面颊给药的可溶微针阵列疫苗的制作方法

面颊给药的可溶微针阵列疫苗的制作方法
【专利摘要】一种面颊微针贴片被提供用于疫苗接种。所述面颊微针贴片可以包括至少一个微针。这种至少一个微针可以被设计为包括一种预定的疫苗、并穿透面颊粘膜外层来迅速输送预定的疫苗。
【专利说明】面颊给药的可溶微针阵列疫苗

【技术领域】
[0001]本发明涉及一种溶解性微针阵列，尤其是涉及一种口腔给药一如面颊接种疫苗的溶解微针阵列。

【背景技术】
[0002]接种疫苗是一种具有成本效益的预防传染病的方式。许多新型疫苗，包括蛋白质、多糖、和脱氧核糖核酸(DNA)，为了更好和更有效的接种疫苗和治疗目的，已发展起来。最常见的接种疫苗的给药方法是胃肠外注射，但是针剂注射一般会引起恐针、疼痛不适、以及皮肤和肌肉的局部伤害。另外，注射器针头注射可能导致B型和C型肝炎、人类免疫缺损病毒(HIV)和其它病毒感染的风险，除非是针头单次使用后丢弃或者小心防止医疗服务人员被针头意外穿刺。每年，预计在美国派发10亿只注射剂给药，这些注射中，高达30%被认为是不安全的。其他给药途径是鼻腔接种疫苗。但是，鼻腔接种疫苗是没有效果的，生物利用度低且相对昂贵并且存在面瘫(贝尔氏麻痹)的潜在风险。
[0003]一种可替代的、并且安全的接种疫苗的标靶是粘膜层。粘膜层携带有抗原提呈细胞，如朗格汉斯细胞(Langerhans cells, LCs)。在粘膜层中，LCs占总细胞群的1%,但它们有一个很大的空间范围包括细胞表面面积的25%。除此之外，皮肤或面颊组织相对容易接触，具有大的表面面积(大约18000cm2)，并且轻微受伤后容易恢复。因此，皮肤和面颊已经被认为是一种理想的可供选择的疫苗接种点。
[0004]其中一种皮肤疫苗接种技术是经皮疫苗给药或者非侵害性疫苗给药，如凝胶或贴片。所述经皮疫苗给药或非侵害性疫苗给药通常依赖于药物通过皮肤的扩散。用足够数量的霍乱毒素和不耐热大肠杆菌肠毒素穿透老鼠和人类的角质层诱导免疫应答。非侵害性免疫技术的主要缺点是抗原摄取率低，原因是由于角质层的抗渗透性。到目前为止，在大量动物模型中，非侵害性疫苗给药途径的有效性数据还不够充分。这种情形也同样发生在面颊疫苗给药，尽管口腔的通透性高于皮肤。
微创给药方法是用微针阵列穿透皮肤角质层。建议用中空微针被以提供一种药物运输的途径。然而，制作中空微针也是一个复杂并且昂贵的工艺。金属微针阵列被提供以解决针断裂的问题。但是，由于疫苗涂层涂覆在在金属针上的容量，金属微针只能输送有限的剂量。此外，制造金属微针阵列和将疫苗涂层涂覆于针上也是一个复杂的过程，也可能导致在制作过程中的成本增加。另外，金属针阵列带来废品处理上的问题。于是提出了可生物降解的聚合物的微针阵列。可生物降解聚合物微针阵列的潜在缺点是，可生物降解聚合物的降解速率慢，从而产生了更长的门脉期(portal per1d)。微针应用到皮肤表面，需要一致的穿透和独立部件来修补粘附。


【发明内容】

[0005]抟术问是页
因此，本发明是为了解决如上所述的现有技术的问题并应付所需。
[0006]相应的，本发明的一个目的是提供一种包括多个固体可生物降解的微针的口腔、尤其是面颊微针贴片，其被设计为，可插入面颊层并且溶解，以就近提供疫苗给树突细胞。
[0007]本发明的另一个目的是提供一种面颊微针贴片包括多个固体可生物降解的微针，每个微针含有一种溶解基质材料和一种预定疫苗的混合物。
[0008]本发明的上述和其它目的、特征、方面和优势，通过以下对本发明的详细描述，将能够被理解和更加清楚。并且，能够容易的理解的是，通过权利要求书中记载的单元及其组合，本发明的目的和优势能够实现。
[0009]技术方案
按照本发明的一个实施例，一种微针贴片被提供以通过面颊给药来接种疫苗。所述微针贴片包括至少一个微针。所述至少一个微针可以被设计为包含一种预定的疫苗并穿透面颊粘膜外层来迅速输送所述预定的疫苗。
[0010]所述至少一个微针可以被设计为穿透一种面颊粘膜上皮细胞层并输送所述预定的疫苗到一种固有层(lamina propria)。
[0011]所述至少一个微针是由可溶性、生物可溶性(b1soluble)、和/或可生物降解材料制成，并提供对颊粘膜表面的生物粘附。
