口腔黏膜液体的雌二醇组合物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及低剂量雌二醇溶液，其用于适合在替代疗法或低雌二醇水平的补充中的口腔黏膜给药，并且还用于预防、减轻或治疗与女性患者中低内源性雌二醇水平相关的症状。
【专利说明】口腔黏膜液体的雌二醇组合物
【技术领域】
[0001] 本发明涉及低剂量雌二醇溶液，其用于适合在替代疗法或低雌二醇水平的补充中 的口腔黏膜给药，并且还用于预防、减轻或治疗与女性患者中低内源性雌二醇水平相关的 症状。 技术背景
[0002] 目前的雌二醇疗法包括口服、经皮、注射和阴道制剂。经皮传送包括贴剂、凝胶、洗 剂和喷雾，而阴道产品包括栓剂、霜剂和环。
[0003] 雌二醇，作为片剂、丸剂或胶囊口服时，在胃肠道吸收并且在肝脏中代谢后（首过 代谢），大部分转化成雌酮。这引起雌二醇/雌酮比例的失衡，该比例在经前女性中通常为 1:1。这种失衡主要会引起脂质和凝血因子的变化。非口服产品（经皮、阴道）避免了这种 肝脏首过代谢，并且因此被认为是雌二醇补充的首选。
[0004] 通常，使用最低剂量的激素雌二醇可能是明智的，因为过量用药可能会导致与非 生理性激素水平相关的副作用。低剂量非口服产品是首选，因为（1)给药的低剂量，（2)雌 二醇及其代谢物雌酮水平之间的生理性比例，和（3)因此降低的不利作用风险。由于子宫 内膜在给药非常低剂量的雌二醇时没有增生，因此，当相对的治疗（连续或循环共同给药 孕激素）不是绝对的需要时，使用非常低的剂量也可以是有益的。
[0005] 在对新的雌二醇产品的研究中，已经考虑了非口服给药，包括用于鼻和口腔黏 膜给药的产品。US5955098公开了颊气溶胶喷雾剂，其包含推进剂50-95 %、非极性溶剂 5-50 %、活性药物化合物0.001-15 % (包括雌二醇）和调味剂0.05-5 %。US6110486公 开了含有溶解于药物学上可接受的极性溶剂中的雌二醇的颊喷雾，以组合物的重量％ 计，其包含极性溶剂75-99. 8 %，活性化合物0. 68-40 %。作为用于喷雾的溶剂，使用了 200-1000MW(优选200-600)的低分子量醇类和多元醇类，以及还有低分子量醇类和多元醇 类，如甘油和水。举例说明的是含有雌二醇和85%聚乙二醇的喷雾制剂。然而，这种溶剂在 口中具有苦的烧焦味，主要基于这样的成分形成喷雾，对于长期使用，可接受性差。
[0006] US2011/0097405公开了一种口腔黏膜雌二醇产品，其主要是在口腔中吸收，而不 是在胃肠道中。其是水溶性膜，称为糯米纸剂（wafer)。这样含有低剂量雌二醇的糯米纸 剂在口中快速溶剂，由此释放雌二醇，其随后可以通过口腔黏膜途径被吸收。EP0371466和 W02010/089078中公开了包含雌二醇的颊片。EP1867321中公开了用于口腔黏膜给药的含 有雌二醇和环糊精的含药纸。
[0007] EP0349091中已经描述了用于鼻施用的水溶液中的17β-雌二醇和/或孕酮的二 甲基-β -环糊精复合物的制剂。一种这样的含有在甲基化-β -环糊精中复合的17 β -雌 二醇的制剂已经允许以商品名Aerodiol?用于医用。这种鼻喷雾产品，以300 μ g/天的低 剂量给药，在治疗绝经期症状中与2mg 口服片剂/天一样有效。其显示出降低的副作用，即， 较少的乳腺痛发作和停药出血。此外，报道了对一些脂质参数，对骨吸收、骨形成和骨矿物 质密度的标志物的有益效果。最后，发现了与口服治疗相比，使用鼻内给药雌二醇，乳房压 痛感较低。
[0008] 由于频繁鼻给药的副作用，推荐Aerodiol?每天以高剂量给药一次，导致高的峰 雌二醇水平。在10_30min内达到这些水平，并且在给药后约两小时中水平回落至峰值的 10% (Devissaguet 等，Eur. J. Drug Metabol. Pharmacokineticsl999 ;24 :265-271)。这意 味着每天鼻内给药一次Aerodiol?导致"搏动的（pulsatile) "谱，包括每天一个大的峰，接 着是其中雌二醇水平保持在低水平的阶段。通过所需量的Aerodiol?鼻喷雾给药300 μ g 雌二醇后的峰水平达到1400pg/l的值。每次化验的正常雌二醇水平略有不同，但在月经周 期过程中范围为100-500pg/ml。这意味着用鼻Aerodiol?获得的1400pg/ml的峰水平比 绝经前女性的最高正常水平高约3倍。
