用于治疗癌症的组合疗法

用于治疗癌症的组合疗法
【专利摘要】本发明提供了一种组合，其包含：一种组合物，所述组合物包含至少一种非类固醇类消炎剂和至少一种细胞毒剂；和一种组合物，所述组合物包含至少一种核糖核苷酸还原酶抑制剂。本发明还包括包含本发明组合的试剂盒以及本发明组合用于治疗癌症(包括实体肿瘤或肿瘤转移)的方法和用途。
【专利说明】用于治疗癌症的组合疗法

【技术领域】
[0001] 本发明涉及组合抗癌疗法和/或预防的领域。

【背景技术】
[0002] 癌症大体上指由可扩散到邻近组织或身体其它部位的细胞的不受控制的异常生 长而引起的一组疾病中的一种。癌细胞可形成实体肿瘤，其中癌细胞聚集在一起，或以分散 细胞形式存在，如在白血病中。正常细胞分裂直至达到成熟并随后仅必要时用于替换受损 或死亡细胞。通常，将癌细胞称为"恶性的"，因为它们无休止地分裂，最终从周边组织挤出 并扩散到身体的其它部位。癌细胞侵袭并从一个器官扩散到另一个器官或从身体的一个部 位扩散到另一个部位的趋势使它们与良性肿瘤细胞区分开，良性肿瘤细胞过度生长但不扩 散到身体的其它器官或部位。恶性癌细胞最终通过血流或淋巴系统转移并扩散到身体的其 它部位，在那里它们可繁殖并形成新的肿瘤。这种肿瘤进展使癌症成为一种致命的疾病。
[0003] 虽然癌症的诊断和治疗已经取得很大的进展，但每年仍有很多人死于癌症，并且 他们的死亡通常是因为耐传统疗法的转移以及癌症。
[0004] 大多数药物介导的癌症疗法依赖于选择性针对分裂细胞的称为细胞毒剂的毒剂。 这些药物因为癌细胞大体上比正常细胞分裂更频繁而有效。但是，这些药物几乎不可避免 地不能杀死患者的所有癌细胞。一个原因是癌细胞可获得赋予耐药性的变异。另一个原因 是并非所有癌细胞比正常细胞分裂更频繁，分裂缓慢的癌细胞可能和正常细胞一样对这些 细胞毒性剂不敏感，或甚至更不敏感。一些癌细胞分裂缓慢，因为他们存在于血管化差的实 体肿瘤中并不能满足细胞分裂的需求。例如，已将细胞毒性剂（例如环磷酰胺）用于治疗 癌症。
[0005] 虽然近年来癌症化疗的进展突飞猛进，但是利用单一药剂治疗癌症的成效受限。 首先，任何的单一药剂只针对所存在的恶性细胞的整个群体的一个子集，留下癌细胞的子 群体继续生长。其次，细胞在长时间暴露于药物后产生耐受性。采用具有不同作用机制和 不同毒性的两种或更多种药剂的组合疗法已有益于避免耐药性并增加目标细胞群体，但还 没有被证实能有效治疗所有癌症。此外，某些药剂组合可以是协同的：它们的组合效果超出 根据它们各自的活性所预计的效果。因此，将不同药剂组合可为一种治疗癌症的强大策略。
[0006] 使用通过扰乱细胞分裂而发挥作用的细胞毒性剂的一个问题在于它们不能区分 正常细胞和恶性细胞：任何分裂细胞都是它们作用的潜在目标。因此，正常表现出高水平增 殖的细胞群体（例如骨髓）受到影响，导致普遍与癌症治疗相关的毒副作用。
[0007] 除少数几个例外，没有单一药物或药物组合可治愈大多数癌症。因此，持续需要可 通过进一步减少肿瘤负荷，提供商存活率和相对低的毒性而延迟威胁生命的肿瘤的生长和 /或改善生活品质的新颖组合疗法。


【发明内容】

[0008] 在第一个方面中，本发明提供了一种组合，其包含：
[0009] a. -种组合物（也称为"组合物（a) "），其包含至少一种非类固醇类消炎剂和至 少一种细胞毒剂；以及
[0010] b. -种组合物（也成为"组合物（b) "），其包含至少一种核糖核苷酸还原酶抑制 剂。
[0011] 本申请发明人惊讶地发现，本发明组合的施用可有效并令人满意地治疗受试者癌 症，达到使所述受试者的恶性肿瘤的数目减少、尺寸或数目减小、进展减缓、发展受阻或被 根除，并且毒性参数和效果相对低，并且实现所述受试者的高存活率的程度。
[0012] 应将本发明组合理解成涵盖如本文上下文定义的组合物（a)和组合物（b)的组合 的任意类型。因此，在一些实施方案中，组合物（a)和组合物（b)是两种分开的组合物（剂 型），当同时或相伴施用时形成本发明组合。在其它实施方案中，组合物（a)和组合物（b) 形成一种单独的组合剂型。
