弹性形变,且外径大于所述血管支架本体的内径,所述将芯轴同轴地贯通于所述腔体内和改变所述芯轴的外表面与所述血管支架内部的间隙包括:拉伸所述芯轴至所述芯轴的外径小于所述内径；将所述芯轴同轴地贯通所述血管支架本体；除去拉伸作用至所述芯轴恢复形变。
6.如权利要求1或2所述的血管涂层支架制备方法，其特征在于，所述芯轴外径大致与所述血管支架本体的内径匹配，所述改变所述芯轴的外表面与所述血管支架内部的间隙包括:将贯通有所述芯轴的血管支架本体置于试剂中浸泡，直至所述芯轴表层膨胀至所述芯轴外表面与血管支架本体的内壁无缝接触或部分接触后从所述试剂中取出。
7.如权利要求1或2所述的血管涂层支架制备方法，其特征在于:所述芯轴外径略小于所述血管支架本体的内径，所述改变所述芯轴的外表面与所述血管支架内壁的间隙包括沿所述血管支架本体的径向挤压所述血管支架本体。
8.如权利要求1或2所述的血管涂层支架制备方法，其特征在于，所述涂层液以超声喷涂工艺喷涂于所述血管支架本体外表面，超声功率为0.5~1.5w。
9.如权利要求1或2所述的血管涂层支架制备方法，其特征在于，所述血管涂层支架本体的内径不等于所述血管涂层支架本体内壁的曲率半径。
10.一种血管涂层支架，包括血管涂层支架本体和形成于所述血管涂层支架本体外壁和侧壁的第一涂层，其特征是，所述血管涂层支架还包括第二涂层，所述第二涂层位于所述第一涂层表面，或位于所述第一涂层与所述血管支架本体外表面之间。
11.如权利要求10所述的血管涂层支架，其特征在于，所述血管涂层支架本体的内径不等于所述血管涂层支架本体内壁的曲率半径，所述内壁上的涂层包括若干分区，各分区之间相互隔开。
12.如权利要求10所述的血管涂层支架，其特征在于，所述第一涂层还覆盖所述血管涂层支架本体的部分内壁。
13.如权利要求12所述的血管涂层支架，其特征在于，所述第二涂层覆盖所述外壁、侧壁和内壁中至少一壁。
14.如权利要求11-13任一项所述的血管涂层支架，其特征在于，所述第一涂层和第二涂层皆为药物涂层；或所述第一涂层为药物涂层，所述第二涂层为非药物涂层；或所述第一涂层和第二涂层皆为聚合物涂层。
【文档编号】A61F2/82GK103705324SQ201310752335
【公开日】2014年4月9日 申请日期:2013年12月31日 优先权日:2013年12月31日
【发明者】陈丽萍, 谭茂彩, 张德元, 孙宏涛 申请人:先健科技(深圳)有限公司