[0009] 与鼻给药相关的再一个缺陷是在如导致流涕或鼻塞的感冒或过敏的情况中，接近 鼻粘膜将受到阻碍。这导致不一致的鼻吸收，或甚至没有鼻吸收。Aerodiol?的产品特征 教导了在该情况中，病人可以通过口腔黏膜途径给药双倍剂量的Aerodiol?，以达到相似的 雌二醇血清水平。
[0010] 此外，鼻给药可以在鼻中产生局部副作用，如局部刺激、发痒、流涕（rhinorrhoea) 打喷嚏和鼻出血。多次鼻给药增加了这些不希望有的副作用。
[0011] 本发明的第一个目的是避免雌二醇的鼻给药以及与其相关的副作用。
[0012] 本发明的第二个目的是提供用于口腔黏膜给药的雌二醇组合物，其不需要给药高 剂量的雌二醇，如例如，口腔黏膜给药Aerodiol?需要的双倍剂量。
[0013] 此外，本发明的目的是提供新的用于雌二醇给药的剂量方案，其提供了达到正常 雌二醇血浆水平的生理学药物动力学谱。一个特别的目的是提供了具有低雌二醇峰水平的 剂量方案，特别是将最高雌二醇水平保持在500pg/ml以下的方案，并且避免了给药现有的 鼻制剂看到的高峰血清水平。
[0014] 本发明还有一个目的是提供包含低剂量雌二醇制剂的新的和改进的剂型，用于适 用于口腔黏膜，其（1)传送了与鼻给药相似或更好的生物利用率，（2)提供了由此可以将剂 量个性化的剂型，（3)具有灵活的用药频率和（4)给予了更好的病人顺从性。
【发明内容】
[0015] 在一个方面中，本发明涉及一种非水性（或基本上是非水性）的溶液，其含有 0.01-0.9% (w/v)的雌二醇，或等量的其药物学上可接受的水合物或酯，5-30% (v/v)的 C2_C5醇以及70-95% (v/v)的C2-C6醇和C8-C22脂肪酸的酯，通过口腔黏膜给药一定剂量的 所述溶液来用于治疗具有降低的雌二醇水平的人类女性，所述剂量含有〇. 01-0. 3mg雌二 醇，或等量的其药物学上可接受的水合物或酯。
[0016] 在另一个方面中，本发明涉及一种溶液，其含有〇· 01-0. 9% (w/v)的雌二醇，或等 量的其药物学上可接受的水合物或酯，5-30% (v/v)的(：2-(：5醇以及70-95% (v/v)的(：2-(：6 醇和C8-C22脂肪酸的酯，所述溶液用于制造药物，所述药物通过口腔黏膜给药一定剂量的所 述溶液来用于治疗具有降低的雌二醇水平的人类女性，所述剂量含有〇. 01-0. 3mg雌二醇， 或等量的其药物学上可接受的水合物或酯。
[0017] 本发明的溶液可以通过各种给药以预定含量来给药，在一个时间点或多个时间点 给药，选择的给药使得所得到的雌二醇血液血清水平在给药整天接近正常水平。合适地，本 发明的溶液可以以将女性的雌二醇血清水平恢复至正常水平的方式来给药。
[0018] 根据本发明的这些方面，因此可以如以下所述的，通过单次或多次给药来给药所 述剂量。所述剂量可以具有1〇μ 1至300μ 1体积的所述溶液，优选25μ 1至100μ 1-例如， 25μ 1、50μ 1 或 100μ 1。
[0019] 可以在一个或多个时间点用一定剂量的所述溶液来治疗人类女性。本发明的溶液 可以每日给药一次或每日多次，例如，每天两次、三次、四次、五次或六次剂量。在一些实施 方案中，多次给药可以以规律的时间段来进行，例如，每小时或每两小时、三小时或四小时。
[0020] 在一个实施方案中，可以在1至4小时范围中的时间段内间歇地给药剂量，特别是 以相等的时间间隔来给药，例如，以约1，或2,或3或4小时的间隔。
[0021] 通常，每天可以给药1-6个剂量，例如，每天1、2、3、4、5或6个剂量，或每天1-4个 剂量，或每天1-2个剂量。
[0022] 在不同的方面中，本发明涉及一种治疗具有降低的雌二醇水平的人类女性的方 法，所述方法包括在一个或多个时间点通过口腔黏膜将一定剂量的溶液给药于需要的人类 女性病人，所述溶液含有0.01-0. 9% (w/v)的雌二醇，或等量的其药物学上可接受的水合 物或酯，5-30% (v/v)的C2-C5醇以及70-95% (v/v)的C2-C6醇和C8-C22脂肪酸的酯；其中 通过单次或多次给药来给予所述剂量，并且所述剂量包含0. 01-0. 3mg雌二醇，或等量的其 药物学上可接受的水合物或酯。
[0023] 所述剂量可以具有10μ 1至300μ 1体积的所述溶液，优选25μ 1至100μ 1-例如， 25μ 1、50μ 1 或 100μ 1。
[0024] 可以通过喷雾、配药笔或传送液滴的装置来进行口腔黏膜给药。因此，在进一步的 方面中，本发明提供了包含喷雾、配药笔和传送液滴的装置的剂型，所述剂型包含本文中特 意说明的溶液。
