用于治疗肺动脉高压(pah)及相关病症的作为ip受体激动剂的稠合的吡咯类的制作方法
【专利摘要】本发明提供了活化IP受体的杂环衍生物及其制备方法、包含所述衍生物的药物组合物及其用途。激活IP受体信号通路可以用于治疗许多类型的PAH、肺纤维化，并在动物模型和患者的多种器官的纤维化病症中发挥有益作用。
【专利说明】用于治疗肺动脉高压（PAH)及相关病症的作为IP受体激动 剂的稠合的吡咯类
[0001] 发明背景
[0002] 前列环素（或PGI2)是称作类花生酸的脂质分子家族的成员。它是有效的血管扩 张剂、抗增殖剂、抗血栓形成剂，其作为IP受体激动剂介导其作用。IP受体是G-蛋白偶联 受体，它被前列环素活化而刺激环腺苷酸（cAMP)的形成。前列环素抵抗内皮素的血管收缩 和促血栓形成活性。
[0003] 肺动脉高压（PAH)是威胁生命的疾病，其特征是导致右心室肥大的进行 性肺血管病。外源性施用IP受体激动剂已经成为治疗PAH的重要策略。（例如参 见 Tuder 等人，Am. J.Respir.Crit. Care. Med. ,1999, 159:1925-1932 ;Humbert 等 人,J. Am. Coll. Cardiol. ,2004, 43:13S-24S ；Rosenzweig, Expert Op in. Emerging Drugs,2006, 11:609-619 ;McLaughlin 等人，Circulation,2006, 114:1417-1431; Rosenkranz, Clin. Res. Cardiol. ,2007,96:527-541 ；Driscoll 等人,Expert Opin. Pharmacother. , 2008, 9:65-81.)。
[0004] 前列环素类似物依前列醇（佛罗兰）在存活方面至少与移植一样有效。尽管如此， 其由于显著的耐受性、便利性和成本问题而仍然未用作前沿治疗。作为替代，PAH患者通常 首先用内皮素受体拮抗剂（例如波生坦）和/或TOE5抑制剂（例如西地那非）进行治疗， 它们被良好地耐受，但是可具有有限的功效。前列环素类似物主要用作附加的治疗，因为疾 病的严重性发展并且耐受性和便利性的问题变得较轻。
[0005] 两个关键问题阻止了现有的前列环素类似物在PAH中被用作前沿治疗。首先，它 们极不稳定，具有极短的半衰期，这意味着它们必须持续地通过静脉内（i.v.)留置导管进 行输注，这对于患者而言是不方便的，并且还伴有感染和脓毒病的显著风险。其次，它们伴 有显著的副作用，包括恶心、颌痛、头痛和其它与全身性低血压相关的副作用。
[0006] 这些问题的一种解决方案是伊洛前列素，其可以作为减轻耐受性问题的喷雾制剂 获得，但是半衰期短导致每日给药方案是6-9次。最近，研究人员致力于产生稳定的口服可 利用的IP受体激动剂。这些配体可改善患者的便利性和顺应性，但是需要高水平的全身药 物以在肺中达到药效学作用；因此，可能产生与静脉内施用佛罗兰所观察到的类似的副作 用。
[0007] 本发明描述了适于口服和吸入递送的稳定的高选择性IP受体激动剂。本发明提 供了超过现有前列环素类似物的显著改善并且能够应用于较不严重的患者。此外，已经证 实长期激活IP受体可逆转与PAH相关的重塑；因此，用本发明进行早期干预可以对疾病进 展具有显著作用，并且可能显示出逆转。
[0008] 此外，药物研究的相当大的兴趣是研发用于治疗肺纤维化的IP受体激动剂。已 经证实IP缺陷型小鼠比野生型动物更易感博来霉素诱导的肺纤维化（LovgrenAK等 人，（2006) Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 291 :L144-56)，并且 IP 受体激动剂伊洛前 列素增加用博来霉素处置的小鼠的存活率（Zhu等人，（2010)Respir Res. 11 (1):34)。
