药物的经粘膜给药系统的制作方法
【专利摘要】本发明涉及经口腔粘膜途径施用醌类、苯醌类、尤其是1,4-苯醌类的经粘膜给药系统。
【专利说明】药物的经粘膜给药系统 发明领域
[0001] 本发明涉及经口腔粘膜途径施用醌类、苯醌类、尤其是1，4-苯醌类于患者的 经粘膜给药系统。具体地说，本发明涉及通过膜制剂（口腔干胶片）施用2, 3-二甲氧 基-5-metriyl-6-(10-羟癸基）-1，4_苯醌（艾地苯醌）及其类似物的经粘膜给药系统。
[0002] 发明背景：
[0003] 艾地苯醌是合成的辅酶QlO (CoQlO)的类似物，一种极重要的细胞膜抗氧化剂和 产生线粒体电子传递链（ETC)的腺苷-三磷酸（ATP)的基本成分。迄今为止，艾地苯醌已经 用于各种医疗应用中。与辅酶QlO类似，艾地苯醌在生物机体内经历还原/氧化循环且还原 的艾地苯醌是一种抗氧化剂和自由基清除剂（A. Mordente, G. E. Martorana, G. Minotti, B. Giardina, Chem. Res. Toxicol. 11 (1998)，54-63)。已知艾地苯醌因为其能抑制脂质过氧 化作用而保护细胞膜和线粒体免受氧化性损伤（M. Suno, M. Shibota, A. Nagaoka, Arch. Gerontol. Geriatr. 8(1989)，307-311)。艾地苯醌还与ETC相互作用，防止缺血状态 下ATP生成。已经证明该化合物刺激神经生长因子，其对治疗阿尔茨海默病及其它神经 变性疾病可能是重要的特征（K. Yamada, A. Nitta, T. Hasegawa, K. Fu ji, M. Hiramatsu, T. Kameyama, Y. Furukawa, K. Hayashi, T. Nabeshima, Behav. Brain Res. 83 (1997)，117-122) 〇 还有人提出该化合物用于治疗弗里德赖希共济失调（Friedreich' s Ataxia)及其它线 粒体和神经肌肉病（A. 0· Hausse, Y. Aggoun, D. Bonnet, D. Sidi, A. Munnich, A. Rotig, P. Rustin, Heart87(2002), 346-349 ；Di Prospero N. A. , Baker A. , Jeffries N1Fischbeck K. H. Lancet Neurol6 (2007)878-886) 〇
[0004] 作为一种亲脂性化合物艾地苯醌在常规的经口施用之后在胃肠道内吸收良好，这 是施用所述化合物的正常途径。剂型如片剂或胶囊在临床试验中和作为上市产品使用。在 我们研究艾地苯醌的药理特性的过程中，我们发现该化合物在肠内吸收之后在其首次通过 肝脏期间立即代谢（"首过效应")。实验表明98%以上的艾地苯醌在首次通过通过肝脏期 间代谢。艾地苯醌的肝脏代谢导致侧链氧化、醌环的还原、硫酸和葡糖醛酸苷的轭合和随后 的肾排泄。高肝脏代谢极大地降低了药理学活性的艾地苯醌的潜在高的血浆水平。由于这 种强的首过代谢，为达到在体内药理学有效的血浆水平，艾地苯醌经口施用需要高剂量的 化合物。所述的高剂量可导致不希望的副作用如腹泻。
[0005] 另外，待吞咽的艾地苯醌口服制剂的要求在有吞咽问题的患者的实际施用产生问 题，例如患严重神经肌肉病如杜兴肌营养不良（Duchenne Muscular Dystrophy)或弗里德 赖希共济失调（Friedreich' s Ataxia)的患者、老年或年轻患者。
[0006] 本发明有利的实施方案的概述
[0007] 解决该技术问题的技术方案呈现在本发明中，本发明建立在由特定类型的经 粘膜给药系统获得的数据基础之上，其中所述经粘膜给药系统尤其由薄聚合物-型膜 构成，当附于口腔粘膜时直接释放活性成分到粘膜上或部分释放到口腔内的唾液、食管 (espphagus)和胃中。活性成分主要在口腔、食管和胃内通过粘膜吸收，因而避免了常规 的经口给药和胃肠吸收之后所观察到的首过代谢。此剂型也被描述为口腔干胶片（oral wafer)ο
[0008] 此系统的成分也适用于具有可逆还原性醌环、含亲脂性侧链的艾地苯醌的类似 物，如其它苯醌类或醌类。如本文中所使用的术语"泛醌类似物"，包括天然的泛醌类（辅酶 Q-n)以及它们的具有含亲脂性侧链的可逆还原性醌环的结构类似物，例如艾地苯醌或癸基 泛醌。