[0025] 本发明的雌二醇溶液可以用于通过以下的一个或多个方式来单独调整的剂量方 案中，所述方式为：1.通过剂量本身，2.喷雾或液滴的体积，3.喷雾或液滴的数量，4.通过 单次或多次给药，5. -个或多个时间点，和6.通过每日给药的频率。可以根据上述方案来 给药所述溶液。
[0026] 在一个实施方案中，本发明的溶液或用于本发明中的溶液含有10-30 %乙醇（v/ v)、70-90%豆蘧酸异丙酯或棕榈酸异丙酯和0. 01-0. 9%雌二醇，或等量的其药物学上可接 受的水合物或酯。
[0027] 在一个实施方案中，本发明的溶液或用于本发明中的溶液含有0.01-0. 5% (w/v) 雌二醇，或等量的其药物学上可接受的水合物或酯。
[0028] 在再另一个方面中，本发明涉及包含如本文中详细说明的雌二醇或等量的其药物 学上可接受的水合物或酯的溶液，用于治疗、预防或减轻人类女性中由不足的内源性雌激 素生成量引起的症状，或用于制造治疗、预防或减轻人类女性中由不足的内源性雌激素生 成量引起的症状的药物中。这些症状的实例包括头痛、恶心、血管舒缩症状（热潮）、泌尿生 殖器萎缩的症状、骨矿物质密度的降低、骨质疏松和提高的骨折风险或发生率。
[0029] 在再另一个方面中，本发明涉及一种治疗、预防或减轻人类女性中由不足的内源 性雌激素生成量引起的症状的方法，所述方法包括口腔黏膜给药包含如本文中详细说明的 雌二醇或等量的其药物学上可接受的水合物或酯的溶液。这些症状的实例如上所述。
[0030] 在本发明的再另一个方面中，提供了如本文中详细说明的雌二醇的溶液，通过单 次或多次给药，经由预定含量的所述溶液的口腔黏膜途径，通过在一个或多个时间点的给 药，用于治疗人类女性中降低的雌二醇水平，或用于制造治疗人类女性中降低的雌二醇水 平的药物，所述预定含量表示0.01-0. 3mg雌二醇的剂量，在10μ 1至300μ 1范围的体积 中，优选25μ 1至100μ 1 ;例如25μ 1、50μ 1或100μ 1。已经发现了以这种方式的雌二醇 给药引起与给药的雌二醇含量成比例的雌二醇血清水平的受控提高。
[0031] 在本发明的再另一个方面中，提供了一种非水性（或基本上是非水性）的溶液，其 含有0.01-0. 9% (w/v)的雌二醇，或等量的其药物学上可接受的水合物或酯，5-30% (ν/ν) 的C2-C5醇以及70-95% (ν/ν)的C2-C6醇和C8-C22脂肪酸的酯，用于治疗具有热潮的人类 女性；其中通过口腔黏膜给药所述溶液，优选通过颊、颊上颌骨（buccomaxillary)或颊齿 銀（buccogingival)给药，热潮一发生就给药，给药剂量为0. 01-0. 3mg雌二醇，在10 μ 1至 300μ 1范围体积的所述溶液中，优选25μ 1至100μ 1 ;例如25μ 1、50μ 1或100μ 1。
[0032] 在本发明的再另一个方面中，提供了一种如本文中详细说明的雌二醇的溶液，通 过单次或多次给药，经由预定含量的所述溶液的口腔黏膜途径，通过在一个或多个时间点 的给药，用于治疗绝经后人类女性中降低的雌二醇水平或用于制造治疗绝经后人类女性中 降低的雌二醇水平的药物；所述预定含量表示〇. 01-0. 3mg雌二醇的剂量，由此在所需的时 间段中，将女性的雌二醇水平升高和/或保持在高于20,高于30,高于40或高于50pg/ml， 并且低于500pg/ml，尤其在50-500pg/ml之间。
[0033] 在再另一个方面中，本发明涉及一种非水性（或基本上是非水性）的溶液，其含有 0.01-0.9% (w/v)的雌二醇，或等量的其药物学上可接受的水合物或酯，5-30% (v/v)的 C2_C5醇以及70-95% (v/v)的C2-C6醇和C8-C22脂肪酸的酯。
[0034] 在一些实施方案中，C2_C5可以是乙醇，而C2_C 6醇和C8_C22脂肪酸的酯可以是豆蘧 酸异丙酯或棕榈酸异丙酯。
【具体实施方式】
[0035] 本文中引用的任何参考文献通过引用并入本文中。
[0036] 如本文中所用的，术语"患者是指人类。术语"患者"和"病人"可以互换使用。
[0037] 术语"水平"、"血清水平"、"血液水平"、"血浆水平"和"血液血清水平"在本文中 可以互换使用。
[0038] 如本文中使用的，术语"口腔黏膜"是指颊、颊上颌骨、舌下、齿龈、颊齿龈和腭。
[0039] 术语"溶液"是指在环境温度和体温下是液体的溶液。