[0012]所述至少一个微针是由一种纤维素、一种糊精、一种右旋糖苷、一种双糖、一种壳聚糖、一种甲壳素及其混合中的至少一种制成。所述纤维素可以包括纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、支链淀粉，明胶和普鲁兰多糖。所述糊精可以包括:麦芽糊精、环糊精、淀粉糊精、艾考糊精、黄糊精、和白糊精。所述双糖可以包括:蔗糖、乳糖、麦芽糖、海藻糖、松二糖和纤维二塘。
[0013]所述至少一个微针是由一种蔗糖和羧甲基纤维素钠的混合物，一种甘露糖和羧甲基纤维素钠的混合物，一种糊精和海藻糖的混合物中的至少一种制成。
[0014]所述至少一个微针具有最宽直径小于约900 μ m的锥形形状。
[0015]所述微针贴片可以是具有约0.5-1.5cm之间直径的圆形，并包含5_40个微针。
[0016]所述至少一个微针可以被设计为有长形结构，足够长以穿透面颊粘膜外层，输送所述预定的疫苗到固有层的树突细胞，而不穿透或者超过粘膜下层。
[0017]所述至少一个微针的长度可以是在约200-500 μ m范围。
[0018]所述至少一个微针的长度可以是在约20-900 μ m范围。
[0019]所述至少一个微针的长度可以是在约250-750 μ m范围。
[0020]所述其中，至少一个微针的长度可以是在少于约1000 μ m范围。
[0021]所述至少一个微针可以包括腺病毒、炭疽杆菌、卡介苗活菌(BCG live)、白喉和破伤风、百日咳、脊髓灰质炎、嗜血杆菌、A型和B型甲肝、人乳头瘤病毒、流感、日本脑炎、脑膜炎球菌菌苗、莱姆病、狂犬病、瘟疫(plague)、肺炎球菌、霍乱、牛痘、结核、风疹、麻疹、腮腺炎、轮状病毒、破伤风、伤寒、黄热、带状孢疹疫苗中的至少一种。
[0022]按照本发明的另一实施例，一种微针贴片可以被提供以用于通过面颊给药进行接种疫苗。所述微针贴片可以包括多个部分，每部分可以包括至少一个微针，所述微针被设计为包含一种预定的疫苗、并穿透面颊粘膜外层来快速输送所述预定的疫苗。
[0023]一个部分中的微针可以包含与另外一个部分中的微针包含的疫苗不同的疫苗。
[0024]一个部分中的微针形状和长度与另外一个部分中的微针可以不同。
[0025]一个部分中的微针数量与另外一个部分中的微针数量可以不同。
[0026]有益效果
根据本发明的至少一个实施例，一种面颊微针贴片可以为先天的粘膜和/或体液接种提供有效的给药。这种用面颊微针贴片进行面颊疫苗接种的优势在于，更优选的粘膜免疫应答，以及体液免疫应答；易于给药:不需经过特殊给药培训；没有注射产生的生物垃圾:完全溶解并且可食用贴片，无生物垃圾残留；制作简单经济:包括传统制作工艺；低廉贮存:无需冷藏贮存；并且运输便捷:低廉包装和无需冷藏链。此外，使用面颊微针片贴片的面颊接种疫苗也可适用于癌症疫苗接种和过敏治疗，基于免疫原。

【专利附图】

【附图说明】
[0027]图1为面频粘I旲首I]视图；
图2A为根据本发明至少一个实施例中的面颊微针贴片的剖视图；
图2B为根据本发明至少一个实施例中的面颊微针贴片的扫描电子显微镜(SEM)图像；
图3为根据本发明至少一个实施例中的面颊微针贴片透视图；
图4A、4B和4C显示了根据本发明至少一个实施例中的面颊微针贴片应用于口腔粘膜100的不意图；
图5显示了用于制作根据本发明至少一个实施例中的面颊微针贴片的模型示意图；
图6显示了制作根据本发明至少一个实施例中的面颊微针贴片的方法示意图。

【具体实施方式】
[0028]现在将参照本发明详细描述的【具体实施方式】，以及附图中阐述的实施例，其中所述附图中，相同的附图标记指代相同的元件。所述的具体实施在下面描述，通过结合附图，来详细解释本发明。
[0029]除非另有说明，本发明的实施在本领域技术人员所熟知的范围可采用常规工程学、化学、生物化学、药理学、和药物输送的方法。这些技术在文献中都有详细解释。所有在此引用的出版物、专利和专利申请，无论在上文或者下文，在此全文作为参考被并入。
[0030]任何一个部分与其他部分连接的例子，包括所述部分彼此直接连接的例子，所述部分彼此之间不直接连接——其它元件介于它们之间——的例子。另外，除非另有明确描述，“包括”任何组分将被理解为暗示包括其它组分而不是排除任何其它组分。