[0013] 组合物（a)包含至少一种非类固醇类消炎剂和至少一种细胞毒剂。
[0014] 应将术语"非类固醇类消炎剂（药物）"理解成涵盖可降低和/或抑制和/或阻止 由对感染、损伤、刺激、或手术的响应而引起的炎症性疾病或絮乱的任何药剂，但不包含类 固醇药剂。
[0015] 在一些实施方案中，所述的至少一种非类固醇类消炎剂是C0X-1或C0X-2抑制剂。 在其它实施方案中，所述的非类固醇类消炎剂选自C0X-1抑制剂、C0X-2抑制剂以及非选择 性C0X-1和C0X-2抑制剂。
[0016] 在其它实施方案中，所述的至少一种非类固醇类消炎剂选自由双氯芬酸 (diclofenac)、吡罗昔康、吲哚美辛以及其任何组合组成的组。
[0017] 应将术语"细胞毒剂"理解成涵盖具有一定细胞毒性并用于治疗异常且不受控制 的进行性细胞生长的任何药剂（来自天然、合成或半合成来源）。当低剂量施用时，细胞毒 剂作为血管生成抑制剂起作用。
[0018] 细胞毒剂的非限制性实例包含烷化剂，环磷酰胺（CTX) (Bristol-Meyers Squibb)、异环憐醜胺（Bristol-Meyers Squibb)、苯丁酸氮芥（Glaxo Wellcome)以及卡莫 司汀（Bristol-Meyers Squibb);抗代谢物，阿糖胞苷（Pharmacia&Upjohn)、6_ 巯基噪呤 (Glaxo Wellcome)、6_硫代鸟噪呤（Glaxo Wellcome)和甲氛蝶呤（Immunex);抗生素，多柔 比星（Pharmacia&Upjohn)、柔红霉素（NeXstar)和米托蒽醌（Immunex);以及其他药剂，例 如长春新碱（Lilly)、长春碱（Lilly)和紫杉醇（Bristol-Meyers Squibb),包含其任何代 谢物和前药以及其任何组合。
[0019] 在一些实施方案中，所述的至少一种细胞毒剂选自由以下组成的组：环磷酰胺、异 环磷酰胺、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、6-硫代鸟嘌呤、长春新碱、多柔比星、柔红霉素、苯丁酸 氮芥、卡莫司汀、长春碱、甲氨蝶呤、米托蒽醌、紫杉醇或它们的医药可接受盐以及其任何组 合，包括其任何代谢物和前药以及其任何组合。
[0020] 在其它实施方案中，所述的至少一种细胞毒剂是环磷酰胺或异环磷酰胺。
[0021] 应将术语"核糖核苷酸还原酶抑制剂"理解成涵盖可（在一定程度上，即定性或定 量）抑制催化由核糖核苷酸形成脱氧核糖核苷酸的核糖核苷酸还原酶的任何药剂。
[0022] 在一些实施方案中，所述的至少一种核糖核苷酸还原酶抑制剂选自由氟达拉滨、 克拉屈滨、吉西他滨、替扎他滨、曲阿平（triapine)、莫特沙芬钆、羟基脲、麦芽糖镓、硝酸镓 以及其任何组合组成的组。所述的核糖核苷酸还原酶抑制剂也可包含其任何代谢物和前 药。
[0023] 在其它实施方案中，所述的至少一种核糖核苷酸还原酶抑制剂是吉西他滨（4-氨 基-1-(2-脱氧-2, 2-二氟-β -D-赤式-呋喃戊糖基）嘧啶-2 (1H)-酮），或其任何医药 可接受盐。在其它实施方案中，所述的至少一种核糖核苷酸还原酶抑制剂是吉西他滨的前 药（参见 Zhao C.等 Chem, Biol Drug Des, 2012,80:479-488))，比如，例如 LY2334737 (Eli Lilly)。
[0024] 在一些实施方案中，本发明的组合物（a)又包含左旋咪唑（(S)-6_苯 基-2, 3, 5, 6-四氢咪唑并[2, Ι-b] [1，3]噻唑），或其任何医药可接受盐。
[0025] 在一些实施方案中，本发明的组合物（a)又包含至少一种NFkB抑制剂。如文中 所用，术语"NFkB抑制剂"涉及用于抑制核因子kB(NFkB)细胞内转录因子的任意药剂。 在一些实施方案中，NF κ B抑制剂选自柳氮磺吡啶、雷帕霉素、咖啡酸苯乙酯、SN50 (细胞可 渗透的抑制肤）、小白菊内酯、雷公藤内酯、螺蜞菊内酯、乳胞素、MG-132[Z-Leu-Leu-Leu-H] 以及其任何组合。在一些其它实施方案中，所述的NF κ B抑制剂是柳氮磺吡啶或雷帕霉素。