[0040] 在本文中使用时，术语"雌二醇"表示17-α-雌二醇或17-β-雌二醇。在本发明 中优选的雌二醇是17-β -雌二醇的形式。术语"雌二醇"和"雌二醇衍生物"用来涵盖雌 二醇自身及其任何药物学上可接受的水合物、酯或衍生物。术语"雌二醇的药物学上可接受 的酯"是指雌二醇的酯，如，例如，雌二醇戊酸酯、雌二醇醋酸酯、雌二醇苯基丙酸酯、雌二醇 丙酸酯、雌二醇庚酸酯、雌二醇i^一酸酯、雌二醇苯甲酸酯、雌二醇环戊丙酸酯、雌二醇硫酸 酯和雌二醇氨基磺酸酯。
[0041] 术语"c2-c5醇"是指具有两个至五个碳原子的醇类，例如，2、3、4或5个碳原子。 这些的特定亚组是单羟基饱和的支链或非支链c 2-c5醇类，如例如乙醇、1-丙醇、异丙醇、丁 醇、戊醇，或二羟基醇类，如丙二醇，或三羟基醇类，如丙三醇。
[0042] 短语"C8_C22脂肪酸和C2_C 6醇的药物学上可接受的酯"是指这样的酯并且还包括 植物油。c8-c22脂肪酸包含具有8至22个碳原子的脂肪酸（例如，8、10、12、14、18、20或22 个碳原子），如，例如，肉豆蘧酸、棕榈酸、硬脂酸、花生酸或油酸。C 2-C6醇包含具有2至6个 碳原子的醇类（例如，2、3、4、5或6个碳原子），特别是如本文中详细说明的C 2-C5醇，以及 具有6个碳原子的同系物，如己醇，还包括二醇类和三醇类，如乙醇、异丙醇、丙二醇和丙三 醇。
[0043] C8_C22脂肪酸和C2_C6醇的酯的实例包括豆蘧酸异丙酯、棕榈酸异丙酯和硬脂酸异 丙酯。植物油的实例是芝麻油、玉米油、蓖麻油和橄榄油。
[0044] 如本文中所用的术语"非水性（或基本上非水性）"意思是不含水或仅含少量水的 溶液，如低于5%，或低于3%，或低于1 %的水。
[0045] 术语"v/v"是指体积与体积的比，而"w/v"是指重量与体积的比。
[0046] 涉及数值使用时，术语"约"具有相关领域通常理解的意思。在特定的实施方案中， 术语"约"可以不考虑，或可以解释为表示数值±10% ;或±5% ;或±2% ;或±1%。
[0047] 通过口腔黏膜给药本发明溶液。这表示将特定剂量或体积的溶液给药于口腔，而 活性药物物质随后经由一个或多个口腔黏膜（舌、舌下、颊、齿龈和腭）被吸收。
[0048] 本发明的溶液可以通过病人自己方便地给药，或通过医师、护理者或护士来给药。
[0049] 可以以单次或多次给药来给药所述溶液，表示一次全部或以一个或多个亚剂量来 给药特定剂量的雌二醇。例如，可以给药一次喷出的喷雾溶液，表示全部所需的剂量，或可 以给药一次、两次或多次喷出的较小剂量，优选彼此相隔较短时间。
[0050] 在本发明的特定实施方案中，所述溶液含有0.01-0. 9% (w/v)，或0.05-0. 8% (w/v)，或 0· 1-0. 7 (w/v)或 0· 2-0. 6 % (w/v)或 0· 3-0. 5 % (w/v)，或 0· 1-0. 4 % (w/v)，或 0.1-0. 3% (w/v)的雌二醇，或等量的其药物学上可接受的水合物或酯。
[0051] 在测量雌二醇血清浓度后，通常可以确定给药的雌二醇的含量。根据这些测量的 结果，医师可以决定开出较低或较高浓度的雌二醇溶液的处方和/或可以通过剂量本身或 给药体积或给药次数或每日给药频率来单独调整给药方案。
[0052] 在本发明的特定实施方案中，所述溶液含有5-30 % (v/v)，或10-30% (v/v)，或 5-25% (v/v)，或 10-25% (v/v)，或 15-25% (v/v)的（：2-(：5醇，优选乙醇。
[0053] 在本发明的含有乙醇的溶液中，以至少10% (v/v)的浓度存在时，乙醇不仅作为 溶剂，而且还作为有效的抗微生物防腐剂。这是有利的，因为这使得在这样的溶液中不再需 要使用和包括其他防腐剂。
[0054] 在一个实施方案中，所述溶液含有5-40 % (v/v)，或5-35 % (v/v)的C2_C5醇。含 有超过30% (v/v)乙醇浓度的溶液可能引起刺激或其他副作用，但这些可以通过添加特定 的成分来减轻。
[0055] 在本发明的特定实施方案中，所述溶液含有70-95% (v/v)的C2_6醇和C8_22脂肪 酸的酯，或75-90 %或80-8 %这样的酯。
[0056] 如上所述，本发明的溶液可以通过各种给药以预定含量来给药，在一个时间点或 多个时间点给药，选择的给药使得所得到的雌二醇血液血清水平在给药整天接近正常水 平。因此，可以以预定含量并且通过各种给药来给药本发明的溶液，在一个时间点或多个时 间点给药，以将雌二醇血清水平提高至正常值，特别是提高至高于20pg/ml的水平，或血清 水平处于10-500pg/ml、50-100pg/ml或100-500pg/ml的范围中。在一个实施方案中，所述 血清水平维持超过3小时，优选在高于20pg/ml的水平下维持3小时。