[0009] 所述目的通过利用含有尤其是艾地苯醌的薄膜制剂（口腔干胶片）来实现。令人 惊奇的是已经证明（参见附图）与在相同的比格尔犬（η = 3)中经口施用（300mg/kg以微 乳的形式）相比经口腔粘膜施用干胶片A (含有30mg)、干胶片B (含有15mg固体溶液形式） 之后艾地苯醌的血浆水平明显较高。
[0010] 附图简述
[0011] 附图1是在雌性比格尔犬中单次施用各种示例性的制剂（经口和薄干胶片）之后 游离艾地苯醌的平均血浆浓度对时间的图解说明。
[0012] 本发明有利的实施方案的详述
[0013] 本发明涉及经粘膜制剂，其包含有效量的结构通式（I)的活性成分，其中R1为低 级烷基基团；R 2为氢原子或可取代的烷基或链烯基基团；R3和R4各自独立地指低级烷基或 低级烧氧基基团或，一起，指亚丁间二烯基（butadienylene)基团。
【权利要求】
1. 一种用于药物活性成分的经粘膜给药系统，包含0.01-80%重量的结构式（I)的活 性成分
其中Ri为C1-4低级焼基基团；R2为氨原子或任选的经取代的焼基或任选的经取代的 链帰基基团；R3和R4各自代表任选的取代的C1-6低级焼基或C1-3低级焼氧基基团或，R 3和R4 -起形成亚下间二帰基基团和20-99. 99%重量的载体物质。
2. 如权利要求1所述的给药系统，其中Ri为C1-4低级焼基基团，R2为5至50个碳原 子的直链或分支的、饱和或不饱和的、脂族姪或轻焼基链且R3和R4为C1-4焼基基团或C1-3 焼氧基基团。
3. 如权利要求1所述的给药系统，其中Ri为C1-4焼基；R2为（a)氨，化)C1-22焼基， 其可被1至10个选自下列的取代基取代；（i)Cl-4焼基，（ii)轻基，（iii)氧代，（iv)氨基， (V)单-C1-6焼基氨基，（v;L)二-C1-6焼基氨基，（vii)駿基，（vii;L)Cl-4焼氧基-撰基， (ix)可被1或2个选自C1-4焼基、轻基、駿基和C1-6焼氧基-撰基的取代基取代的C6-14 芳基，（X)可被1或2个选自C1-4焼基、轻基、駿基和C1-6焼氧基-撰基的取代基取代的5 元或6元杂环基，和（Xi)团素，或（C) C2-15帰基，其可被1至10个选自下列的取代基取代： (;L)Cl-4 焼基，（i;L)轻基，（iii)氧化（iv)氨基，（V)单-C1-6 焼基氨基，（v;L)二-C1-6 焼 基氨基，（乂^)駿基，（乂1^)(：1-4焼氧基-撰基，（1分可被1或2个选自（：1-4焼基、轻基、 駿基和C1-6焼氧基-撰基的取代基取代的C6-14芳基，（X)可被1或2个选自C1-4焼基、 轻基、駿基和C1-6焼氧基-撰基的取代基取代的5元或6元杂环基，和（Xi)团素，R3和R4各自为可被1至3个选自轻基、团素、硝基、可团化的C1-3焼基、駿基、C1-6焼氧基-撰基、 3-化巧基、1-咪哇基和5-喔哇基或C1-3焼氧基的取代基取代的C1-6焼基；或者R3和R4， 与各相邻碳原子一起，形成可被1至3个选自C1-3焼基、C1-3焼氧基、轻基、硝基和团素的 取代基取代的苯环。
4. 如权利要求1、2或3所述的给药系统，其中Ri为C1-3焼基，R2为任选地被轻基取代 的C6-14焼基且R3和R4各自为C1-3焼氧基。
5. 如权利要求1至4之一所述的给药系统，其中所述活性成分选自艾地苯酿、艾地苯酿 类似物、癸基泛酿、泛酿和泛酿类似物。
6. 如权利要求1至5之一所述的给药系统，其中载体物质选自纤维素、纤维素衍生物、 聚己帰醇、聚-N-己帰基化咯焼丽、己帰基化咯焼丽-己酸己帰醋共聚物、淀粉、淀粉衍生 物、明胶、明胶衍生物、Soluplus、Kollicoat,和它们的组合，其中优选地纤维素衍生物为甲 基纤维素、己基纤维素、轻丙基纤维素、轻己基纤维素、轻丙基甲基纤维素、駿甲基纤维素或 其组合。
7. 如权利要求1至6之一所述的给药系统，其中所述系统包含50%重量的作为活性成 分的选自艾地苯酿、泛酿或泛酿类似物的1，4-苯酿，和40%重量聚己帰醇和10%重量的駿 甲基-纤维素轴作为载体物质，
或其中 所述系统包含10%重量的作为活性成分的选自艾地苯酿、泛酿或泛酿类似物的 1，4-苯酿和90%重量的作为载体物质的轻丙基甲基纤维素。