[0026] 在一些实施方案中，本发明的组合物（a)还包含至少一种H2-阻断剂。在一些实 施方案中，所述的H2-阻断剂选自由西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁以及其任何 组合组成的组。
[0027] 在一些实施方案中，本发明的组合物（a)还包含至少一种提高NADH+H+的细胞内 积聚的药剂。在一些实施方案中，提高NADH+H+的细胞内积聚的所述药剂是多元醇。在其 它实施方案中，所述多元醇选自由木糖醇、甘露醇、山梨糖醇、阿拉伯醇（arabinol)、艾杜糖 醇以及其任何组合组成的组。在另外的其它实施方案中，所述多元醇是木糖醇。
[0028] 在一些实施方案中，本发明的组合物（a)还包含至少一种基质金属蛋白酶的抑制 齐U。如本文中所用，短语"基质金属蛋白酶（MMP)抑制剂"涉及抑制在哺乳动物中自然存在 的至少一种基质金属蛋白酶的水解活性至少5%的任何化合物。所述MMP抑制剂可为该领 域中已知的任何MNP抑制剂，比如，例如AG-3340、R032-3555、RS13-0830、金属蛋白酶的组 织抑制剂（TIMP)(例如，ΤΙΜΡ-1、ΤΙΜΡ-2、ΤΙΜΡ-3或TIMP-4)、α 2-巨球蛋白、四环素类（例 如，四环素、米诺环素和多西环素）、异羟肟酸盐（例如巴马司他、马马司他和托卡特）、螯合 剂（例如，EDTA、半胱氨酸、乙酰半胱氨酸、D-青霉胺、和金盐）、合成的ΜΜΡ片段、琥珀酰基 巯基噪呤、膦酸酰胺化物（phosphonamidate)、以及异轻|亏酸。
[0029] 在一些实施方案中，本发明的组合物（a)还包含至少一种促血管生成因子的抑 制剂。术语"促血管生成生长因子的抑制剂"涉及用于抑制已知的促血管生成因子（例如 VEGF、FGF或TOGF)的信号传导的任何药剂。不希望受理论限制，这些药剂显示可通过血管 生成因子与其受体的相互作用在细胞外起作用或可通过抑制相应受体的蛋白-激酶活性 在细胞内起作用。这些药剂的非限制性实例包含抗-VEGF或抗-VEGF-受体抗体或VEGF-R、 FGF-R或TOGF-R的蛋白-激酶域的抑制剂。
[0030] 在一些实施方案中，本发明的组合物（a)还包含至少一种氧化还原醌。在一些实 施方案中，所述的氧化还原醌是维生素 K3。在其它实施方案中，所述的维生素 K3选自由甲 萘醌、甲萘醌亚硫酸氢钠、以及其任何组合组成的组。醌是通过将偶数个-CH =基团转化 成-C ( = 0)-基团、并对双键进行任何必要的重排而从芳香族化合物衍生的、具有完全共轭 的环状二酮结构（例如苯醌的完全共轭的环状二酮结构）的化合物（包含多环和杂环类似 物）。醌以通过氧化还原循环引起氧化应激的能力著称，进而被称为"氧化还原醌"（Powis G，，Free Radic，Biol Med. 6:63-101 (1989))。医药可接受的氧化还原醌（例如维生素 K3) 因为用于生物活化止血所涉及蛋白而具有特殊治疗价值。维生素1(3是一种氧化还原醌（称 为止血剂），主要存在于兽医饮食的补充物中。研究已显示出维生素 Κ3未能表明有益的抗 癌性质（Tetef Μ.等 J. Cancer Res. Clin. Oncol. 121:103-6 (1995))。
[0031] 在一些实施方案中，本发明的组合物（a)还包含至少一种类视色素。在一些实施 方案中，所述的类视色素是全反式维甲酸（ATRA)。如文中所用，术语"类视色素"涉及化学 上与维生素 A相关的一类化合物。如文中所用，本发明的类视色素组分是通过和/或结合 至视黄酸受体（RAR)或类视色素 X受体（RXR)起作用的任何化合物。