[0031]但必须注意的是，如在本说明书和所附的权利要求书中使用的，单数形式“一”，“一种”和“所述”包括复数对象，除非内容另有明确说明。
[0032]按照至少一个本发明的实施例，一种面颊微针贴片可以被提供，用于通过面颊组织进行有效的疫苗接种。这种面颊微针贴片可以包括固体的可生物降解微针。所述面颊微针贴片可以通过疫苗与至少一种固体赋形剂混合来制作。所述面颊微针贴片可以被设计为允许预定药物的面颊给药、口腔给药、和/或经口给药(trans-oral administrat1n)。相应的，面颊微针贴片可以有效的将预定的疫苗活性组分注射进免疫细胞中，像树突细胞、巨噬细胞。例如，根据本发明的至少一个实施例，面颊微针贴片可以允许通过面颊给药和口腔给方式中的口腔粘膜注射疫苗。透过面颊组织后，所述包括固体生物降解微针的面颊微针贴片在原位溶解并释放疫苗到免疫系统中。所述疫苗可以是任何抗原或病原体，可以诱导免疫保护或耐受性。所述面颊微针贴片可以被称为一种微针、一种微针阵列、一种微针系统、一种微针固溶体微针(SSP)贴片、和/或一种微针SSP系统。
[0033]以下，按照至少一个本发明的实施例，一种面颊微针贴片和使用所述面颊微针贴片接种疫苗的方法，将参考图1到图4进行描述。如上所述，根据至少一个本发明的实施例，所述面颊微针贴片可以被设计为一种预定疫苗的一种面颊给药和/或口腔给药。也就是说，所述面颊微针贴片可以用于口腔粘膜进行预定的疫苗的给药。所述的面颊微针贴片的面颊给药和/和或口腔给药，将参考图1进行描述。
[0034]图1是一种面颊粘膜的剖视图。
[0035]面颊粘膜是口内部内衬位置的粘膜。面颊粘膜可以被称为一种口腔粘膜。如图1所示，面颊粘膜100可以包括上皮细胞110，固有层130和粘膜下层150。面颊粘膜100进一步包括在上皮细胞120和固有层130之间的基底膜120。所述固有层可以包括抗原呈递细胞(APC) 140。例如，APC140可以是树突细胞。
[0036]上皮细胞110可以是一种复层鳞状层。上皮细胞100可以包括一种在其最外部分的通透性屏障。这种通透性屏障的厚度约200 μ m。所述通透性屏障可以是从所谓的“膜包衣颗粒”(MGG)衍生的细胞间物质。
[0037]除了诸如MCGs的渗透性屏障外，位于上皮细胞110和固有层130之间的基底膜可以是一种额外的渗透性屏障，其也起到阻挡渗透的作用。然而，外层上皮细胞仍然被认为是对粘膜通透的速率限制阶段。基底膜120的结构明显不够稠密以阻止相对大的分子，并且比皮肤更能容忍微针插入。
[0038]按照至少一种本发明的实施例，所述面颊微针贴片的至少一个可生物降解微针可以穿过面颊粘膜100的透性屏障，并形成一种通道输送其中所含有的预定的疫苗到固有层130中的树突细胞140。因此，面颊微针贴片是一种有效的疫苗接种方法。上皮细胞110通常不包括血管和神经末端，因此，临床上，病人可能感受不到疼痛或流血。一旦疫苗溶解，上皮通过向粘膜下层150扩散或从粘膜下层150扩散自由扩散交换代谢物，进行进一步的免疫应答。粘膜下层150就位于固有层130的下方。粘膜下层150可以被称为一种真皮或一种真皮层。真皮的厚度约为l_3mm。下层粘膜150，诸如真皮，包含血管、淋巴管和神经。
[0039]如上所述，根据至少一个本发明的实施例，为了接种疫苗，所述面颊微针贴片应用于面颊粘膜预定区域。也就是说，包括固体可生物降解微针的所述面颊微针贴片，可以被用于被提供以通过面颊组织来给药接种疫苗。所述面颊微针贴片可以穿透面颊粘膜100的上皮细胞110，形成一种连接固有层130的通道，并输送预定的疫苗或药物到固有层130中的树突细胞140。
[0040]图2A是按照至少一个本发明实施例的面颊微针贴片剖视图。图2B是按照至少一个本发明实施例的面颊微针切片的扫描电子显微镜(SEM)图像。
[0041]参照图2A，按照至少一个本发明实施例，面颊微针贴片200可以包括可选的背衬层210、基底层220和多个微针240。如图所示，面颊微针贴片200可以包括至少一个固体可溶解或可生物降解微针240，所述微针可以称为一种穿孔剂。每一个固体可生物降解微针240可以包括溶解基质材料和预定疫苗的混合物。这种面颊微针贴片200可以用于通过受试者口腔样面颊传递一种疫苗或病原体给他们。基于此，面颊微针贴片200可以改善免疫应答。