[0057] 本发明的溶液可以每日给药一次或每日给药多次，例如，每天两次、三次、四次、五 次或六次。特别地，可以以规律的时间段来进行多次给药，例如，每小时或每两小时、三小时 或四小时。
[0058] 在一个实施方案中，可以在1至4小时范围的时间段中间歇地给药所述剂量，特别 是以相等的时间间隔，例如，以约1，或2,或3,或4小时的间隔。
[0059] 所述溶液可以通过每天1-6次给药来给药，例如，每天，1、2、3、4、5或6次给药，或 通过每天给药1-4次，或通过每天1-2次给药。
[0060] 本发明的溶液可以以各种方式来给药，例如，通过喷雾或作为滴剂。可以使用的装 置是（无菌或非无菌）多剂量或单剂量溶液，或多剂量或单剂量喷雾或滴剂装置，或任何可 以从其将例如25 μ 1、50 μ 1等的特定体积转移至口腔的其他容器或笔。用于给药本发明 的雌二醇溶液的装置包括具有喷雾装置的玻璃瓶，以及任何用于给药25μ 1至12〇μ 1范 围，例如，25μ 1、50μ 1、70μ 1、90μ 1、100μ 1或120μ 1体积的其他装置（使用或未用推进 剂）。使用喷雾时，可以使用本领域已知的具有约25-200 μ 1/剂（或喷射）范围，例如，约 50、75、100、125、150、175 μ 1容量的任何种类的装置。此外，滴剂配送器或剂量笔也适用于 将溶液给药于病人的口腔。
[0061] 在特定的实施方案中，例如通过滴剂、剂量笔或喷雾给药的本发明溶液每剂量体 积包含10-300 μ g雌二醇范围剂量的雌二醇，如25-300 μ g雌二醇，例如，50-300 μ雌二醇。 通常，每剂的剂量包含10-200 μ g雌二醇，如10-100 μ g雌二醇，或25-100 μ g雌二醇。作 为日剂量，可以给药100-600 μ g总量的雌二醇，优选100-300 μ g的雌二醇。
[0062] 本发明还涉及如本文中特意说明的雌二醇溶液在治疗女性降低的雌二醇水平中 的用途，通过口腔黏膜给药预定含量的所述溶液，引起与给药的雌二醇含量成比例的雌二 醇血液血清水平的受控提高。
[0063] 对于给药的每0· 05mg雌二醇，雌二醇血清水平的受控提高可以在约150-300pg/ ml之间，或对于给药的每0. 025mg雌二醇，在约75_150pg/ml之间。
[0064] 使用本发明的雌二醇溶液的给药方案可以避免大剂量的给药，由此引起雌二醇的 峰水平，超出正常水平很多。本发明的给药方案避免了与频繁鼻给药相关的局部副作用，如 局部刺激、瘙痒、流涕、打喷嚏和鼻出血。此外，使用本发明的溶液，与雌二醇的水性环糊精 制剂，特别是Aerodiol?制剂相比，可以给药较低的剂量。
[0065] 用于本发明的雌二醇给药的剂量方案提供了接近于正常雌二醇血浆水平的生理 学药物动力学谱。此外，本发明的剂量方案显示出较低的雌二醇峰水平，同时将最高的雌二 醇水平保持在低于500pg/ml，而且避免了给药鼻制剂看到的高峰血清水平。
[0066] 本发明的雌二醇剂量方案（1)传送与鼻给药相似或更好的生物利用率，（2)提供 了由此可以将剂量个性化的剂型，（3)具有灵活的用药频率和（4)给予了更好的病人顺从 性。
[0067] 在另一个实施方案中，本发明的溶液包含更多活性药物物质，如孕酮或另一种孕 激素化合物，例如，在〇.1_5%(￥八）、0.5-4(%(￥八）、1-3(%(￥八/)或1.5-2.5 (%(￥八）的 范围中。
[0068] 在一些实施方案中，本发明溶液中的溶剂可以由或基本上由5-30%卜八）的(：2-(：5 醇以及70-90% (v/v)的(：2-(：6醇和(：8-(：22脂肪酸的酯组成。在其他实施方案中，本发明的 溶液可以由或基本上由0.01-0. 9% (w/v)的雌二醇或等量的其药物学上可接受的水合物 或酯、5-30<%&八）的5-30 1%(￥八）的(：2-(：5醇以及 70-90(%(￥八）的（：2-(：6醇和（： 8-(：22月旨 肪酸的酯组成。
[0069] 此外，本发明的溶液还可以包括甜味剂或调味剂，例如，以1-5% (w/v)的浓度。甜 味剂或调味剂的实例可以在药物学文献中找到。例如，可以将糖精加入溶液中。待加入的 任一种成分优选在用于药物制剂中的化学物质GRAS列表（通常认为是安全的）的名单中， 并且是目前允许用于局部和非肠道制剂中的那些。