[0032] 在本发明的一些实施方案中，所述组合物（a)还包含以下至少一种：左旋咪唑、 NF κ B抑制剂、H2-阻断剂、提高NADH+H+的细胞内积聚的至少一种药剂、基质金属蛋白酶的 抑制剂、促血管生成因子的抑制剂、氧化还原醌、类视色素，包含其任何组合，其任何医药可 接受盐。
[0033] 在一些实施方案中，组合物（a)中的组分以单剂型施用。在其它实施方案中，组合 物（a)中的组分与彼此并与组合物（b)同时或相伴地分开施用。
[0034] 本发明组合物还可包含至少一种医药可接受载体。在本发明上下文中，术语"医药 可接受载体"涉及医药可接受的、无毒的载体或稀释剂，将其定义成常用于配制用于施用给 动物或人的医药组合物的媒剂。所述载体可包括，但不限于，缓冲剂、增溶剂、稳定剂或风味 添加剂。
[0035] 本发明组合物还可包含至少一种医药可接受助剂，以及任选地包含其它治疗剂。 助剂必须在与组合物的其它成分相容并不有害于其接收者的意义上是"可接受的"。
[0036] 医药组合物包括适于口服、直肠、经鼻、局部（包含经皮、含服和舌下）、经阴道或 肠胃外（包含皮下、肌内、静脉内和真皮内）施用或通过植入物施用的那些组合物。组合物 可通过药学领域熟知的任何方法制备。
[0037] 所述方法包括使本发明所用的化合物或其组合与任何助剂联合的步骤。助剂（也 称为辅助成分）包含本领域常见的那些，例如载体、填充剂、粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑 齐IJ、着色剂、调味剂、抗氧化剂、以及湿润剂。
[0038] 适于口服的医药组合物可以离散剂量单位呈现，例如，丸剂、片剂、糖衣丸或胶囊， 或以粉末或颗粒呈现，或以溶液或悬浮液呈现。活性成分也可以大丸剂或膏呈现。可再将 组合物加工成用于直肠施用的栓剂或灌肠剂。
[0039] 本发明另包括一种医药组合物，如前文所述，其与包装材料（包括针对组合物如 前文所述使用的用途的说明书）组合。
[0040] 对于肠胃外施用，适宜组合物包括水性和非水性无菌注射液。组合物可以单 位-剂量或多-剂量容器呈现，例如密封小瓶和安瓿，并可储存在冷冻干燥（冻干的）条件 下，只需要在使用前加入无菌液体载体，例如水。对于经皮施用，例如可考虑凝胶、贴片或喷 雾。适于例如通过鼻吸入肺部施用的组合物或配制物包含可通过定量加压喷雾器、雾化器 或吹入器产生的粉剂或雾剂。
[0041] 组合物的精确剂量和施用方案必要地取决于要达到的疗效或营养效果并可随特 定配方、施用路径、以及组合物将施用至的个体受试者的年龄和情况变化。
[0042] 本发明另提供由包含本发明的医药组合物的水性或油性的悬浮液或溶液组成的 配制物。在本发明的另一个实施方案中，配制物还包含调味剂（例如，薄荷醇、茴香脑和/ 或盐）。在本发明的另一个实施方案中，配制物的水性或油性的悬浮液或溶液的部分组分可 以无水形式提供并在口服前复水（例如，溶解）。
[0043] 在一些实施方案中，将配制物配制成口服。这种口服可允许例如在患者家中实施 治疗。
[0044] 在本发明的一些实施方案中，组合物可以持续释放或定时释放配制物提供。载体 或稀释剂可包括所述领域已知的任何持续释放物质，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油 酯，单独使用或与蜡混合。也可使用微胶囊化。定时释放的配制物可提供全天内立即和脉 冲释放的医药组合物。对稀释剂进行选择以不影响本发明医药组合物的生物活性。这些稀 释剂的实例是蒸馏水、生理盐水、林格氏溶液、葡萄糖溶液、和汉克氏（Hank' s)溶液。
[0045] 本发明的医药组合物或配制物可包含载体、佐剂和乳化剂（例如泊洛沙姆）、或无 毒的、非治疗性的、非免疫原性的稳定剂等。这些稀释剂或载剂的有效量将为有效地获得就 组分的溶解性、生物活性等而言医药上可接受的配制物的那些量。
[0046] 在一些实施方案中，配制物包含控释装置或组合物，其中本发明医药组合物中所 包含的一种或多种组分以延迟的方式释放。这些配制物可以片剂（或丸剂）的形式，其在 口服后，以不同的时间间隔，释放本发明医药组合物中所包含的不同剂量的组分。