[0042]面颊微针贴片200可具有约为2cm2的面积。例如，面颊微针贴片200可以大于约Icm2小于约2cm2。面颊微针贴片200的可以是如图3所示的圆形形状。在上述情况下。面颊微针贴片200可以具有在约0.5至约1.5cm之间的直径。这种圆形面颊微针贴片200每大约Icm2可以包括约5-40个固体可生物降解微针240。但是本发明并不限于此。面颊微针贴片可以有各种形状，例如一种三角形、一种矩形、一种多边形，诸如此类。进一步的，每单位面积的微针数量根据各种因素而变化，例如目的物、疫苗的类型、单个面颊微针贴片200的疫苗数量和期望的疫苗释放速率等等。例如，单个面颊微针贴片每约Icm2范围可以包含约5-500个微针，更优选地，可以包含约10-100个微针。进一步的，颊微针贴片200可以是上述的某个尺寸和组合物，但是本发明并不限于此。面颊微针贴片的这种形状、尺寸、组合物和单位面积密度可能影响疫苗的释放速率。因此，面颊微针贴片的所述形状、尺寸、组合物和单位面积密度根据期望的疫苗释放速率而变化。
[0043]按照至少一个本发明的实施例，固体可生物降解微针240可以包含预定的疫苗。例如，疫苗可以被包含在微针240中。微针240的主要的功能可以是穿透上皮细胞110的外层，提供促进启动疫苗的输送，并且附着在口腔粘膜组织中直到微针240和/或面颊微针贴片200完全溶解并且在微针240和/或面颊微针贴片200里的所有疫苗已被传递。微针240可以为随后的疫苗传递帮助保持通道一直开放直到一种微通道关闭，门户通道可能会收缩或扩张，这取决于固体可生物降解微针240和/或颊微针贴片200溶解或溶胀后微针240的材料特性。
[0044]固体可生物降解微针240可以作为一种固体基质而形成。固体可生物降解微针240坚硬且能够不受损坏的穿透受试者的面颊组织，例如，穿透外层的鳞状上皮细胞层。也就是说，固体可生物降解微针240有足够的压缩强度并能保持形状以穿透人类面颊组织。这种固体可生物降解微针240可以由固体基质材料一如可溶的、生物可溶解的或者可生物降解的材料——制成。进一步的，微针240可以由提供对口腔组织即时生物粘性的固体基质制成。因此，微针240和/或面颊微针贴片200，在微针240已经穿进靶组织、诸如口腔组织的时候，开始溶解。所述微针240和/或面颊微针贴片200的基质材料可以代谢为无害的最终产物。微针240和/或面颊微针贴片200可能在应用颊微针贴片后立即开始溶解。例如，在应用颊微针贴片后1s内，微针240微针240和/或面颊微针贴片200可以立即开始溶解。微针240和/或面颊微针贴片200可以继续溶解直到微针240和/或面颊微针贴片200完全溶解。例如，微针240和/或面颊微针贴片200在几分钟和几小时内溶解，如最多I分钟、5分钟、10分钟、20分钟、30分钟、I小时、5小时、10小时或24小时。
[0045]只要微针240和/或面颊微针贴片200溶解相当快速，并足够坚硬以刺穿上皮，本质上来说任何生物相容性材料都可以用作微针240和/或面颊微针贴片200的材料。例如，适用于微针240和/或面颊微针贴片200的基质材料可以是可溶的，生物可溶的和可生物降解的聚合物。特别是，适用的基质材料可以包括一种纤维素、一种糊精、一种右旋糖酐、一种双糖、一种壳聚糖、一种甲壳素及其混合。进一步的，一般被认为安全的材料(GRAS)也是可以使用的。
[0046]适用的纤维素可以包括、但并不限于:纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。适用的糊精可以包括、但并不限于:麦芽糊精、环糊精、淀粉糊精、艾考糊精、黄糊精、白糊精。适用的双糖可以包括、但并不限于:蔗糖、乳糖、麦芽糖、海藻糖、松二糖、纤维二糖。特别是，葡聚糖或衍生物等，像β-葡聚糖和甘露糖，其位于细菌细胞膜表面，可以作为免疫刺激剂加入，用于激活固有免疫系统。按照至少一个本发明的实施例，适用于形成固体可生物降解微针240和面颊微针贴片200的混合物可以包括一种蔗糖和羧甲基纤维素钠的混合物、一种甘露糖和羧甲基纤维素钠的混合物和一种糊精和海藻糖的混合物中的至少一种。所述羧甲基纤维素钠(Na-CMC)可以被优选为用作形成固体克生物降解微针240的基质材料，因为Na-CMC是惰性并且提供粘附性能。
