加强疫苗的含佐剂制剂的制作方法
【专利摘要】本发明通过在TdaP疫苗中包含TLR激动剂的方式改进了TdaP疫苗。该激动剂可提供更强的保护、更持久的保护和/或可降低达到特定免疫应答所需的抗原量。
【专利说明】加强疫苗的含佐剂制剂
[0001] 本申请要求美国临时申请61/608, 398(2012年3月8日提交）和61/697, 730(2012 年9月6日提交）的权益，这两项申请的全部内容通过引用纳入本文以用于所有目的。
【技术领域】
[0002] 本发明涉及用于白喉、破伤风和百日咳的加强疫苗领域。
【背景技术】
[0003] 目前有两种可用的青少年DTP加强疫苗--B00STRIX?和ADACEL?[1]。两种疫苗 都含有白喉类毒素、破伤风类毒素和无细胞百日咳抗原。它们也可与灭活的脊髓灰质炎病 毒联用（B00STRIX POLIO?和ADACEL POLIO?)。所有这些疫苗均包括铝盐佐剂。
[0004] 总的来说，这些疫苗被称作TdaP疫苗，与儿童DTaP疫苗相对。一个共同特征是， 相对于儿童疫苗，其抗原剂量较低，例如B00STRIX?的白喉类毒素含量比INFANRIX?产品低 10倍，ADACEL?比DAPTACEL?低7. 5倍。而且，抗原组分的比例也不同。具体而言，INFANRIX? 产品中白喉类毒素与破伤风类毒素的比例为2. 5:1，而B00STRIX?产品中为1:2，DAPTACEL? 中为3:1而ADACEL?产品中为1:2. 5。因此，这些加强疫苗中的白喉类毒素剂量显著减少， 包括绝对量和相对于破伤风类毒素含量的相对量。一些百日咳组分也不同于儿童疫苗中所 见的水平，但儿童和青少年疫苗中的脊髓灰质炎病毒抗原水平是一致的。基于公共信息，组 合物如下所示：
【权利要求】
1. 一种免疫原性组合物，所述组合物包括白喉类毒素、破伤风类毒素、百日咳类毒素、 铝盐佐剂和TLR激动剂，所述组合物包括相对于白喉类毒素过量的破伤风类毒素（以Lf单 位计量）。
2. 如权利要求1所述的组合物，所述TLR激动剂是TLR4激动剂或TLR7激动剂。
3. 如前述权利要求中任一项所述的组合物，所述TLR激动剂吸附至所述铝盐佐剂。
4. 如前述权利要求中任一项所述的组合物，所述类毒素中的1、2或3种吸附至所述铝 盐佐剂。
5. 如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中A1+++浓度小于或等于0. 5mg/ml。
6. 如前述权利要求中任一项所述的组合物，所述铝盐是氢氧化铝。
7. 如前述权利要求中任一项所述的组合物，所述TLR激动剂是本文中式"K"的化合物 或其药学上可接受的盐。
8. 如前述权利要求中任一项所述的组合物，所述TLR激动剂是化合物K2。
9. 如前述权利要求中任一项所述的组合物，所述TLR激动剂包含至少一个吸附部分， 所述吸附部分使该激动剂吸附至不溶性金属盐。
10. 如权利要求9所述的组合物，所述吸附部分是磷酸盐/酯或膦酸盐/酯。
11. 如前述权利要求中任一项所述的组合物，所述TLR激动剂具有说明书中定义的式 (C)、（D)、（E)、（F)、（G)、⑶、（I)、（II)、（J)或（K)，或者是 3d-MPL。
12. 如前述权利要求中任一项所述的组合物，所述TLR激动剂是参考文献13中定义的 化合物1至102之一，或其药学上可接受的盐。
13. 如前述权利要求中任一项所述的组合物，所述组合物包括组氨酸缓冲剂。
14. 一种免疫原性组合物，所述组合物包括白喉类毒素、破伤风类毒素、百日咳类毒素 和水包油乳液佐剂，所述组合物包括相对于白喉类毒素过量的破伤风类毒素（以Lf单位计 量）。
15. 如权利要求14所述的组合物，所述乳液包括角鲨烯和/或聚山梨酯80。
16. 如权利要求14或15所述的组合物，所述乳液中至少80%数量的油滴直径小于 220nm。
17. 如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中白喉类毒素浓度小于或等于4Lf/ ml〇
18. 如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中破伤风类毒素浓度小于或等于9Lf/ ml〇
19. 如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中百日咳类毒素浓度小于或等于 4 μ g/ml〇
20. 如前述权利要求中任一项所述的组合物，所述组合物还包含三价灭活的脊髓灰质 炎病毒抗原组分。
21. 如前述权利要求中任一项所述的组合物，所述组合物的pH是6. 1至7. 9。
22. -种在对象中产生免疫应答的方法，所述方法包括给予所述对象如前述权利要求 中任一项所述的组合物。
23. 如权利要求22所述的方法，所述对象先前在儿童时接种过DTP疫苗。
24. -种免疫原性组合物，所述组合物包括无细胞百日咳组分，其中百日咳类毒素、丝 状血细胞凝集素和百日咳杆菌粘附素的质量比为1:1: 2。
25. 如权利要求24所述的组合物，所述百日咳类毒素是PT-9K/129G双突变体。
26. 如权利要求24或25所述的组合物，所述组合物是单位剂型，且每单位剂量包括 4 μ g百日咳类毒素、4 μ g FHA和8 μ g百日咳杆菌粘附素。
27. 如权利要求24-26中任一项所述的组合物，所述组合物还包含白喉类毒素和破伤 风类毒素。
28. 如权利要求24-27中任一项所述的组合物，所述组合物还包含铝盐佐剂。
29. 如权利要求28所述的组合物，所述组合物包含吸附至所述铝盐的TLR激动剂。
【文档编号】A61K39/08GK104159602SQ201380012817
【公开日】2014年11月19日 申请日期:2013年3月8日 优先权日:2012年3月8日
【发明者】S·布法力, B·宝德纳, D·欧哈根, M·辛格 申请人:诺华股份有限公司