[0047] 本发明的医药组合物可以固态、半固态、或液态形式配制，比如，例如，悬浮液、气 溶胶、或类似物或本领域技术人员已知的任何其它配制物。在一些实施方案中，组合物是以 适于单次施用精确剂量的单位剂型施用。取决于所需的配制物，组合物也可包含以上定义 的医药可接受载体。
[0048] 本发明的医药组合物或其每种组分因此可通过本领域所知的任何方法施用，例如 口服（包含含服和舌下）、直肠、经阴道、经鼻、局部、经皮、或肠胃外（包括皮下、肌内、静脉 内、滑膜内、腹膜内和真皮内）施用。
[0049] 本发明的医药组合物、方法和系统可单独使用，或与本领域技术人员已知的其它 癌症治疗方法结合。这些方法可包括，但不限于，化疗、放射治疗或手术。本发明的医药组 合物的施用可在其它癌症治疗之前、期间或之后进行。此外，本发明的医药组合物可与本领 域技术人员已知的其它癌症治疗同时施用。
[0050] -般来说，口服施用需要比静脉内施用更高的剂量。因此，施用途径将取决于以下 情况：技术人员必须确定在一种特殊情况下哪种施用形式最适合，有必要平衡所需剂量与 每月施用的次数。
[0051] 在本发明的一些实施方案中，本发明的医药组合物可以包含所有组分一起的单剂 型施用。在另一个实施方案中，本发明的医药组合物中至少一种组分可同时或按顺序地分 开被施用。
[0052] 在另一个方面中，本发明提供如上文定义的组合，其用于治疗癌症。
[0053] 在又另一个方面中，本发明提供了一种治疗哺乳动物癌症的方法，其包括将如上 文定义的根据本发明的组合施用给所述哺乳动物。
[0054] 在本发明中所涉及的术语"癌症"涉及任何肿瘤性疾病，其特征在于引起恶性生长 或肿瘤的异常并不受控制的细胞分裂。癌细胞不同于良性肿瘤细胞，其表现出侵袭和转移 的性质并且高度未分化。癌症包括癌和恶性毒瘤的两大类。癌症类型的非限制实例包含肺 癌（例如，腺癌，包括非小细胞肺癌）、胰腺癌（例如，胰腺癌，比如外分泌胰腺癌）、结肠癌 (例如，结直肠癌，比如结肠腺癌和结肠腺瘤）、前列腺癌（包括晚期疾病）、淋巴系的造血 肿瘤（例如，急性淋巴细胞性白血病、B-细胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤）、骨髓性白血病（例 如，急性髓细胞性白血病（AML))、甲状腺滤泡癌、骨髓增生异常综合症（MDS)、间质起源的 肿瘤（例如，纤维肉瘤和横纹肌肉瘤）、黑素瘤、畸胎癌、成神经细胞瘤、神经胶质瘤、胶质母 细胞瘤、皮肤的良性肿瘤（例如，角化棘皮瘤）、乳腺癌（例如，晚期乳腺癌）、肾癌、卵巢癌、 膀胱癌和表皮癌。
[0055] 在一些实施方案中，所述癌症是实体肿瘤（例如，实质上实体的肿瘤性生长，不同 于囊肿，其具有低液体含量）或肿瘤转移（即，在疾病的转移阶段）。
[0056] 在其它实施方案中，所述癌症选自肺癌、胰腺癌、结肠癌、前列腺癌、淋巴系的造血 肿瘤、骨髓性白血病、甲状腺滤泡癌、骨髓增生异常综合症、间质起源的肿瘤、黑素瘤、畸胎 癌、成神经细胞瘤、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、皮肤的良性肿瘤、乳腺癌、肾癌、卵巢癌、膀 胱癌、表皮癌以及其任何组合。
[0057] 如本发明上下文中所用的术语"癌症的治疗"涉及需要其的受试者的疾病状态或 状况的任何类型的变化，包含任何程度的：肿瘤尺寸的减小、肿瘤生长速率的降低、肿瘤尺 寸的停滞、转移数目的减少、额外转移数目的减少、癌症侵袭减少、肿瘤从一种阶段进展到 另一种阶段的速率的减小、患有恶性肿瘤的哺乳动物的组织中肿瘤生长的抑制、转移建立 的控制、肿瘤转移形成的抑制、已形成肿瘤的衰退以及癌症引起的血管生成的减少。术语 "癌症的治疗"也可指预防性治疗，例如，在先前治疗（包括手术移除）后防止癌症复发以及 在（遗传学上讲，因为生活方式、慢性炎症等）易患癌症的个体中防止癌症。