[0047]固体可生物降解微针240可以有一个锋利的尾端用于在口腔粘膜组织、如面颊粘膜100上穿孔。微针240可以有直线轴、锥形轴、金字塔、楔形、针、圆锥、片形的形状等中的至少一种。然而，本发明并不限于此。按照至少一个本发明的实施例，微针240逐渐变细形成棱锥或圆锥的形状，具有朝向脸颊组织的点。这种锥形微针具有小于约900 μ m的最宽直径。例如，包含在单个面颊微针贴片的微针数量是变化的。例如，所述单个微针贴片可以包括少于 10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、300、400、500、750、1000 个微针或者更多的微针。所述微针可以布置成规则的重复图案或者不规则排列。
[0048]按照本发明至少一个实施例，固体可生物降解微针240穿透面颊组织最外层。微针240可以有一个长形的结构，可以足够长到穿透面颊组织上皮110，在上皮110下方传递预定的疫苗并进入固有层130。进一步的，微针240的长度可以是不穿入或者穿过粘膜下层150。一种面颊组织不是一种光滑和平坦表面并且在显微镜下深度不同。此外，上皮110的厚度和口腔粘膜组织的弹性是不同的。一种期望的穿透深度有一个范围，而不是单独一个数值，可以达到无痛不出血的穿透和有效的疫苗输送。微针穿透深度影响疼痛感，以及疫苗输送的有效性。根据至少一个本发明的实施例，微针240的穿透深度小于ΙΟΟΟμπι。因此，微针240可以不接触神经和血管。例如，微针240的长度约在20-900 μ m范围。尤其是，每个微针240的长度也可以在约250-750 μ m范围。优选的，每个微针240的长度范围也可以在约200-500 μ m范围。
[0049]如图2A所示，根据至少一个本发明的实施例，面颊微针贴片200更进一步包括基底层220和背衬层210。
[0050]基底层220可以提供对口腔组织的即时的粘膜粘附性。进一步的，根据至少一个本发明的实施例，基底层220可以提供一种疫苗或者药物的贮存库。基底层220的功能是粘附到口腔粘膜组织并为持续的输送提供额外的药物。基底层220的厚度可以变化。在需要额外和持续的疫苗释放需要的情况下，基底层可以被制造成包含更多的疫苗或药物。这种被包含的疫苗或药物可以不同于包含在微针240的疫苗，但本发明不限于此。在一些实施例中，基底层220可以包含正如包含在微针240的相同的疫苗。
[0051]根据本发明的至少一个实施例，背衬层210可以形成于基底层220的上面。例如，背衬层210可以覆盖基底层220的至少一个外侧。背衬层210可以为微针240提供保护免受唾液和舌头活动的影响。背衬层210可以包括矫味剂和着色剂组分掩盖药物气味。背衬层可以由可溶的和可食用基质制备，但本发明并不限于此。在一些实施例中，背衬层210根据应用所需也可以是不溶的基质制成。
[0052]为了帮助微针240和/或基底层220完全溶解，制备背衬层210的材料可以不同于微针240和/或基底层220。例如，制备背衬层210的材料可以比微针240和基底层220的溶解速率慢。背衬层210可以通过直接压片、干法制粒和湿法制粒中的至少一种制备。形成背衬层210后，背衬层210可以与基底层220和微针240复合。例如，背衬层210可以键合在微针240的基底层。此外，疫苗可能装载于背衬层210来模拟舌头上的Y和δΤ细胞受体。
[0053]如上所述，根据至少一个本发明的实施例，面颊微针贴片200在疫苗接种中的效果显著。例如，其它传统的针形式已经被发现与存在表面抗原的流感疫苗的高水平残留洗涤剂(detergent)是不相容的。与传统的针形式不相同的是，面颊微针贴片的固体可生物降解微针240在这种情况下也是有效的。