[0009] 而且，已经证实IP受体信号传导在动物模型和患者的各种器官的 纤维化病症中发挥有益作用。已经证实了 IP受体激动剂对心脏、肺、皮肤、 胰脏和肝的纤维化以及系统性硬化的益处。（Gayraud Μ(2007) Joint Bone Spine. 74(1) :el_8 ;Hirata Y 等人，（2009)Biomed Pharmacother. 63(10):781-6 ; Kaneshige T 等人，（2007) J Vet Med Sci. 69 (12) :1271-6 ;Sahsivar MO 等人，（2009) Shock32(5) :498-502 ;Sato N 等人，（2010)Diabetes59(4) :1092-100 ;Shouval DS 等 人，（2008)Clin Exp Rheumatol. 26(3Suppl49):S105-7 ;Spargias K 等人，（2009) Circulation. 120(18) :1793-9 ;Stratton R 等人，（2001) J Clin Invest. 108(2) :241-50 ; Takenaka M 等人，（2009) Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 80(5-6) :263-7 ; Watanabe M 等人，（2009) Am J Nephrol. 30(1):1-11 ;Yano T 等人，（2005) Am J Pathol. 166(5):1333-42 ;Zardi EM 等人，（2007)Expert Opin Biol Ther. 7(6):785-90 ; Zardi EM 等人，（2006) In Vivo20 (3) :377-80 ;Rehberger P 等人，（2009) Acta Derm Venereol. 89(3) :245-9)。纤维化病症可以在整个体内在大部分器官中继发于慢性炎症适 应征而发生，可能具有共同的病因。因此，抗纤维化药如本发明的IP受体激动剂在所有涉 及纤维化组织重塑的适应征中具有潜在的益处。
[0010] 对于研发用于治疗其它疾病如动脉粥样硬化血栓形成、先兆子痫的IP受体激动 剂有相当大的兴趣。高度期望研发稳定的吸入性IP受体激动剂，其可以改善PAH管理。 [0011] 本发明涉及如本文所述的化合物、其使用方法及其用途。本发明的化合物的实例 包括任意式I化合物或其可药用盐和实施例的化合物。
[0012] 第一方面，提供了由下式代表的化合物或其可药用盐，
[0013]
【权利要求】
1.由下式代表的化合物或其可药用盐，其中：
A是N或CR' ； R'是H、CfC8烷基，其任选地被一个或多个卤素原子取代； R1选自H 烷基，其任选地被一个或多个卤素原子、OH、烷氧基、C3-C7环烷基 或C3-C7环烷基氧基取代；-(C2-C4烷基）-NR 19R21和C3-C7环烷基；或 R1是H ;或 R1 是-W-R7-X-Y ;或 R1 是-S (0) 2_Χ_Υ ;或 R1 是-S (0) 2-W-R7-X-Y ; R2选自H 烷基，其任选地被一个或多个卤素原子、OH、烷氧基、C3-C7环烷基 或C3-C7环烷基氧基取代烷氧基；-(QrC；烷基）-NR19R 21和C3-C7环烷基；或 R2 是-X-Y ;或 R2 是-W-R7-X-Y ;或 R2 是-S (0) 2_Χ_Υ ;或 R2 是-S (0) 2-W-R7-X-Y ; R2a选自H ;C「C8烷基，其任选地被一个或多个卤素原子、0H、C「C4烷氧基、C3-C 7环烷基 或C3_C7环烧基氧基取代；和C3_C7环烧基；或 R2和R2a -起形成氧代； 其中 R1 和 R2 中之一是-X-Y、-W-R7-X-Y、- S (0) 2-X-Y ;或-S (0) 2-W-R7-X-Y ; R3独立地选自H 烷基，其任选地被一个或多个卤素原子、OH、烷氧基、C3-C7 环烷基或C3-C7环烷基氧基取代；-OH ;0R' ；- (QrC；烷基）-NR19R21 ;CN ;卤素；-(QrC；烷 基）-C6-C14 芳基；-(CQ-C4 烷基）-4 至 14 元杂芳基；-C ( = 0) H ;-C ( = 0) OH ;-C ( = 0) NR19R21 和C3-C7环烷基，其中所述芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取 代：0H、(；-(；烷基、Q-C；烷氧基、卤素和CfC；卤代烷基； R3a选自H ;C「C8烷基，其任选地被一个或多个卤素原子、0H、C「C4烷氧基、C3-C 7环烷基 或C3_C7环烧基氧基取代；和C3_C7环烧基；或 R3和R3a -起形成氧代； R5和R6独立地选自-(QrC；烷基）-C6-C14芳基和-(QrC；烷基）-4至14元杂芳基，其 中所述芳基和杂芳基各自任选地被一个或多个Z取代基取代； W是亚烷基，其任选地被羟基、卤素或烷基取代； X是Ci-Q亚烷基，其任选地被羟基、卤素或Ci-C；烷基取代； Y是羧基、Ci-C；-烷氧基羰基、四唑基、-C ( = 0) NR19R21或-CONH-S (0) q-Rx，其中Rx是苯 基、苄基或-nr19r21; q是0、1或2 ; R7 是_价基团，其由 _〇_、_S-、-NHC (0)-CH2 = CH2-、-C6-C 14 芳基-D-、-3 至 14 兀杂 环基-D-代表，其中所述杂环基包含至少一个选自N、0和S的杂原子，其中D是0、S、NH或 不存在； Z独立地是0H、芳基、0-芳基、苄基、0-苄基、任选地被一个或多个0H基团或NH2基团取 代的q-Cj；烧基、任选地被一个或多个齒素原子取代的Ci-Cj；烧基、任选地被一个或多个0H 取代的Q-C；烷氧基、任选地被一个或多个卤素取代的(；-(；烷氧基、任选地被Q-C；烷氧基 取代的 CfQ 烷氧基、nr18(so2)r21、（so2)nr 19r21、（so2)r21、nr18c(o)r 21、c(o)nr19r21、nr18c(o) 顺 191?21、顺18(：(0)(?19、顺191? 21、(：(0)(?19、(：(0)1?19、51?19、(《 19、氧代、〇队勵2、卤素或3至14元杂 环基，其中所述杂环基包含至少一个选自N、0和S的杂原子； R18独立地是Η或烷基； R19和R21各自独立地是H 烷基；C3-C8环烷基；&-(；烷氧基-Q-C；烷基；-(Q-C；烷 基）-羧基；(OrQ烷基）-芳基，其任选地被一个或多个选自烷基、烷氧基和卤 素的基团取代；(QrC；烷基）-3-至14-元杂环基，所述杂环基包含一个或多个选自N、0和 S的杂原子，任选地被一个或多个选自卤素、氧代、q-c;烷基和C (0) q-c;烷基的基团取代； (QrC；烷基）-0-芳基，任选地被一个或多个选自q-C；烷基、q-C；烷氧基和卤素的基团取 代；和（QrC；烷基）-0-3-至14-元杂环基，所述杂环基包含一个或多个选自N、0和S的杂 原子，任选地被一个或多个选自卤素、Ci-C；烷基或C (0) Ci-C；烷基的基团取代；其中所述烷 基基团任选地被一个或多个卤素原子、〇H、Q-C；烷氧基、C (0) NH2、C (0) NHQ-C；烷基或C (0) N(C「C6烷基）2取代；或 R19和R21与它们所连接的氮原子一起形成5-至10-元杂环基，该杂环基包含一个或多 个选自N、0和S的另外的杂原子，该杂环基任选被一个或多个选自如下的取代基取代：0H ; 卤素；芳基；包含一个或多个选自N、0和S的杂原子的5-至10-元杂环基；S(0)2-芳基； 5(0) 2-(^-(]6烧基；任选被一个或多个lif素原子取代的(^-(]6烧基；任选被一个或多个0H或 C「C4烷氧基取代的烷氧基；和C (0) 0Q-C；烷基，其中所述芳基和杂环基取代基自身任 选被烷基、卤代烷基或烷氧基取代。