[0070] 在其他实施方案中，本发明的溶液还可以含有抗氧化剂、粘度增强剂、粘度调节 齐IJ、表面活性剂和赋形剂，调控溶液粘附口腔中的粘膜。所有那些赋形剂从药物学文献可获 知（例如，Remington :The Science and Practice of Pharmacy，第 21 版，PA Lippincott Williams &Wilkins，2005)。
[0071] 在其中溶液适于以喷雾形式传送的情况中，可以加入推进剂。合适的推进剂包 括含氢氯氟碳化合物、含氢氟碳化合物，如七氟乙烷、二甲基氟丙烷、四氟丙烷、丁烷、异丁 烷、二甲醚、二乙醚和任何其他非CFC和CFC推进剂。优选的推进剂是1，1，1，2-四氟乙烷 (HFA134a)。
[0072] 本发明涉及用于治疗女性患者降低的雌二醇水平的雌二醇溶液，通过经由口腔黏 膜途径给药预定含量的所述溶液，通过单次或多次给药，在一个或多个时间点给药，所述含 量表示0. 01-0. 3mg雌二醇的剂量，由此引起与给药的雌二醇含量成比例的雌二醇血清水 平的提1?。
[0073] 在另一个方面中，本发明涉及如本文中详细说明的雌二醇溶液，用于治疗、减轻、 缓解或预防女性患者中由缺乏（不足的）内源性雌二醇血液水平引起的身体状况，如头痛、 恶心、抑郁、血管舒缩症状（热潮）、泌尿生殖器萎缩的症状、失去性欲、骨矿物质密度的降 低、骨质疏松或提高的骨折风险或发生率。
[0074] 在本发明的优选实施方案中，待治疗的女性患者是具有不足（太低）雌二醇水平 的女性，这在绝经期和绝经后是常见的。在生育年龄的女性中，在月经周期的不同时间段 中，正常的雌二醇水平范围为100-500pg/ml。在绝经早期，雌二醇水平低于100pg/ml，在绝 经后期，降至10_20pg/ml。低于100pg/ml的正常雌二醇水平的值范围与热潮相关，并且可 以发出绝经的信号。绝经是月经的结束，其由降低的雌激素产生引起。在绝经过程中，卵泡 的数量跌至低于特定的阈值，卵巢不再产生成熟卵泡和性激素。作为结果，生育能力随着绝 经而结束。女性经历绝经的平均年龄为45-50岁。由于预期寿命变得越来越长，现在可以 预期女性大部分的生命将在绝经后的阶段中度过。
[0075] 在本发明进一步的实施方案中，用根据本发明的雌二醇溶液治疗的女性患者是切 除子宫的女性。除去两侧卵巢的子宫全切术后，雌激素（雌二醇）和孕激素（孕酮）的激 素产生完全停止。
[0076] 在具有完整子宫内膜的女性中，使用雌二醇单一疗法刺激了子宫内膜的增生。同 时实现孕酮的相对作用也是重要的，其终止了子宫内膜的增生，这在绝经后女性中是不存 在的。由于子宫内膜的增生是子宫内膜癌产生中的风险因素，应当通过共同给药孕酮，连续 或以循环用药方案来保护正经历雌二醇单一疗法的女性的子宫内膜。
[0077] 因此，在绝经后女性中结合本发明的雌二醇溶液使用用于口腔黏膜共同给药的孕 酮溶液是有利的。这样的孕酮溶液可以例如为溶剂中含有0.1-5% (w/v)孕酮的溶液，所 述溶剂包含10-30% (v/v)的(：2-(：5醇以及70-90% (v/v)的(：2-(：6醇和C8-C22脂肪酸的酯， 例如，乙醇和豆蘧酸异丙酯的溶液。在特定的实施方案中，所述溶液含有0.5-4% (w/v)，或 1-3% (w/v)孕酮。
[0078] 认为5至30ng/ml (15_90nmol/L)的血清孕酮水平是代表性的黄体期孕酮水平，但 在文献中也发现了 2-20ng/ml(6-60nmol/L)的水平。已知在绝经后女性的雌激素替代疗法 中不需要特定的水平来提供适当的子宫内膜保护，但预期大约为2ng/ml和更高。
[0079] 在进一步的方面中，本发明提供了如本文中所述溶液形式的制剂，其包含0. 1-5% 浓度孕酮的非水性溶液，用于口腔黏膜给药。通过给药预定含量的所述溶液，通过单次或多 次给药，在一个或多个时间点，所述含量表示〇. l_3mg孕酮的剂量，可以获得与给药的孕酮 含量成比例的孕酮血清水平的提高。孕酮血清水平的提高可以大约为〇. 3-2ng/ml/0. lmg 孕酮（或大约l_6nmol/L/0. lmg孕酮）。
[0080] 本发明的实施方案涉及例如包含150mg孕酮、3. 0ml乙醇和7. 0ml豆蘧酸异丙酯的 1.5%(?八）孕酮口腔黏膜溶液。10(^1这样的溶液表示1.511^孕酮，5(^1表示0.751^， 而25 μ 1表不0· 375mg孕酮。
[0081] 其他实施方案涉及含有溶解于溶剂中的孕酮的液体溶液，所述溶剂包含乙醇和/ 或其他c 2-c5醇以及异丙醇和/或其他c2-c6醇与c8-c 22脂肪酸的酯。