[0054]特别是，根据至少一个本发明实施例，面颊微针贴片200也可应用于由遗传物质组成的病毒粒子(virus particle,即，病毒粒，vir1n),所述遗传物质如脱氧核糖核酸(DNA)或核糖核酸(RNA)，一种保护基因的蛋白质外壳和一种包围蛋白质外壳——当它在细胞外时一的脂质包膜。相应的，这些病毒颗粒可以通过为了移除无病毒材料的纯化含病毒材料的分裂过程、和一种为了大量病毒浓度的吸附方法来制备。作为所述的吸附方法，磷酸氢钙吸附可以使用。
[0055]进一步的，面颊微针贴片200也可用于病毒体(virosome)。所述病毒体是无核酸的病毒样脂质体颗粒。所述病毒体可以是通过将在去除核衣壳后的病毒用洗涤剂溶解、和包含病毒糖蛋白的重建膜来获得。制备病毒体另一种可选方法涉及将病毒膜糖蛋白加入到过量的磷脂中，获得病毒蛋白在其膜上的脂质体膜。减毒活病毒是得自于(在卵或者细胞培养物中生长的)病毒，但是这种病毒并没有灭活。
[0056]根据至少一个本发明实施例，面颊微针贴片200可以应用于如下疫苗:腺病毒、炭疽、卡介苗活菌、白喉和破伤风、百日咳、脊髓灰质炎、流感嗜血杆菌、A型肝炎、B型肝炎、人类乳头状瘤病毒、流感、日本脑炎、脑膜炎球菌疫苗、莱姆病、狂犬病、瘟疫、肺炎球菌、霍乱、牛痘、结核、风疹、麻疹、腮腺炎、轮状病毒、破伤风、伤寒、黄热病、带状疱疹，其他的DNA疫苗和其它疫苗。例如，面颊微针贴片200的微针240也可以包括以下疫苗中的至少一种:腺病毒、炭疽、卡介苗活菌、白喉和破伤风、百日咳、脊髓灰质炎、流感嗜血杆菌、A型肝炎、B型肝炎、人类乳头状瘤病毒、流感、日本脑炎、脑膜炎球菌疫苗、莱姆病、狂犬病、鼠疫、肺炎球菌、霍乱、牛痘、结核、风疹、麻疹、腮腺炎、轮状病毒、破伤风、伤寒、黄热病、带状疱疹，其他的DNA疫苗和其它疫苗。
[0057]根据至少一个本发明的实施例，面颊微针贴片200可以是糖基固体形式。相应的，面颊微针贴片200可以是为了容易开发多种疫苗和更耐热的设计。进一步的，通过面颊微针贴片200接种疫苗，与传统注射剂量相比，可能需要更少剂量的预定疫苗，因为口腔免疫系统是广大粘膜相关淋巴组织(MALT)的一部分。此外，细胞因子，趋化因子或者佐剂也可以添加到疫苗制剂中。
[0058]面颊微针贴片200被描述为一种疫苗。但是本发明并不局限于此。在一些实施例中，单个面颊微针贴片200可以包括多种疫苗。面颊微针贴片200的这种实施例将参照附图3进行描述。
[0059]图3是根据至少一个本发明实施例的面颊微针贴片的剖视图。
[0060]如图3所示，面颊微针贴片300具有一个圆形形状，但本发明并不局限于此。进一步的，面颊微针贴片300可以有多个部分310-340，每一个部分都具有至少一个微针311、且含有与包含在其他部分中的微针的疫苗不同的疫苗。例如，第一部分310微针包含的疫苗与第二部分320微针包含的疫苗是不同的。
[0061]相应的，根据至少一个本发明实施例，单个面颊微针贴片300可以含有多种疫苗，并不是在单个微针里面将不同的疫苗混合在一起。也就是说，单个面颊微针贴片300可以用于多种不同的疫苗。
[0062]面颊微针贴片300的每一部分可以有不同数量的微针。进一步的，面颊微针贴片200的每一部分中的微针具有的形状、尺寸和长度不同于其它面颊微针贴片300的每一个部分中的微针。所述数量、形状、尺寸和长度可以根据多种影响因素而设定，影响因素包括疫苗类型、疫苗数量、期望的疫苗释放率，诸如此类。
[0063]此外，在图3中，其含有四个部分310-340的面颊微针贴片300被展示。但是本发明并不局限于此。单个面颊微针贴片中含有的部分的数量可以根据影响因素而变化。
[0064]图4A、图4B和4C显示了根据至少一个本发明实施例的面颊微针贴片200应用在患者的口腔100上。
[0065]如图4A、图4B和4C所示，根据至少一个本发明实施例，面颊微针贴片200可以用在患者的口部并保持在口内，或者邻接脸颊和/或位于上唇与牙龈之间。也就是说，面颊微针贴片200可以通过面颊给药方式把包含在至少一个微针240的预定的疫苗进行输送。由于口内湿度和唾液，面颊微针贴片200开始溶解或者崩解。这种通过口腔输送疫苗，诸如脸颊和舌下的给药，对于实现全身或接种疫苗是非常有效的。
[0066]面颊微针贴片200也可以被用于通过面颊100输送疫苗到受试者。例如,面颊微针贴片200也适用于人类受试者接种疫苗给药。面颊微针贴片200在受试者身上可以产生免疫应答。这种免疫应答包括一种抗体应答,优选为一种保护型抗体应答。