[0058] 如本发明上下文中所用，术语"施用"或其其它语言形式涉及医药活性组分、药物、 流体或其它物质借此与受试者体内接触的路径。将医药组合物从进入部位输送到需发挥其 作用的身体部位。根据本发明的一个实施方案，所述实施可通过适于本发明的医药组合物 或其任何组分的任何医学上可接受的方式实现，包括口服、直肠、经阴道、经鼻、局部、经皮、 或肠胃外（包含皮下、肌内、滑膜内、腹膜内、真皮内和静脉内）施用。
[0059] 在治疗应用中，除影响所选剂量的其他因素外，本发明医药组合物的组分的剂量 和施用方案可以随组分、所接受患者的年龄、体重和临床状况、以及进行治疗的临床医生或 从业者的经验和判断变化。一般来说，剂量和施用方案应足以减缓和/或消退肿瘤的生长 并且也可使癌症完全消退。在一些情况中，消退可通过直接成像（例如，MRI)或通过肿瘤 特定标记的血液水平的减小监测。医药组合物的有效量是提供如临床医生或其它合格观察 者所指出的医学益处的量。患者肿瘤的消退一般是参照肿瘤直径测量。肿瘤直径的减小表 明消退。完全消退也通过在停止治疗后肿瘤没有复发表明。本发明允许预防性地、治疗性 地或在辅助或新辅助治疗的背景下施用本发明的医药组合物。
[0060] 当预防性地提供时，本发明的医药组合物可在任何症状之前实施。医药组合物的 预防性施用可用于防止或抑制癌症。本发明的医药组合物可预防性地施用给例如具有癌症 家族史的患者。患癌症的风险可通过测量患者的生物体液（例如，血液、尿）中癌症标记蛋 白的水平或通过基因标记确定。可选地，本发明的医药组合物的施用可施用给癌症标记蛋 白水平上升的患者。这些标记包括，例如，上升的PSA、CEA、胸腺肽β-15、胸腺肽β-16、降 血钙素和基质金属蛋白酶（ΜΜΡ)。当预防性地提供时，可将本发明的医药组合物的剂量降到 适宜的预防剂量。
[0061] 当治疗性地提供时，本发明的医药组合物可在癌症症状或指征出现时（或之后） 施用。因此，本发明的医药组合物可在某个部位的预期肿瘤生长前或在某个部位的恶性生 长已开始后提供。
[0062] 在本发明的所有方面和实施方案中，当涉及需要本发明治疗的受试者时，应理解 成涉及一种"哺乳动物"，一种以乳腺的存在为特征的温血脊椎动物，其雌性产奶以滋养幼 体，此外，长有头发或毛。在一些实施方案中，所述哺乳动物可选自由人、猫、狗和马组成的 组。
[0063] 在本发明的其它实施方案中，可按照任何预定给药方案，在一段预定的时间段内， 将本发明的所述组合施用给受试者，其中将包含至少一种非类固醇类消炎剂和至少一种细 胞毒剂的组合物（a)和包含核糖核苷酸还原酶抑制剂的组合物（b)按照任何施用顺序在所 述的预定时间段内施用给所述受试者。
[0064] 在一些实施方案中，按以下方案施用本发明组合，其中在施用组合物（b)前（之 前）（在施用组合物（a)的同一天或治疗的另一天），将组合物（a)施用给所述受试者。 [0065] 在一些实施方案中，按以下方案，施用本发明组合，其中在预先确定的治疗循环的 第一天施用组合物（a)并在治疗的第二天施用组合物（b)。
[0066] 在一些实施方案中，按以下方案，施用本发明组合，其中在施用组合物（a)前（之 前）（在施用组合物（b)的同一天或治疗的另一天），将组合物（b)施用给所述受试者。 [0067] 在其它实施方案中，按以下方案，施用本发明组合，其中在预先确定的治疗循环的 第一天施用组合物（b)并在治疗的第二天施用组合物（a)。
[0068] 在一些实施方案中，本发明组合的给药方案包括每周两次施用组合物（a)以及每 周两次施用组合物（b)。
[0069] 在其它实施方案中，本发明组合的给药方案包括每周两次施用组合物（a)以及每 周一次施用组合物（b)。
[0070] 在其它实施方案中，本发明组合还包含组合物（c)，该组合物（c)包含H2-阻断剂 和NFkB抑制剂。
[0071] 在其它实施方案中，本发明组合的给药方案包括在周治疗循环的不同日施用组合 物（a)、组合物（b)和组合物（c)。