[0082] 这样的制剂可以与雌二醇给药分开给药，或同时给药。
[0083] 含有雌二醇和孕酮两者的溶液形式的组合物是用于治疗具有完整子宫内膜的绝 经后女性的有用产品，并且这样的组合物也是有用的避孕产品。
[0084] 因此，在进一步的方面中，提供了一种非水性（或基本上是非水性）的溶液，其含 有0.01-0. 9% (w/v)的雌二醇，或等量的其药物学上可接受的水合物或酯，和0.1至5% (界八）的孕酮，10-30(%(￥八）或5-40 (%(￥/￥)的〇2-〇5醇以及 70-90(%(￥/￥)或 60-95(% (v/v)的C2-C6醇和C8-C 22脂肪酸的酯，在一个或多个时间点，通过单次或多次给药，通过口 腔黏膜给药一定剂量的所述溶液，来用于治疗具有降低的雌二醇水平的人类女性，或用于 制造治疗具有降低的雌二醇水平的人类女性的药物，所述剂量含有〇. 01-0. 3mg雌二醇，或 等量的其药物学上可接受的水合物或酯，并且还含有〇. l_3mg孕酮。
[0085] 另一个方面涉及一种非水性（或基本上是非水性）的溶液，其含有0· 01-0. 9% (w/v)的雌二醇，或等量的其药物学上可接受的水合物或酯，和0.1至5% (w/v)的孕酮， 10-30% (v/v)的(：2-(：5 醇以及 70-90% (v/v)的(：2-(：6 醇和 Q-Q 脂肪酸的酯。
[0086] 一个实施方案涉及一种非水性（或基本上是非水性）的溶液，其含有0· 01-0. 9% (w/v)的雌二醇，或等量的其药物学上可接受的水合物或酯，和0.1至5% (w/v)的孕酮， 10-30% (v/v)的乙醇以及70-90% (v/v)的豆蘧酸异丙酯。
[0087] 本发明还涉及包含或含有如本文中详细说明的雌二醇溶液和如本文中特意说明 的孕酮溶液的产品，作为用于同时、分开或按序使用的组合制备物，用于治疗具有降低的雌 二醇水平的女性。
[0088] 本发明的溶液在增强雌二醇的口腔黏膜吸收中是卓越的。本发明由完全无水的 溶液组成，其含有乙醇和豆蘧酸异丙酯（或棕榈酸异丙酯），并且这些组分全部有助于口腔 黏膜吸收效率，并且雌二醇的总生物利用率令人惊讶地好如口腔黏膜Aerodiol?给药的两 倍。
[0089] 通过以下非限制性实施例来说明本发明。
[0090] 实施例
[0091] 实施例1 :雌二醇啼雾0. 3%
[0092] 雌二醇 30mg
[0093] 乙醇 2ml
[0094] 豆蘧酸异丙酯 8ml
[0095] 100 μ 1 = 300 μ g
[0096] 50 μ 1 = 150 μ g
[0097] 25 μ 1 = 75 μ g
[0098] 实施例2 :雌二醇喷雾0· 2%
[0099] 雌二醇 20mg
[0100] 乙醇 1.5ml
[0101] 豆蘧酸异丙酯 8.5ml
[0102] 100μ 1 = 200 μ g
[0103] 50 μ 1 = 100 μ g
[0104] 25 μ 1 = 50 μ g
[0105] 实施例3 :雌二醇啼雾0. 1 %
[0106] 雌二醇 10mg
[0107] 乙醇 1ml
[0108] 棕榈酸异丙酯 9ml
[0109] 100μ 1 = 100 μ g
[0110] 50 μ 1 = 50 μ g
[0111] 25 μ 1 = 25 μ g
[0112] 实施例4 :雌二醇啼雾0. 05%
[0113] 雌二醇 5mg
[0114] 乙醇 2ml
[0115] 棕榈酸异丙酯 8ml
[0116] 100 μ 1 = 50 μ g
[0117] 50 μ 1 = 25 μ g
[0118] 20 μ 1 = 10 μ g
[0119] 实施例5 :雌二醇啼雾0.4%
[0120] 雌二醇 40mg
[0121] 乙醇 1.5ml
[0122] 豆蘧酸异丙酯 8.5ml
[0123] 100μ 1 = 400 μ g
[0124] 50 μ 1 = 200 μ g
[0125] 25μ 1 = 100μ g
[0126] 实施例6 :给药本发明的溶液时的雌二醇水平
[0127] 正常雌二醇水平的范围以ng/Ι或pg/ml的雌二醇来表示（272ng/l = 272pg/ml =lnmol/1)。
[0128] 在生育年龄的女性中，在月经周期的不同部分期间，正常的雌二醇水平范围为 100_500pg/ml。
[0129] 在绝经早期，雌二醇水平低于100pg/ml，在绝经后期，降至10_20pg/ml。低于 100pg/ml的正常雌二醇水平的值范围与热潮相关，并且可以发出绝经的信号。