2.如权利要求1中所述的化合物，其中 其中 R1 和 R2 中之一是-X-Y、-W-R7-X-Y、- S (0) 2-X-Y ;或-S (0) 2-W-R7-X-Y ; W是Ci-C；亚烷基，其任选地被羟基、卤素或Ci-C；烷基取代； X是Ci-C；亚烷基，其任选地被羟基、卤素或Ci-C；烷基取代； Y是羧基、Ci-C；-烷氧基羰基、四唑基、-C ( = 0) NR19R21或-C0NH-S (0) q-Rx，其中Rx是苯 基、苄基或-nr19r21; q是2 ; R7是二价基团，其由_C6_C14芳基-D-、-3至14兀杂环基-D-代表，其中所述杂环基包 含至少一个选自N、0和S的杂原子，其中D是0;且 R19和R21各自独立地是H ;CrC8烷基。
3. 如上述权利要求中任一项所述的化合物，其中 R1 和 R2 中之一是-(CH2) m-C (0) 0R〃 ； m 是 3、4、5、6、7 或 8 ;且 R"是Η或CfC4烷基，其任选地被一个或多个卤素原子取代。
4. 如上述权利要求中任一项所述的化合物，其中 R2是H、烷基，其任选地被一个或多个卤素原子、q-C；烷氧基、0H或0R'取代； 如果存在，浐是11;或 R2和R2a -起形成氧代； R'是H、CfC8烧基。
5. 如上述权利要求中任一项所述的化合物，其中 R5和R6独立地选自C6-C14芳基和5至6元杂芳基，其中所述杂芳基包含至少一个选自 N、0和S的杂原子，其中所述芳基和杂芳基各自任选地被一个或多个Z取代基取代。
6. 如上述权利要求中任一项所述的化合物，其中 R5和R6独立地选自苯基，其任选被下述基团取代：0H、任选被一个或多个0H基团或NH 2 基团取代的烧基；任选被一个或多个齒素原子取代的CfC4烧基；任选被一个或多个 0H基团或C「C 4烷氧基取代的(：「(；烷氧基；NR19R21 ;C(0)0R19 ;C(0)R19 ;SR19 ;0R19 ;CN ;N02 ;和 卤素。
7. 如上述权利要求中任一项所述的化合物，其中A是N。
8. 药物组合物，包含： 治疗有效量的如权利要求1-7中任一项所述的化合物或其可药用盐，以及一种或多种 可药用载体。
9. 药物组合产品，包含： 治疗有效量的如权利要求1-7中任一项所述的化合物或其可药用盐，以及第二种活性 药物。
10. 如权利要求1-7中任一项所述的化合物或其可药用盐，其用作药物。
11. 如权利要求1-7中任一项所述的化合物或其可药用盐，其用于治疗选自PAH、需要 抗血小板疗法的病症、动脉粥样硬化、哮喘、C0PD、高血糖症、炎性疾病和纤维变性疾病的病 症或疾病。
12. 如权利要求1-7中任一项所述化合物或其可药用盐在制备用于治疗选自PAH、需要 抗血小板疗法的病症、动脉粥样硬化、哮喘、C0PD、高血糖症、炎性疾病和纤维变性疾病的病 症或疾病的药物中的用途。
13. 如权利要求1-7中任一项所述化合物或其可药用盐用于治疗选自PAH、需要抗血小 板疗法的病症、动脉粥样硬化、哮喘、C0PD、高血糖症、炎性疾病和纤维变性疾病的病症或疾 病中的用途。
14. 预防或治疗选自PAH、需要抗血小板疗法的病症、动脉粥样硬化、哮喘、C0PD、高血 糖症、炎性疾病和纤维变性疾病的病症或疾病的方法，包括 ： 向需要此种治疗的个体施用有效量的至少一种如权利要求1-7中任一项所述的化合 物。
【文档编号】A61K31/4985GK104053659SQ201380005448
【公开日】2014年9月17日 申请日期:2013年1月11日 优先权日:2012年1月13日
【发明者】C·勒布朗, C·阿德科克 申请人:诺华股份有限公司