治疗纤维化的方法
【专利摘要】本发明公开部分涉及治疗纤维化的方法，例如肝纤维化和/或肠纤维化，该方法包括向有需要的患者施用有效量的本发明公开的化合物。
【专利说明】治疗纤维化的方法
[0001] 本申请要求2012年2月9日提交的EP12425027. 5和2012年5月9日提交的 U. S. S. N. 61/644, 544的优先权，这些申请均以引用方式全文并入本文。
[0002] 序列表
[0003] 本申请包含以文本格式电子提交的序列表，并在此通过引用将其全部并入本文。 所述文本的拷贝，产生于2013年5月21日，名称为PS966PCT_SL. txt，大小为3, 284字节。
【背景技术】
[0004] 纤维化通常是由于损伤或长期炎症使得在修复或反应过程中（例如愈合）过多的 纤维结缔组织在器官或组织中形成。纤维化使得受影响的组织硬化和/或肿胀，并减少流 体通过这些组织的流动。结果，纤维化的组织不能适当地发挥作用。
[0005] 例如，肝纤维化可以描述为对由于例如酒精和/或药品滥用、病毒和寄生虫感染 (例如肝炎，如乙肝或丙肝）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH)、铁和铜过量、以及自身免疫疾病 所导致的慢性肝损伤而产生的伤口愈合应答。所有的慢性肝病都能导致肝纤维化，主要导 致慢性病毒性乙型肝炎和酒精性肝病。肝内源性大麻素系统通过激活不同的信号传递途径 来调节促纤维生成和抗纤维生成作用，其中所述的信号传递途径不同地影响成纤维发生细 胞的增殖和死亡。经过一段时间，上述过程可以导致肝硬变，肝硬变中，肝脏的功能单位的 结构组织被破坏，使得血液流过肝脏并使肝脏功能被破坏。
[0006] 肝脏纤维化代表了具有世界性重要意义的、共同的且艰难的挑战。目前，对晚期肝 硬化的唯一根治性疗法是移植，但是即使在发达国家，可利用的供者器官的数量和潜在接 受者的临床状况限制了该技术的应用。纤维化的发展，特别是肝硬化（cirrhosis)，关系到 显著的发病率和死亡率。因此，非常必要研发可应用于肝脏纤维化的抗纤维化策略。
[0007] 肾纤维化作为原发性获得性损害而导致显著的发病率和死亡率，这种损害需要透 析或肾脏移植。纤维化可以在肾单位（肾脏的功能单位）的过滤或重吸收部位发生。纤维 化还可以在心脏中发生，例如心纤维化可以以心脏瓣膜增厚的形式发生。
[0008] 肠纤维化为炎性肠病（IBD)的常见的并发症，炎性肠病可以是有症状的，并且如 果继发肠狭窄，则需要手术干预。构成肠纤维化的传统和新的许多机制与慢性炎症有关。 [0009] 发明概述
[0010] 例如本发明提供了用于治疗纤维化的方法，该方法包括向患者给与本文所公开的 化合物。此外，本发明还提供了在所述方法中使用的化合物。例如本发明提供了在有需要或 遭受肝纤维化和/或肠纤维化的受试对象或患者中，预防或治疗肝纤维化和/或肠纤维化 的方法，该方法包括施用治疗和/或药学可接受的量的下列化合物、及其药学可接受的盐：
[0011]
【权利要求】
1. 一种用于预防或治疗纤维化的方法，该方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的 式A所示的化合物，及其药学可接受的盐： R10 ? 自 Η 和 CfQ ;
Rn选自H、CrC6烷基和-C (0) -Q-C；烷基； R5SH或CrC6烷基。
2. 权利要求1所述的方法，其中所述的化合物由式A'或A"表示：
3. 权利要求1或2所述的方法，其中R5为甲基、乙基、丙基或异丙基。
4. 权利要求3所述的方法，其中1?5为甲基。
5. 权利要求4所述的方法，其中R1(l和Rn均为H。
6. 权利要求1所述的方法，其中所述的化合物选自下列化合物，及其药学可接受的盐：
7. -种用于预防或治疗纤维化的方法，该方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的 化合物，其中所述的化合物选自：化合物20,化合物21，2-甲氧基-3-(4'_氨基苯基）丙酸； 2-乙氧基-3- (4'-氨基苯基）丙酸（化合物39) ;6_氨基-2, 2-二甲基-4H-苯并[1，3]二 噁英-4-酮；5-氨基-N-羟基-2-甲氧基苯甲酰胺；和5-氨基-2, 3-二氢苯并呋喃-7-羧 酸，及其药学可接受的盐和立体异构体。
8. 权利要求1-7的任意一项所述的方法，其中所述的纤维化为肝纤维化。
9. 权利要求1-7的任意一项所述的方法，其中所述的纤维化为肠纤维化。
10. 权利要求1-7的任意一项所述的方法，其中所述的纤维化选自：肾纤维化、心纤维 化、心内膜心肌纤维化、特发性肺纤维化、髓纤维化、腹膜后纤维化和/或肾源性系统纤维 化。
11. 一种用于预防或治疗肝纤维化的方法，该方法包括向有需要的患者施用药学有效 量的药学制备物，该制备物包括PPAR Y试剂，其中所述的PPAR γ试剂选自：化合物20,化 合物21，2-甲氧基-3-(4' -氨基苯基）丙酸；2-乙氧基-3-(4' -氨基苯基）丙酸；6-氨 基-2, 2-二甲基-4H-苯并[1，3]二噁英-4-酮；5-氨基-2, 3-二氢苯并呋喃-7-羧酸，及 其药学可接受的盐和立体异构体。
12. 权利要求11所述的方法，其中所述的药学制备物以口服方式施用。
13. 权利要求11或12所述的方法，其中所述的患者为人类。
14. 权利要求11-13的任意一项所述的方法，其中所述的患者目前正遭受或已经遭受 乙型肝炎或丙型肝炎。
15. 权利要求11-14的任意一项所述的方法，其中所述的患者患有肝硬化。
16. 权利要求11-13的任意一项所述的方法，其中所述的患者还遭受克罗恩病、炎性肠 病或溃疡性结肠炎。
17. 权利要求11-17的任意一项所述的方法，其中所述的药学制备物包括2-甲氧 基-3-(4' -氨基苯基）丙酸。
【文档编号】A61K31/357GK104254327SQ201380010765
【公开日】2014年12月31日 申请日期:2013年2月8日 优先权日:2012年2月9日
【发明者】S·巴罗尼, S·贝林维亚, F·维提 申请人:诺格拉制药有限公司