[0067]图5描述了一种用于制造根据至少一个本发明实施例的面颊微针贴片微针的模具，图6描述了一种制造根据至少一个本发明实施例的面颊微针贴片的方法。
[0068]参照图5和图6所示，面颊微针片的一种模具或一种微模具可以在步骤S6010制备。例如，图5的模具500可以通过精密加工制备，例如铣削、微机械加工(例如MEMS)、基于激光的加工和电火化加工。特别的，这种模具500周围可以包括微针腔，每个微针腔都有一个如约500 μ m的特定长度。为了具有代表性的模具的描述，参考2012年2月12申请的US13/364438，，其全文通过引用并入本申请。
[0069]在步骤S6020，包括基质材料和预定的药物的溶液，可以浇铸在模具中，并干燥。该溶液可以是液体、凝胶溶液，和熔化的糖中的至少一种。预定的药物可以是包括腺病毒、炭疽、卡介苗活菌、白喉和破伤风、百日咳、脊髓灰质炎、流感嗜血杆菌、A型肝炎、B型肝炎、人类乳头状瘤病毒、流感、日本脑炎、脑膜炎球菌疫苗、莱姆病、狂犬病、鼠疫、肺炎球菌、霍乱、牛痘、肺结核、风疹、麻疹、腮腺炎、轮状病毒、破伤风、伤寒、黄热病、带状疱疹，其他的DNA疫苗和其他疫苗中的至少一种。但是，本发明不局限于此。
[0070]基于溶液的粘度和其它物理和化学性质，附加的力，如离心力或压缩力，可以用于填充模具。
[0071]例如，糊精和海藻糖的基质材料可以与一种预定的疫苗/佐剂组合。这种含水材料离心注入模具，形成固体可生物降解微针240。
[0072]在步骤S6030，生物粘合剂层和软质水凝胶层可以填充后连续铸造。例如，生物粘合剂层可以是基底层220而软质水凝胶层可以是背衬层210。基于液体溶液的粘性和其它物理和化学性质，附加的力可使用，如离心机力或压缩力。特别是，纤维素凝胶可以在基体/疫苗薄膜上部铸造形成背衬层210。
[0073]在步骤S6040，所述模具干燥形成固体溶液。例如，为了干燥，可以使用空气干燥，真空干燥和冻干中的至少一种。
[0074]在步骤S6050，一旦溶液彻底干燥，干燥的溶液可以从模具中分离出来并切割成适宜口腔给药的形状和尺寸。所述形状和尺寸可以依据期望的药物释放率而改变。根据至少一个本发明的实施例，一种面颊微针贴片的尺寸为约l-2cm2。
[0075]单个或多个面颊微针贴片可以分别是单个或按组包装为一袋。例如，单个或按组包装的袋子可在氮气下加热密封。
[0076]一种粉末形式也可用于面颊微针片200的材料。在这种情况下，混合粉末可以分散在模具中。例如，所述混合粉末可以包括一种预定的药物颗粒。基于混合粉末的化学和物理性质，一种直接施压工艺、一种湿法制粒工艺和一种加热可以工艺被使用，以熔化所述混合粉末并将粘性材料注入到模具中。或者，所述混合粉末可以借助压力和/或采用粘结剂并加热的方法注入到模具中。
[0077]面颊微针贴片200的固体可生物降解微针240可以通过直接施压、干法制粒和湿法制粒中的一种方法制备。所述直接施压、干法制粒和湿法制粒可以可用于在施压阶段之前制备混合物。所述直接施压可以用于由混合性好的粉末形式的组分制造微针，并且引入到微针负模具压制之前，不需要进一步的造粒步骤。所述的干法造粒可以用于混合成分，并接下来压实混合物并减少混合物的尺寸，来生产一种颗粒，压实过程中大小均匀的混合物自由流动。此外，通过微针均匀分布一种疫苗是非常重要的。如果这不能简单通过适当的混合完成，所述成分可以在为确保在最终的片剂API均匀分布的压力压缩步骤之前，越过附加造粒步骤。湿法造粒涉及加入液体粘合剂到粉末混合物中来生产颗粒。连续的直接施压(CDC)和用于干法造粒的联系混合工艺，均涉及对个体装载以及API和多种辅料精确给料到连续混合设备。此外，润滑剂(如硬脂酸镁)加入到所述混合物中，以改善粉末的流动性，以使压片的模具填充准确。
[0078]如上所述，虽然本发明由有限的实施例和附图描述，但本发明并不局限于以上所述。对于本领域技术人员而言，在不脱离本发明精神的情况下，各种形式的替换，修改和和变更是可行的。
[0079]相应的，本发明的范围不应解释为仅限于所描述的实施例，而是由所附的权利要求书以及其等效替代来限定。