8. 如权利要求1至7之一所述的给药系统，其中所述系统为在口中溶解的粘膜粘附性 膜，优选地其中所述膜在不到30分钟、更优选不到15分钟内在口中完全溶解。
9. 如权利要求1至8之一所述的给药系统，其中施用之后在不到240分钟优选不到60 分钟的期间内更优选在5至30min之间达到血液中活性成分的最大浓度。
10. 如权利要求1至9之一所述的给药系统，其中所述系统还包含至少一种选自矫味 齐U、着色剂、甜味剂、填充剂、增塑剂、表面活性物质、助溶剂、液体赋形剂、pH稳定剂、崩解 齐U、增溶剂和吸收促进剂的赋形剂。
11. 如权利要求1至10之一所述的给药系统，其中所述活性成分溶解于载体物质和/ 或液体赋形剂中，其中优选地液体赋形剂为液体亲脂性赋形剂。
12. 如权利要求1至11之一所述的给药系统，其中所述系统含有包含30-60%重量、优 选40-50%重量的活性成分和40-70%重量、优选地50-60%重量的作为载体物质的多元醇 和/或纤维素衍生物的息浮液。
13. 如权利要求1至12之一所述的给药系统，其中所述活性成分被微粉化。
14. 如权利要求1至13之一所述的给药系统，其中所述系统含有包含3-20%、优选 5-10 %重量的活性成分和80-97 %、优选90-95 %重量的作为载体物质的水溶性聚合物的 无定形呈现形式，其中优选地所述载体物质为经取代的碳水化合物。
15. 如权利要求1至14之一所述的给药系统，其中所述系统含有包含3-50 %重量、优 选5-30%重量的活性成分和50-97%重量、优选70-95%重量的作为载体物质的纤维素衍 生物的乳液。
16. 如权利要求1至15之一所述的给药系统，其中所述系统具有单层或双层结构。
17. 前述权利要求1-16中任一项的给药系统，用于治疗线粒体疾病，优选选自Leber氏 遗传性视神经病（LHON)，常染色体显性视神经萎缩值OA)，黄斑变性，青光眼，视网膜病，白 内障，视盘玻璃膜巧（ODD),线粒体肌病，脑肌病，乳酸酸中毒，中风样症状（MELA巧，带有破 碎红纤维的肌肉阵李性癒痛（MERRF)，肌肉神经源性胃肠脑肌病（MNGIE)，卡恩斯-塞尔综 合征，辅酶QlO缺乏，和线粒体复合物的缺陷（1-5, CPEO); 神经变性疾病，优选选自弗里德希氏共济失调（F畑A)，肌萎缩性侧索硬化（ALS)，帕金 森病，阿尔茨海默病，亨廷顿病，中风/再灌注损伤，和痴呆； 神经肌肉病，优选选自杜兴肌营养不良（DMD)，贝克肌营养不良炬MD),肢带肌营养不 良（LGMD)，伴X染色体的扩张型也肌病狂LDCM)，泛酸激酶-相关性神经变性（PKAN)，脊椎 肌肉萎缩（SM),多发性硬化症，复发缓解型多发性硬化症（RR-MS)，原发性进行性多发性 硬化症（PP-M巧，继发性进行性多发性硬化症（SP-M巧，Kuge化erg-Welander疾病，和韦德 尼希-霍夫曼病； 精神异常，优选选自精神分裂症，严重抑郁障碍，双相性精神障碍，和癒痛； 代谢失调，优选选自年龄相关性身体衰弱，服胖，超重，n型糖尿病，和代谢综合征； 癌症；多发性硬化症；或 免疫功能障碍，优选选自关节炎，银屑病和风湿性关节炎。
18. 根据权利要求17的用于治疗的给药系统，包含等于或小于60mg/kg/天的量的剂量 的如权利要求1至16之一所述的系统。
19. 根据权利要求17或18的用于治疗的给药系统，其中所述药物活性成分为艾地苯酿 且艾地苯酿W 0. Olmg/kg/天至lOmg/kg/天的剂量给药。
20. 根据权利要求17至19之一的用于治疗的给药系统，其中所述药物活性成分为艾 地苯酿且该系统进一步包含聚合物基质，其中艾地苯酿W息浮液、微粉化之后的息浮液、乳 液、微乳液或纳米乳液的形式、或W溶解的形式惨入基质内。
21. 根据权利要求17至20之一的用于治疗的给药系统，其中所述药物在口腔前庭内舌 上或舌下或在口腔内任何其它位置经口腔粘膜给药。
22. 根据权利要求17至21之一的用于治疗的给药系统，进一步包含第二治疗剂。
【文档编号】A61K31/122GK104271123SQ201380005891
【公开日】2015年1月7日 申请日期:2013年1月17日 优先权日:2012年1月20日
【发明者】M·克鲁默, K·延森, J·杜巴赫-鲍威尔, R·豪斯曼 申请人:Lts勒曼治疗系统股份公司, 桑瑟拉制药(瑞士)股份公司