[0072] 在其另一方面，本发明提供一种组合，其包含：
[0073] a. -种组合物（也称为"组合物（a) "），其包含至少一种非类固醇类消炎剂和至 少一种细胞毒剂；
[0074] 在一些实施方案中，组合物（a)还包含以下至少一种：左旋咪唑、NFkB抑制剂、 H2-阻断剂、提高NADH+H+的细胞内积聚的至少一种药剂、基质金属蛋白酶的抑制剂、促血管 生成因子的抑制剂、氧化还原醌、类视色素、包含其任何组合、其任何医药可接受盐或其任 何前药；
[0075] b. -种组合物（也成为"组合物（b) "），其包含至少一种核糖核苷酸还原酶抑制 齐U ;以及任选地
[0076] c. -种组合物（也称为"组合物（c) "），其包含H2-阻断剂和NF κ B抑制剂。
[0077] 在另一个方面，本发明提供了一种组合，其包含：
[0078] a. -种组合物（也称为"组合物（a) "），其包含至少一种非类固醇类消炎剂和至 少一种细胞毒剂；
[0079] 在一些实施方案中，组合物（a)还包含以下至少一种：左旋咪唑、NFkB抑制剂、 H2-阻断剂、提高NADH+H+的细胞内积聚的至少一种药剂、基质金属蛋白酶的抑制剂、促血管 生成因子的抑制剂、氧化还原醌、类视色素，包含其任何组合、其任何医药可接受盐或其任 何前药；
[0080] b. -种组合物（也称为"组合物（b) "），其由至少一种核糖核苷酸还原酶抑制剂 组成；以及任选地
[0081] c. 一种组合物（也称为"组合物（c)"），其由H2-阻断剂和NFkB抑制剂组成。
[0082] 在其它实施方案中，按以下给药方案，施用本发明组合；
[0083]

【权利要求】
1. 一种组合，其包含： a. -种组合物，其包含至少一种非类固醇类消炎剂和至少一种细胞毒剂；以及 b. -种组合物，其包含至少一种核糖核苷酸还原酶抑制剂。
2. 根据权利要求1所述的组合，其中组合物（a)还包含左旋咪唑。
3. 根据权利要求1或2所述的组合，其中组合物（a)还包含NFkB抑制剂。
4. 根据权利要求1至3中任一项所述的组合，其中组合物（a)还包含H2-阻断剂。
5. 根据权利要求1至4中任一项所述的组合，其中组合物（a)还包含至少一种提高 NADH+H+的细胞内积聚的药剂。
6. 根据权利要求1至5中任一项所述的组合，其中组合物（a)还包含基质金属蛋白酶 的抑制剂。
7. 根据权利要求1至6中任一项所述的组合，其中组合物（a)还包含促血管生成因子 的抑制剂。
8. 根据权利要求1至7中任一项所述的组合，其中组合物（a)还包含氧化还原醌。
9. 根据权利要求8所述的组合，其中所述氧化还原醌是维生素 K3。
10. 根据权利要求9所述的组合，其中所述维生素 Κ3选自由甲萘醌和甲萘醌亚硫酸氢 钠组成的组。
11. 根据权利要求1至9中任一项所述的组合，其中所述至少一种细胞毒剂选自由以下 组成的组：环磷酰胺、异环磷酰胺、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、6-硫代鸟嘌呤、长春新碱、多柔 比星、柔红霉素、苯丁酸氮芥、卡莫司汀、长春碱、甲氨蝶呤、米托蒽醌、紫杉醇或它们的医药 可接受盐、以及其任何代谢物、前药或组合。
12. 根据权利要求11所述的组合，其中所述至少一种细胞毒剂是环磷酰胺或异环磷酰 胺。
13. 根据权利要求1所述的组合，其中所述至少一种非类固醇类消炎剂选自由COX-1抑 制剂和COX-2抑制剂组成的组。
14. 根据权利要求13所述的组合，其中所述至少一种非类固醇类消炎剂选自由双氯芬 酸、吡罗昔康、吲哚美辛以及其任何组合组成的组。
15. 根据权利要求5所述的组合，其中所述提高NADH+H+的细胞内积聚的药剂是多元 醇。
16. 根据权利要求15所述的组合，其中所述多元醇选自由木糖醇、甘露醇、山梨糖醇、 阿拉伯醇和艾杜糖醇组成的组。
17. 根据权利要求16所述的组合，其中所述多元醇是木糖醇。
18. 根据权利要求1至17中任一项所述的组合，其中所述Η2-阻断剂选自由西咪替丁、 雷尼替丁、法莫替丁和尼扎替丁组成的组。