[0080]工业实用件
根据至少一个本发明的实施例的面颊微针贴片可以用于有效的粘膜和/或体液疫苗接种。
【权利要求】
1.一种通过面颊给药接种疫苗的面微针贴片，这种微针贴片包括: 至少一个微针被设计为包括一种预定的疫苗、并穿透面颊粘膜外层迅速输送所述预定的疫苗。
2.如权利要求1所述的微针贴片，其中，所述至少一个微针被设计为穿透一种面颊粘膜上皮细胞层并输送预定的疫苗到固有层。
3.如权利要求1所述的微针贴片，其中，所述至少一个微针是由一种可溶性材料、生物可溶性材料、和/或可生物降解材料制备，并提供对面颊粘膜表面的生物粘附性。
4.如权利要求1所述的微针贴片，其中，所述至少一个微针是由一种纤维素、一种糊精、一种右旋糖酐、一种双糖、一种壳聚糖、一种甲壳素、一种明胶、一种支链淀粉、一种普鲁兰多糖及其混合中的至少一种制备； 所述纤维素包括纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、和羟丙基甲基纤维素； 所述糊精包括:麦芽糊精、环糊精、淀粉糊精、艾考糊精、黄糊精、和白糊精；以及 所述双糖包括:蔗糖、乳糖、麦芽糖、海藻糖、松二糖、和纤维二糖。
5.如权利要求1所述的微针贴片，其中，所述至少一个微针是由蔗糖和羧甲基纤维素钠的混合物、甘露糖和羧甲基纤维素钠的混合物、糊精和海藻糖的混合物中的至少一种制备。
6.如权利要求1所述的微针贴片，其中，所述至少一个微针具有一直径最宽处小于约900 μ m的锥形形状。
7.如权利要求1所述的微针，其中，所述微针贴片具有一直径在约0.5至约1.5cm之间的圆形形状，并包含5-400个微针。
8.如权利要求1所述的微针贴片，其中，所述至少一个微针被设剂为有长形结构，其足够长以穿透面颊粘膜外层，输送所述预定的疫苗到固有层的树突细胞，而不穿入或者穿过粘膜下层。
9.如权利要求1所述的微针贴片，其中，所述至少一个微针的长度在约200-500μπι范围。
10.如权利要求1所述的微针贴片，其中，所述至少一个微针的长度在约20-900μπι范围。
11.如权利要求1所述的微针贴片，其中，所述至少一个微针的长度在约250-750μ m范围。
12.如权利要求1所述的微针贴片，其中，所述至少一个微针的长度在少于约1000μ m。
13.如权利要求1所述的微针贴片，其中，所述至少一个微针包括腺病毒、炭疽、卡介苗活菌、白喉和破伤风、百日咳、脊髓灰质炎、流感嗜血杆菌、A型肝炎、B型肝炎、人类乳头状瘤病毒、流感、日本脑炎、脑膜炎球菌疫苗、莱姆病、狂犬病、鼠疫、肺炎球菌、霍乱、牛痘、肺结核、风疹、麻疹、腮腺炎、轮状病毒、破伤风、伤寒、黄热病、带状疱疹疫苗中的至少一种。
14.一种通过面颊给药的疫苗微针贴片，所述微针贴片包括； 多个部分，每部分包括至少一个微针，所述至少一个微针被设计为包含一种预定的疫苗、并穿透面颊粘膜外层来迅速输送预定的疫苗。
15.如权利要求14所述的微针贴片，其中，一个部分中的微针包含的疫苗与另外一个部分中的微针包含的疫苗不同。
16.如权利要求14所述的微针贴片，其中，一个部分中的微针形状和长度与另外一个部分中的微针不同。
17.如权利要求14所述的微针贴片，其中，一个部分中的微针数量与另外一个部分中的微针数量是不同的。
18.如权利要求14所述的微针贴片，其中，所述至少一个微针被设计为有长形的结构，其足够长以穿透面颊粘膜的外层来输送所述预定的疫苗到固有层的树突细胞，而不穿如或者穿过粘膜下层。
19.如权利要求14所述的微针贴片，其中，所述至少一个微针的长度在约200-500μ m范围。
20.如权利要求14所述的微针贴片，其中，所述至少一个微针包括腺病毒、炭疽杆菌、卡介苗活菌、白喉破伤风、百日咳、脊髓灰质炎、嗜血杆菌、A型甲肝、B型甲苗、人乳头瘤病毒、流感、日本脑炎、脑膜炎球菌、莱姆病、狂犬、瘟疫、肺炎球菌、霍乱、牛痘、肺结核、风疹、麻疹、腮腺炎、轮状病毒、破伤风、伤寒、黄热、带状孢疹疫苗中的至少一种。
【文档编号】A61M5/00GK104185475SQ201380013360
【公开日】2014年12月3日 申请日期:2013年4月3日 优先权日:2012年4月3日
【发明者】权圣润 申请人:谢拉杰克特股份有限公司