[0130] 在绝经后女性的单独情况中进行这些实验。给药（通过给药实施例1和3中所述 的颊喷雾）几次剂量的雌二醇后30分钟（25-35分钟），测量了雌二醇的血清水平。结果：
[0131]
[0132]
【权利要求】
1. 一种非水性（或基本上非水性）溶液，其含有0.01-0. 9% (w/v)的雌二醇，或等量 的其药物学上可接受的水合物或酯，5-30% (v/v)的(：2-(：5醇以及70-95% (v/v)的(：2-(：6醇 和C8-C22脂肪酸的酯，在一个或多个时间点，通过单次或多次给药，通过口腔黏膜给药一定 剂量的所述溶液来用于治疗具有降低的雌二醇水平的人类女性，所述剂量含有〇. 01-0. 3mg 雌二醇，或等量的其药物学上可接受的水合物或酯。
2. 根据权利要求1所述的溶液，其中所述剂量包含约10-500 μ 1的雌二醇溶液。
3. 根据权利要求1或2所述的溶液，其中每天给药1-6次所述剂量。
4. 根据权利要求1-3中任一项所述的溶液，其中以1至4小时的间隔间歇地来给药所 述剂量。
5. 根据权利要求1-4中任一项所述的溶液，用于治疗、预防或减轻由不足的内源性雌 激素生成量引起的症状，如头痛、恶心、血管舒缩症状（热潮）、泌尿生殖器萎缩的症状、骨 矿物质密度的降低、骨质疏松和提高的骨折风险或发生率。
6. -种非水性（或基本上非水性）溶液，其含有0.01-0. 9 % (w/v)的雌二醇，或等量 的其药物学上可接受的水合物或酯，10-30% (v/v)的(：2-(：5醇以及70-90% (v/v)的(：2-(：6 醇和C8-C22脂肪酸的酯。
7. 根据权利要求6所述的溶液，其中C2-C6醇和C8-C22脂肪酸的酯是豆蘧酸异丙酯，而 C2_C5醇是乙醇。
8. 根据权利要求6或7所述的溶液，其中所述溶液含有10-30%乙醇（v/v)。
9. 根据权利要求8所述的溶液，其包含0.01-0. 9% (w/v)的雌二醇，10-30% (v/v)的 乙醇和70-90% (v/v)的豆蘧酸异丙酯。
10. 根据权利要求6-9中任一项所述的溶液，其中C2-C5醇与C2-C 6醇和C8-C22脂肪酸 的酯的体积比为 30:70、25:75、20:80、15:85 或 10-90(v/v% )。
11. 根据权利要求1-10中任一项所述的溶液，其中通过喷雾、通过滴剂或通过剂量笔， 给药10 μ 1至500 μ 1体积的所述溶液。
12. -种治疗具有降低的雌二醇水平的女性的方法，所述方法包括在一个或多个时 间点，将一定剂量的溶液口腔黏膜给药于需要的人类女性病人，所述溶液含有〇. 01-0. 9% (w/v)的雌二醇，或等量的其药物学上可接受的水合物或酯，5-30% (ν/ν)的(：2-(：5醇以及 70-95% (ν/ν)的(：2-(：6醇和C8-C22脂肪酸的酯；其中通过单次或多次给药来给予所述剂量， 并且所述剂量包含0. 01-0. 3mg雌二醇，或等量的其药物学上可接受的水合物或酯。
13. 根据权利要求12所述的方法，其中选择所述溶液的剂量和给药的次数，使得病人 得到的雌二醇血清水平在10-500pg/ml的范围中。
14. 根据权利要求12所述的方法，其中选择所述溶液的剂量和给药的次数，使得病人 得到的雌二醇血清水平高于20pg/ml超过3小时。
15. 根据权利要求12所述的方法，其中对于给药的每0.05mg雌二醇，获得了约 150-300pg/ml之间的病人雌二醇血清水平的受控提高。
16. 根据权利要求12所述的方法，其中对于给药的每0.025mg雌二醇，获得了约 75-150pg/ml之间的病人雌二醇血清水平的受控提高。
17. 根据权利要求12所述的方法，其中每剂给药约10-500 μ 1含量的雌二醇溶液。
18. 根据权利要求12所述的方法，其中每天给药1-6剂。
19. 根据权利要求12所述的方法，其中在1至4小时范围的时间段中间歇地给药所述 剂量。
20. 根据权利要求1所述的方法，其中女性病人中雌二醇水平的升高和控制得到以下 的结果：治疗、预防或减轻了由不足的内源性雌激素生成量引起的症状，如头痛、恶心、血管 舒缩症状（热潮）、泌尿生殖器萎缩的症状、骨矿物质密度的降低、骨质疏松和提高的骨折 风险或发生率。
【文档编号】A61K9/08GK104105487SQ201380004808
【公开日】2014年10月15日 申请日期:2013年1月4日 优先权日:2012年1月4日
【发明者】弗朗西斯科威廉姆斯亨利库斯玛丽亚·马库斯 申请人:英诺泰斯托有限公司