19. 根据权利要求1至18中任一项所述的组合，其中所述组合物（a)还包含类视色素。
20. 根据权利要求19所述的组合，其中所述类视色素是全反式维甲酸（ATRA)。
21. 根据权利要求3所述的组合，其中所述NF κ B抑制剂是柳氮磺吡啶或雷帕霉素。
22. 根据权利要求1至21中任一项所述的组合，其中所述至少一种核糖核苷酸还原酶 抑制剂选自氟达拉滨、克拉屈滨、吉西他滨、替扎他滨、曲阿平、莫特沙芬钆、羟基脲、麦芽糖 镓、硝酸镓以及其任何代谢物、前药或组合。
23. 根据权利要求22所述的组合，其中所述至少一种核糖核苷酸还原酶抑制剂是吉西 他滨或其前药。
24. 根据权利要求1所述的组合，其用于治疗癌症。
25. 根据权利要求24所述的组合，其中所述癌症是实体肿瘤或肿瘤转移。
26. 根据权利要求24或25所述的组合，其中所述癌症选自肺癌、胰腺癌、结肠癌、前 列腺癌、淋巴系的造血肿瘤、骨髓性白血病、甲状腺滤泡癌、骨髓增生异常综合症、间质起源 的肿瘤、黑素瘤、畸胎癌、成神经细胞瘤、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、皮肤的良性肿瘤、乳腺 癌、肾癌、卵巢癌、膀胱癌、表皮癌以及其任何组合。
27. 根据权利要求24至26中任一项所述的组合，其中组合物（a)和组合物（b)按顺序 或相伴被施用。
28. 根据权利要求27所述的组合，其在一周循环期间被施用。
29. 根据权利要求27或28所述的组合，其中在施用组合物（b)之前施用组合物（a)。
30. 根据权利要求27或28所述的组合，其中在施用组合物（a)之前施用组合物（b)。
31. 根据权利要求27至30中任一项所述的组合，其中组合物（a)每周被施用两次并且 组合物（b)每周被施用两次。
32. 根据权利要求27至30中任一项所述的组合，其中组合物（a)每周被施用两次并且 组合物（b)每周被施用一次。
33. 根据权利要求27至32中任一项所述的组合，其进一步包含组合物（c)的施用，所 述组合物（c)包含H2-阻断剂和NF κ B抑制剂。
34. -种治疗哺乳动物的癌症的方法，其包括将根据权利要求1至23中任一项所述的 组合施用给所述哺乳动物。
35. 根据权利要求34所述的方法，其中组合物（a)和组合物（b)按顺序或共同被施用。
36. 根据权利要求34或35所述的方法，其中所述组合在一周循环期间被施用。
37. 根据权利要求34至36中任一项所述的方法，其中在施用组合物（b)之前施用组合 物（a)。
38. 根据权利要求34至36中任一项所述的方法，其中在施用组合物（a)之前施用组合 物（b)。
39. 根据权利要求34至38中任一项所述的方法，其中组合物（a)每周两次被施用并且 组合物（b)每周两次被施用。
40. 根据权利要求34至38中任一项所述的方法，其中组合物（a)每周两次被施用并且 组合物（b)每周一次被施用。
41. 根据权利要求34至40中任一项所述的方法，其进一步包括组合物（c)的施用，所 述组合物（c)包含H2-阻断剂和NF κ B抑制剂。
42. -种组合试剂盒，其包含：第一容器，其包含根据权利要求1至23中任一项所定义 的组合物（a);第二容器，其包含根据权利要求1至23中任一项所定义的组合物（b);以及 用于施用的说明书。
43. 根据权利要求33所述的试剂盒，其还包含第三容器，所述第三容器包含组合物 (c)，所述组合物（c)包含H2-阻断剂和NF κ B抑制剂。
44. 根据权利要求33或34所述的试剂盒，其中所述说明书是用于按照以下周循环施用
【文档编号】A61K31/7068GK104144701SQ201380005029
【公开日】2014年11月12日 申请日期:2013年1月8日 优先权日:2012年1月9日
【发明者】达夫娜·费特尔伯格, 兹维亚·贝尔克曼, 什姆埃尔·本-萨松, 丹·格多斯托布 申请人:蒂尔坦制药有限公司